Способ получения производных нитрозомочевины
ОП ИСАНИЕ
ИЗОЬЕЕтИНИЯ
Союз Советскиз
Социалистических
Республик
<11 908247
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— () aa >>+Ho 28. 07 ° 78(21) 2643999/23-04
29.07.77, (23) При р т — (32) 22. 09. 77,16. 05. 7
91674/77,114259/77 02, 02 ° 78,26. 05. 78 (31) 11225/78,58560/78 (331 Япония
63459/78
Опубликовано 230282. Бюллетень № 7 (51) М. Кл.
С 07 С 127/00
А 61 К 31/17. йаударстаааавй юатет
СССР
an делам нзебретеаеа я етлрмтай (53) УДК 547.495. .4.07(088.8) Дата опубликования описания 23.02.82
Иностранцы
Кендзи Цудзихара, Иасакацу Озеки и Есихиса Араи (Япония1 (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Танабе Сейяку l(o, ЛТД" (Япония) (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПО(МУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ НИТРОЗОИОЧЕВИНЫ
N-со- И-СН2сн И
NO .1
Изобретение относится к способам получения новых производных нитрозомочевин общей формулы где Й„- алкил С„-С, алкенил С -C,, оксиалкил С, алкинил С, .!О
Р2 - альдопентофуранозил.альдопентопиранозил, альдо-гексопиранозил-(1" 4)-альдо-гексопираноаил, группа-СН (СНОН) СН20Н, и= 0 15 или
Известен способ получения (N-хлорэтил-N -нитрозокарбамоил)-аминопроизводных моносахаридов, например
1-(2-хлорэтил)- 1"нитрозо-3-D-глюко" 20 пиранозилмочевины (ГНИ) и 1-(2-хлор этил)-1-нитрозо-3-.П«маннопиранозилмочевины. Указанные соединения проявляют биологическую активнасть111.
Известны также N -(хлорэтил-N —-нитрозокарбамоил)аминопроизводные дисахаридов, такие как 1- (2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-О-лактозилмочевина и 1-(2-хлорэтил)- 1-нитрозо-3-D-мальтозилмочевина, получаемые из соответствующих {N -хлоратилкарбамоил)аминодисахаридов аналогичным способом, и обладающие противоопухолевой активностью в отношении лейкемии (2).
Цель изобретения - синтез соединений общей формулы 1, расширяющих арсенал средств воздействия на живой ор ганиэм.
Поставленная цель достигается тем, что соединение общей формулы где R< и Й g имеют укаэанные значения, нитрозируют при, -20)- 20 С в среде инертного растворителя.
90824
Исходный реагент формулы ll может быть получен, например, путем конденсации перви чного амина формулы
R -NH>, где Е имеет указанные значения, с соединением формулы и -Х, где В2 имеет указанные значения и
X - гидроксильная группа или галоген, при температуре примерно 2080 С в инертном растворителе, например метиловом или этиловом спир- lO те, с последующей конденсацией полученного в результате первой реакции конденсации вторичного амина формулы Г -NH-Р 2, где R и R g имеют указанные значения, с 2-хлор- 15 этилизоцианатом при 0-30 С в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране, метиловом или этиловом спирте.
Реакцию нитрозирования Осуществ- 20 ляют путем контакта соединения формулы.ll с азотистой кислотой, трехокисью азота или четырехокисью азота в приемлемом растворителе. Реакцию ведут при (-20) - 20 С, предпочтитель- р5 но 0-5 С. В качестве растворителей целесообразно применять низшие алканолы, например метиловый и этиловый спирты, воду, тетрагидрофуран, хлористый метилен, этиловый эфир уксусной кислоты, уксусную и муравЬиную кислоты и т.д. В том случае, когда свободную азотистую кислоту получают от реакции соли щелочного металла азотистой кислоты, например нитрита натрия, нитрита калия ипи ее низшего алкильного сложного эфира, например бутилнитрита, амилнитрита, с минер ал ь ной или ор гани чес кой кислот ой, например, сОлянОЙ, сернОЙ муравьинОЙ 40 или уксусной кислотой. и т. и. ! желательно свободную азотистую кислоту использовать для реакции нитрозирования сразу же после приготовления. В том случае, когда в качестве нитрозирующего агента используют трехокись или четырехокись азота, реакцию нитрозирования целесообразно осуществлять, растворяя исходный реагент формулы П в приемлемом инерт О ном растворителе с последующим введением в него газообразной трехокиси или четырехокиси азота в присут— ст вии кислотного акцептора или без
° него. В качестве кислотного акцепто- ы ра можно испол ьзов ат ь бик арбонат натрия, карбонат натрия или калия, ацетат натрия или калия и т.п.
После завершения реакции соединение формулы 1 легко может быть извлечено из реакционной смеси и может быть, если это необходимо, затем очищено хроматографически на силикагеле .
Нитрозомочевина формулы 1 обладает сильной противоопухолевой активност be или проти волей кеми чес кой активностью при низкой сопутствующей токсичности и используется для подавления роста злокачественных опухолевых клеток у теплокровных живот ных. Например, определяя проти— воопухолевый эффект на мышах, зараженных опухолевыми клет ками (например, на мышах, которым имплентированы клетки опухоли Лейкемии
L-1210), путем внутрибрюшинного введения каждого лекарственного препарата непрерывно в течение 5 сут, установлено, что 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-изобутил-3-D-галактопиранозилмочевина при суточной дозе 1,0 мг/кг веса или 1-(2-хлорэтил) -1-нит розо-3-изобутил-3-10-Q—
-Г)- глюкопиранозил- (1 - 41 -D-raet 0,9 мг/Kl увеличивают примерно на 30 продолжительност ь жизни мышей. Профилактическое действие 1-(2— -хлорэ тип) -1- нитрозо-3-н-бут ил-3-.D-глюкопиранозилмочевины, 1- (2— хлорэтил) -1-нитрозо-3-изобутил-3-D- гал актопиразонилмочеви ны и 1- <2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-изобутил-3(О- oL -D-глюкопиранозил-(1 - 41-D-глюкопир анозил) моче ви ны против асцитической опухоли Эрлиха также примерно в 8-16 раз сильнее, чем профилакти ческое действие 1- (3-хлорэт ил) -1-ни трозо-3-ци кло гексилмочевины (ХЦНИ), где Р,1- Н; R < - циклогесил) . Нитрозомочевина формулы 1 обладает низкой токсичностью и характеризуется большей безопасностью при применении ее в качестве противоопухолевого препарата. Например, определяя терапевтический индекс по отношению опти мал ьной дозы суточной дозы, при которой достигается макси- мал ьное увеличение продолжител ьности жизни мышей, зараженных опухолевыми клетками) к минимальной суточной дозе, при которой достигается 303-ное увеличение продолжительности жизни у укаэанных мышей в случае Лейкемии 90824 1,-1210, установлено, что величина этого индекса для 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-изобутил-3-t 0 о -D ãëþкопир анозил- (1 4) -D-глюкопиранозил) мочевины более чем в десять раз 5 превышает значение терапевтического индекса для ХЦНМ и ГНИ. Соединение формулы 1 Tc)êæå может быть охарактеризовано высоким терапевтическим показателем, определенным как отношение П „(максимальной дозы, при которой в опытах. с мышами достигается 100 -ное подавление роста асцитической опухоли Эрлиха без смертельного исхода) к П минималь- 15 ной дозе, при которой дости гается 1001-ное подавление роста указанной асцитической опухоли) . Например, величина указанного терапевтического гоказателя (П,„„/П„п1„) для 1- (2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-н-бутил-3-D-галактопиранозилмочевины, 1-;2— хлорэтил) -1-нитрозî-3-изобутил-3-(О- д- -D-глюкопиранозил-(1 — 4)— -П-глюкопиранозил)мочевины и 1-(2-хлорэтил) -1-нитрозо-3- (2-пропенил) -3-1 араби нопир аноз ил мочеви ны более чем втрое больше, чем у ГНМ и ХЦНМ. Предлагаемое соединение обладает также ни экой токсичностью в отнсше- 50 нии костного мозга. Таким образом, полученные нитрозомочевины формулы 1 обладают сильной противоопухолевой активност ью в отно35 шении р а зли чны х опу холе вы х клеток, таких как карцинома Льюса, саркома Вошида, асцитическая гепатома Рэта и т.д. Эти соединения можно использовать для продления жизни тепло40 кровных жи вот ных, пор аженны х указанными опухолями, и/или для того, чтобы свести к минимуму рост указанных опухолей у этих животных. Они могут также использоваться при лечении 45 злокачественной лимфоьы, лейкемии, рака желудка, гепатомы и других злокачественных опухолей. Нитрозомочевины формулы 1 можно использовать в виде фармацевтических Форм, пригодных либо для перорального, либо S0 для парэ нтерального введения. Они также мог."т применяться в смеси с фармацевтическими наполнителями. В качестве наполнителей пригодны такие материалы, которые не реагиру55 ют с соединением формулы I . К числу приемлемых наполнителей относятся, например, желатина, молочный са6 хар, глюкоза, хлористый натрий, крахмал, стеарат магния, тальк, растительное Масло и т.д. Кроме того, могут применят ься другие медицинские наполнители. Фармацевтические составы могут быть приготовлены либо в виде твердых дозированных форм (таблетки, теблетки с оболочкаьи, пилюли или капсулы), .либо в виде жидких дозированных форм, (растворы суспензии или эмульсии) . Соединения формулы 1 также могут применяться в ви де и нъе кций или с в е чей, которые вводятся парэнтерально. Фармацевтические форьы могут стерилизоваться и/или содержать вспомогательные вещества (стабилизирующие и сохраняющие агенты). Дозировка соединений формулы 1 определяется выбранным курсом лечения, возрастом, весом и состоянием больного и конкретным типом заболевания. Обычно для фармацевтического применения используют суточные дозы 0,1 - 30 мг/кг живого веса, предпочтительно 0,210 мг/кг. П. р и м е р 1. 4,9 г 1-(2-хлорэтил) -З-изобутил-3-1.0-о - -П-глюкопиранозил-(1 — 4)-D-глюкопиранозил 3 мочевины и 7, 1 г ангидратированного ацетата натрия суспензируют в 50 мп тетрагидройурана, и смесь охлаждают до -15 C раствором твердого углекислого газа в метаноле. В смесь вводят 8 г трехокиси азота (газообразного) в тече.-.ие 10 мин о при (-15) - 10 С при одновременном перемешивании. Далее смес ь перемешивают при (-10) - (-7) С в течение 20 мин. Затем к смеси добавляют б мл метанола и смесь перемешивают s течение 10 мин при той же температуре. К этой смеси добавляют 4,5 г ацетата натрия, 50 мл этилацетата и 9 мп воды при одновременном перемешивании. Затем ор гани ческий слой отделяют путем фильтрации, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаточное масло очищают методом хроматографии с использованием силикагеля (растворитель этилацетат - хлороформ - метанол в соотношении 2:1:1). Таким образом получают 3, 0 r 1- (2-хлорэтил) -1- нитрозо-3-изобутил-3- (О- сс - -D-глюкопиранозил- (1 - 4) -D-глюкопиранозил мочевины в виде желтого порсшкообразного продукта. 908247 50 Пример 2. 3,0 r 1-(2-хлорэтил) -3-изопропил-3- ot -арабинопиранозилмочевины растворяют в 60 мп тетрагидрофурана, и к раствору добавляЮт 4 г ангидратированного ацета- 5 та натрия. В смесь вводят 4 r газообразной трехокиси азота в течение 10 мин при 10 - 15 С. После протекания реакции в смесь вводят 5 мп метанола, 3 мп воды и 4 г ацетата 10 натрия. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования растворяют в 20 мп холодной воды и взбалтывают вместе с 100 мп этилацетата. Орга- 15 нический слой отделяют, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Затем полученный остаточный продукт концентрирования очищают мет одом хр омат о графи и с и с пол ь- рв зованием сили кагеля (раст ворител ь этилацетат-хлороформ-метанол в соотношении 5: 2: 1) . Таким образом получают 2,2 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-изопропил-3- с -араби нопирано- 25 зилмочевины в виде желтой карамели. .При мер 3. а) Инапогично примеру 1 обрабатывают 3,6 r D-глюкозы; 1,1 r этиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. 5о Получают 5,5 г 1- (2-хлорэтилЩ -3-этил-3-D- глюкопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели. á) В 15 мп муравьиной кислоты растворяют 6, 0 г 1- (2-хпорэтил)-3-этил-3-D- глюкопир анозил моче вины и постепенно к раствору при 0-5 С в течение 1 ч при перемешивании добавляют 4,0 г нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при та- 4в кой же температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляют 100мп : смеси серного эфира и гексана (: ) (1: 1) и отделяют образующееся масло. Масло промывают серным эфиром и добав45 ляют 100 мл смеси хлористого метилена и метилового спирта (5:1). Нерастворенные материалы отфил ьтровы-, вают. Фильтрат упаривают для удаления растворителя и полученный остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюирующего растворителя смесь хлороформа, этилового эфира уксусной кислоты и метилового спирта (2:1:1). В результате получено 2,0 г 1 "(2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-этил-3-D-глюкопиранозилмочевины в виде бледно-желтой карамели. Пример 4. В смеси 80 мл тетрагидрофурана и 80 мл хлористого метилена растворяют 3,1 г 1-(2-хпорэтил) -3-этил-3-глюкопиранозилмочевины и к раствору добавляют 15 г безводного карбоната натрия. В течение 10 мин при охлаждении льдом в смес ь вводят 5 г четырехокиси азота. Смесь обрабатывают тем же способом, что и в примере 2. В резул ьт ате получено 2, 6 г 1- (2-хлорэтил)-1-нитрозо-3 этил-3-П-глюкопиранозилмочевины в виде бледно- желтой карамели . ol + 16,0 С = 0,4, метиловый спирт) . Пример5. а) Смесь 3,6 г D-глюкозы, 1,3 r н-пропиламина и 15 мл метилового спирта выдерживают при 60 C 30 мин. P е а кц ионную смес ь с гущ ают д осу ха при пониженном давлении, и остаток промывают серным эфиром, в резул ьтате чего получено 4,4 r 1-н-пропиламино-1-дезокси-D-глюкозы в виде неочищенного продукта. 4,4 г укаэанного продукта растворяют в 50 мл метилового спирта и по каплям при 0-5 С добавляют р аст вор 2, 5 г 2-хлорэтилизоцианата в 10 мл тетрагидрофурана. P аст вор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а з атем с гущают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 20 мл муравьиной кислоты, и раствор выдерживают при комнатной температуре 20 мин. Добавляют к раствору 200 мл смеси серного эфира и н-гексана (1: 1) и полученный маслянистый продукт промывают несколько раз серным эфиром. В результате получают 5,0 г 1-(2-хлорэтил) 3-н-пр опил -3-D- глюко пир анозил мо чеви ны в виде коричневатой карамели, которая при необходимости может быть дополнител ьно очищена хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюирующего растворителя смесь хлороформа, этилового эфира уксуснои кислоты и. метилового спирта (1:Z:1). После очистки получают продукт в виде бесцветной карамели. б) 4, 5 г 1- (Z õïîðýтил) -3- н-пропил-3-D-глюкопиранозилмочевины растворяют в 20 мп муравьиной кислоты о и постепенно при 0-5 С в течение 1 ч при перемешивании добавляют 2,8г нитрита натрия . Смес ь дополнительно 90824 45 перемешивают при такой же температуре в течение 1 ч. После реакционной смеси добавляют 20 мл метилового спи рт а. Смес ь нейтр ализуют карбонатом калия, охлаждают ее льдом. 3атем к смеси добавляют 150 мп этилового эфира уксусной кислоты и нерастворимые материалы отфильтровывают. Фильтрат промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают для удаления растворителя. Полученный остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюирующего растворителя смесь метилового спирта и хло- i5 роформа (1:5) . В результате получено 1,5 г 1-(Z-хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-пропил-3-D- глюкопиранозилмочевины в виде бледно-желтой карамели. Пример 6. В смеси 60 мл 2о тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют 3,3 г 1-(2-хлорэ тил) - 3-н-пропил- 3-1)- глюкопиранозилмочевины и к ней добавляют 15 г безводного карбоната натрия. В смесь, 25 охлаждаемую льдом, вводят в течение 10 мин 5 r газообразной четырехокиси азота. Смесь обрабатывают в соответствии с методикой примера 2. В резул ьт ат е получено 2,6 г 1- (2-хлор- 30 э тил) 1- нитрозо- 3- н-пропил -3-1?- глюкопиранозилмочевины в виде желтой карамели . с(» + 5,0 (С = 1,5 метиловый спирт) . При мер 7. а) Аналогично примеру 5 а обрабатывают 3,6 r D-глюкозы, 2,0 r изопропил амина и 2,5 r 2-хлорэтилиэоцианата. Получено 4,8 г 1-(2-хлорэтил) — 4p -3-изопропил — 3-D-глюкопиранозилмоче,вины в виде бесцвет ной карамели. ИК-спектр ду(нуйол, см ): 3350, 1640, 1535, 1070 и 1030. ЯМР-спектр (= 1?,O) сГ: 1у38 (дуплет, -СИ(СН3) ) . б) s 50 мл. 103-ной соляной кислоты растворяют 6,0 г 1-(2-хлорэтил)- 3-и эопропил-3-D- глюкопир анозилмочевины, и к раствору постепенно при пе- 5О ремешивании и 0-5 С добавляют 6 г нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при указанной температуре в течение 10 мин. Реакционную смес ь э кстрагируют этиловы м эфиром 55 уксусной кислоты . Экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают для удаления растворителя. Полученный остаток очи 7 10 щают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюирующего растворителя смесь хлороФорма и метилового спирта (5: 1) . В результате получено 2,0 г 1-(2-хпорэтил) -1нитроэо-3-иэопропил-3-D-глюкопиранозилмочевины в виде бледно-желтой кар а мели . о + 21,0 {С=1,2, метиловый спирт) . При мер8. а) 3,6 г D-глюкозы, 1,7 г н-бутиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата обрабатывают аналогично примеру 5à. В результате получено 5,0 г 1-(2-хлорэтил) -3-н-бутил-3-D-глюкопиранозилмочевины в виде бесцветной кар амели . ИК-спектр щ нуйол, см: 3300, 4 1630, 1530, 1070 и 1030. ЯМР-спектр (e D„O?d: 0,75-16,0 (мультиплет, -СН, Cll СИ) . 2 б) В 10 мл муравьиной кислоты растворяют 2,2 г 1-(2-хлорэтил)-3- н-бу тил - 3- D- гл ю ко пир анозил моче вив ны и к раствору постепенно в течениее 40 ми н при пер емеши вании и 0-5 С добавляют 1 г нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при указанной температуре в течение 1,5 ч. После завершения реакции смесь обрабатывают по методике пример а 5 б. В р езул ьт ате получен 1,0 г 1 — (2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-бут ил - 3-D- глюко пи р анозил моче ви ны в виде бледно-желтой карамели . aL+ +О, 8 { С=8, метиловый спи рт) . flример9.Всмеси60мл тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют 3,4 г 1-(2-хлор— этил) -3-н-бутил-3-D-глюкопиранозил— мочевины и добавляют 15 r безводного карбоната натрия. В смесь, пхлаждаемую л ьдом, в течение 10 мин вводят 5 г газообразной четырех оки си аз от а. С мес ь обр абаты в ают аналогично методике примера 2. В результате приготовлено 2,9 г 1--(?-õëîðý Tèë) -1-нитрозо-3-н-бутил" -3- с - -глюкопиранозилмочевины в виде желтой карамели . d +О 8 (С=О,8, метиловый спирт) . При мер 10. а) Аналогично примеру 5 а обрабатывают 3,6 г Г)-глюкозы, 2,5 r иэобутиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено 5,0 г 1-(2-хлорэтил)-3-изобутил-3-D- глюкопир анози л но неви ны в виде бесцветной карамели. 11 9082 6) В смеси 70 мл тетрагидрофурана и 70 мл хлористого метилена растворяют 3,4 г 1-(2-хлорэтил)-3-изобутил-3- глюкопираноэилмочевины и добавляют 15 г безводного карбоната натрия,5 ч В смесь, охлаждаемую льдом, в течение 10 мин при перемешивании вводят 5 г газообразной четырехокиси азот а. Смесь обрабатывают аналоги чно примеру 2. В результате получено 2,6 r 1-(2-хлорэтил) -1- нитроэо-3-изобутил-3-D-глюкопиранозилмочевины в виде желтой карамели . с g -12,1 (С=1,4, метиловый спирт1 При мер 11. 15 а). Аналогично примеру 5 а обрабатывают 3,6 г D-глюкозы, 2, 1 r н-пентил ами на и 2, 5 r 2-хлорэтилизоци анат а. Получено 6,5 r 1-(2-хлорэтил)-3-н-пентил" 3-D-глюкопиранозилмочевины в виде 20 кори чне в ат ой карамели . б) . В смеси 60 мп тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют 3,5 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-пентил-3-D-глюкопиранозилмочевины и добавляли 25 15 г безводного карбоната натрия. В смесь, охлаждаемую льдом, в течение 10 мин вводят 5 г газообразного азотноватого ангидрида (четырехокиси азотаа) . С месь обр абаты вают аналогично Зо примеру 2. В результате полу4ено 3,1 г 1-(2-хлорэтил)- l íèòðîçî-3-н-пентил-3-D- глюкопиранозилмочеви ны в виде желтой карамели. О 5+ 3,3 (С=1,0, метанол) . П р и м а р 12. а) Аналогично примеру 5 а обрабатывают 3,6 г D-глюкозы,2,5 г н-гексиламина и 2,5 r 2-хлорэтилиэоцианата. Получено 6,8 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-гексил-3-D-глюкопиранозилмочевины в виде коричневатой карамели. ИК-спектр4мс1 (в СНС1, см ): 3350, 1640, 1520, 1080 и 1040. 6) 4, 3 r 1-(2-хлорэтил) -3-н-гек45 сил-3-D-глюкопиранозилмочевины растворяют в 15 мл муравьиной кислоты и постепенно добавляют при 0-5 С в тео чение 1 ч при перемешивании 2,4 r нитрита натрия. Смесь дополнительно пере50 мешивают. при такой же температуре в течение 1,5 ч. После реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 56. В результате получено 1,8 г 1-(2-хлорэтил) -1-нитроэо-3-н-гексил-3-D- глюкопираноэилмочевины в виде желтого масла aL р+ 4,4 (С=1,2, метиловый спирт) 47 12 Пример 13. 8 смеси 60 мл тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют 3,7 г 1-(2-хлорэтил) - 3-н- ге ксил -3-D- глюкопир аноэилмочевины и добавляют 15 г безводного карбоната натрия. В смесь в течение 10 мин при охлаждении ее льдом вводят 5 г газообразного азотноватого ангидрида. Обработку смеси осуществ-. ляют анало ги чно примеру 2. В резул ьтате получено 3, 1 r 1-(2-хлорэтил)-нитрозо-3-н- гексил-3-D-глюкопирано-. зилмочевины в виде желтого масла. о +4,4 (С=1,2, метиловый спирт) . Пример 14. а) Аналогично примеру 5 а обрабатывают 36 г Г) гал а ктозы, 1, 5 г н-пропиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено 4,5 r 1-(2-хлор-. этил) -3-н-пропил-3-D-галактопираноэилмочевины в виде бесцветной карамели . 6) . В 15 мл муравьиной кислоты растворяют 6,0 г 1- (2-хлорэтил)-3-н-пропил-3-D-галактопираноэилмочевины и постепенно в течение 1 ч при о 0-50 С и перемешивании добавляют 4,2 г нитрит а натрия . Смес ь дополнительно перемешивают при такой же температуре. После завершения реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 56. В результате получено 1,8 г 1-(2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-н-пропил-3-D-галактопираноэилмочевины в виде бледножелтой карамели. al +18,0 (С=1,0, метиловый спирт) . При мер 15. В смеси 60 мл тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют 3.3 r 1-(2- -хлорэтил) -3-н-пропил-3-D-галактопиранозилмочевины и добавляют 15 г безводного карбоната натрия. В смесь, охлаждаемую льдом, в течение 10 мин вводят 5 г газообразного азотноватого ангидрида. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено 2,8 г 1 "(2-хлорэтил) -1-нитроэо-3-н-пропил - 3-D- галактопир анозил моче вины в виде бледно-желтой карамели . 3 +18,0 (С=1,0, метиловый спирт) . При мер 16. а) Анало ги чно примеру 5 а обрабатывают 3,6 г D ãàëàêòîçû", 2,4 г изопропиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизо цианата. Получено 5 0 г 1-(2-хлорэтил)-3-иэопропил-3-Э-галактопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели. 35! 3 9082 б) В 20 мп муравьинзй кислоты растворяют 6,0 r 1-(2хлорэтил)-3-изопропил-3-Р-галактопиранозилмочевины и постепенно при 0-5ОС в течение 1 ч при перемешивании добавляют 4,2 г нитрит а натрия . Смес ь дополнительно перемешивают при указанной температуре в течение 1 ч. После окончания реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 5 б. Получено 1,8 г 1-(2- щ -хлопэтил) -1-нитрозо-3-изопропил-3-D-галактопиранозилмочевины в виде бледно-желтой карамели. d. > +21,1 (C=0,9, метиловый спирт) . Пример 17. 15 а). Аналогично примеру 5 а обрабатывают 3,6 r D-галактозы, 1,8 r н-бутиламина и 2,5 г хлорэтилизоцианата. В результате получено 5,2 г 1— (Z-хлорэтил)-3-н-бутил-3-D-галактопиранозилмочевины в виде бесц ветной карамели . б) В 15 мп муравьиной кислоты растворяют 4,8 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-бутил-3-D- галактопиранозилмочевини, и к раствору постепенно в течение 1 ч при о перемешивании и 0-5 С добавляют 2,4 r нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при указанной температуре в течение 1,5 ч. После завершения реакции смесь подвергают обработке аналогично примеру 5 б. В результате получено 1 8 r 1-(2-хпорэтил) -1-нитрозо-1-н-бутил-3-D- галактопиранозилмочеви ы в виде желтого порошка. Точка плавления продукта равна 44-46,6 С (при разложении) . ,о + 16,4 (C=1,0, метиловый спирт) . Пример 18. В смеси 80 мл тетрагидрофурана и 80 мп хлористого метилена растворяют 3,4 r 1-(2-хлорэтил)-3-н-6yтил- 3-D- галактопиранозилмочевины и к раствору добавляют 15 r безводного карбоната натрия. В.смесь вводят в течение 10 мин 5 г газообразного азотноватого ангидрида, охлаждая при этом смесь льдом. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. В результате получено 2,8 г 1-(250 - хлорэтил) - I -нит розо- 3- н-бутил-3-0-галактопиранозилмочевины в виде желтого продукта. Точка плавления продукта 44-46,5 С (с разложением). При мер 19. а) Смесь 3,6 r D-галактозы, 2,0 г иэобутиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата обрабатывают аналогично при47 14 меру 5 а. В результате получено 5, 5 г 1- (2-хпорэ тип) — 3-изобутил-3-D-галактрпиранозилмочевины в виде бесцвет нои кар амели. б) В 15 мп муравьиной кислоты растворяют 7,0 г 1-(Z-хлорэтил)-3из обут ил - 3-D- гал акт опи р а нозил мо чевины и к полученному раствору постепенно в течение 1 ч при перемешивании и 0-5 С добавляют 5,0 г нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при этой температуре в течение ч. После завершения реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 5 б. В результате полУчено 2,0 г 2-(2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-иэобутил-3-D-rалактопиранозилмочевины в виде бледно-желтого порошка. Точка плавления продукта 4853 С Ь oL-D -3,6 (С = 1,0, метанол ). П ри мер 20. В смеси 80 мя тетрагидрофурана и 80 мл хлористого метилена растворяют 3,4 г 1-(2-хлорэ тил) -изобутил- 3-D- г ал а кто пир аноэилмочевины и добавляют !5 г безводного карбоната кантрия. В смесь в течение 10 мин вводят 5 г газообразного азотноватого ангидрида, охлаждая при этом смесь льдом. Затем смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено 3,0 г 1- (2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-иэобутил-3-D-галактопиранозилмочевины в виде желтого порошка. Точка плаяо ления продукта 48-53 C. Ы 3,4 (C=1,0, метанол) . Пример21. а) . Днало ги чно при меру 5 а, обр абатывают смесь 3,6 r D-галактозы, 5 г втор-бутиламина и 3,0 г 2-хлорэтилизоцианата. 8 результате получено 4, 5 r 1 — (2-хлорэтил) -3-втор-бутил-3-D-галактопиранозилмочеви н в виде бледно-коричневой карамели. б) 7,0 г 1-(2-хпорэтил)-3-вторбутил-3-D-галактопиранозилмочевины рас,творяют в 20 мп муравьиной кислоты и постепенно в течение 1 ч при перемешивании добавляют 5,0 г нитрит а натрия, поддержи в ая т емпер атуру смеси в пределах 0 — 5 С. Смесь дополнительно перемешивают при этой температуре в течение 1 ч, после чего обрабатывают аналогично примеру 5 б. В результате получено 1,7 г 1-(2-хлорэтил) -1-нитрозо-315 9082 вт ор -бут ил -3-D- гал а кто пир аноз илмочеви в виде бледно-желтой карамели. d.1 +13,8 (С=l, 3, метанол) . При мер 22. 5 а). Аналогично примеру 5 а, обра-:батывают смесь 3,6 г D-галактозы, 2,3 г н-пентиламина и 2,5 г 2-хлор этилизоцианата. Получено 5,5 г l-(2хпорэ тип) -3-н- пентил — 3-D- гал актопи — 10 ранозилмочевины в виде бесцветной карамели. б) В 80 мл тетрагидрофурана и 80 мл хлористого метилена растворяют 3,5 г 1-(2-хлорэтил)- 3- н-пентил-3-D-га- 15 лактопиранозилмочевины и добавляют 15 г безводного карбоната натрия. 5 r газообразного азотноватистого ангидрида вводят в смесь s течение 10 мин при охлаждении льдом. Смесь зо обрабатывают аналогично примеру 2. Получено 2, 7 г 1-(2-хлорэтил)-1- нитрозо-3- н-пентил -3-D- гал актопир анозилмочевины в виде желтой карамели. При мер 23. 2S а) Аналогично примеру 5 а, обрабатывают смесь 3,6 r D-галактозы; 2, 3 г изопентилами на и 2, 5 г 2-хлорэтилизоцианата, Получено 5,5 г 1 — (2-хлорэтил) -3-изопентил-3-D- галактопирано- 30 зилмочеви ны в виде бесцветной 0карамели. g) g смеси 80 мл тетрагидрофурана и 80 мп хлористого метилена растворяют 3,5 r 1-(2-хпорэтил)-3-изопен35 тил- 3-D- гал актопир анозил мочеви ны и добавляют 15 r без водно го к арбонат а натрия. В смесь в течение 10 мин вводят газообр азный азотноватый ан гид40 рид, охлаждая при этом смесь льдом. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. В резул ьт ат е полу чено 2,6 г 1- (2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-и зопентил- 3-D- гал актопир анозил моче ви ны в 45 виде желтой карамели. При мер 24. а) . Аналогично примеру 5 обраба, тывают смесь 3,6 г D-галактозы, 3,5r неопентилами на и 2, 5 г 2-хлорэтилизоцианата, В результате получено 5,0 г 1- (2-хлорэтил) -3-неопентил-3-D-галактопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели. б) В смеси 60 мп тетрагидрофурана .и 60 мл хлористого метилена растворяют 3,6 г 1-(Z-хлорэтил)-3-неопентил-3-D- гал а кто пир анозил моче ви ны и затем к раствору добавляют 15 r 47 lб безводного карбоната натрия. В смесь в течение 10 мин при охлаждении льдом вводят 5 г газообразного азотноватистого ангидрида. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено 2,9 r 1-(Z-хлорэтил) -1-нитрозо-3-неопентил- 3-D- гал актопир анозилмочевины в виде желтой карамели. о/ +48,7 (C=O 94 метанол) . П и мер 25 ° а) Аналогично примеру 5 а осущест вля ют обр абот ку 3, 6 г D- гал а ктозы, 1,5 г 2-пропениламина и 2, 5 г 2-хпорэтилизоцианата. В результате получено 4, 3 г 1-(2-хлорэтил)-3-(2-пропенил) - 3-D- гала кто пир анозил мочевины в виде бесцвет ной карамели . б) В смеси 60 мп тетрагидрофурана и 60 мп хлористого метилена растворяют 3,2 г 1-(Z-хлорэтил) -3-(Z— пропенил) — 3-D- гала ктопир анозил мочевины и к раствору добавляют 15 r безводного карбоната натрия. В смесь в течение 10 мин вводят 5 г газообразного азотноватистого ангидрида, перемешивая и охлаждая смесь льдом. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено 2,5 г 1-(2-хлорэтил)— -1-нитрозо-3-(2-пропенил)-3-D-галактопиранозилмочевины в виде желтой карамели . /До — 13, 1 (C= 1, 1, метанол), При мер26, а) Аналогично примеру 5 а обрабатывают смесь 3,6 r D-галактозы, 1,4 г 2-пропиниламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено 4,3 г 1-(2-хлорэтил) - 3- (2- про пи нил) -3-D- гал актопи— ранозилмочевины в виде бесцветной кар амели . б) В смеси 70 мл тетрагидрофурана и 60 мп хлористого метилена растворяют 3,2 г 1- (2-хлорэтил) -3- (2-пропи нил ) -3-Л- гал а кто пи р анозил моче ви ны и к р аст вору доб а вляют 15 г без водного карбоната натрия. Затем в смесь вводят в течение 1 0 мин 5 г газообразного азотноватого ангидрида, осуществляя при этом охлаждение льдом и перемешивание массы. Аналогично примеру 2 осуществляют обработку смеси . В р езул ьт ат е получено 2, 5 г 1- (2-хлорэ тил) -1- нитрозо-3- (2-пропинил) -З-D-гал актопиранозилмочевины в виде бледно-желтого порошка. о -9,2 (С=1,1 метиловый спирт), 90824 17 При мер 27. >) 3,0 г D-Рибозы, 1,0 г метиламина и 2,5 г 2-хпорэтилизоцианата подвергают обработке, аналогично при меру 1 а. Полу чено 4, 0 г 1- (2- 5 -хлорэтил) -3-метил-3-D-рибофуранозилмочевины в виде бесцветной карамели . 6) В 10 мл муравьиной кислоты растворяют 2 г 1-(2-хлорэтил)-3" -метил-3-D-рибофуранозиолмочеви ны и к раствору при 0-5ОС в течение I ч при перемешивании постепенно добавляют 1, 1 г нитрит а натрия . Смесь дополнительно выдерживают при этой температуре 1 ч при перемешивании. После реакции смесь подвергают обработке аналогично примеру 1 б. Получено 1,4 г 1-(Z-хлорэтил)-1— нит роз о- 3-метил - 3-D-рибофур а ноз ил мочевины в виде желтого порошка. Точка плавления продукта с разложением 57-60 С. о > -35,2 (С=1, 1, метиловый 26 спирт).. При мер 28. Всмеси 80 мл тетрагидрофурана и 80 мл хлористого метилена растворяют 2,7 г 1-(2-хлорэ тил) -3-метил -3-В-рибофур анозилмочевины и затем добавляют 15 r безводного карбоната натрия. В смесь в течение 10 мин подают 5 г газообразного азотноватого ангидрида, охлаждая при этом смесь л ьдом. С мес ь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено 2,1 г I (2-хлорэтил)-1- 35 -нитрозо-3-метил-3-D-рибофуранозилмочевины в виде желтого порошка. Точка плавления продукта с разложе нием 57-60 С. Ь 40 î -35,2 (С=1, 1; метанол) . При мер 29. а) Аналогично примеру 5 а осуществляют обработку 3,0 г В-рибозы, 1,9 г н-бутиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено 5,0 г 1-(2-хлорэтил) - 3-н-бу тил- 3-D-рибофур анозилмочевины в виде бесцветной карамели . б) В 10 мл муравьиной кислоты растворяют 3,1 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-бу50 гил-3-D-рибофуранозилмочевины и к раствору постепенно в течение 1 ч добавляют 1,5 г нитрита натрия, поддерживая температуру смеси при этом 0-5 С при перемешивании. Смесь допол- 55 нитепьно перемешивают при указанной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции смесь обрабаты7 18 вают аналогично примеру 56. Получено 1, 4 r 1- (2-хлорэтил) "1-нитрозо-3-нбутил-3-0 -зибофчоанозилмочевины в виде желтой каоамели. о y "3,0 (С=1 О, метиловый спирт) . Пример 30. а) Аналогично примеру 5а обрабатывают 3,6 г D-маннозы, 1,8 г н-бутиламина и 2,5 r хлорэтилизоцианата. Получено 5,3 г 1-(2-хлорэтип)-3-н-бутил-3-0-маннопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели. б) В смеси 60 мл тетрагидрофурана и 60 мл хпористого метилена растворяют 3, 4 r 1- (2-хлорэтил) -3-н-бутил-3-D-маннопиранозилмочевины и затем добавляют 15 r безводного карбонат а натрия . В смесь в течение 10 мин при охлаждении льдом подают 5 г азотноватистого ангидрида. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено 2,9 г 1-(2-хлорэтил)- 1"нитрозо-3-н-бутил-3-D-маннопиранозилмочевины в виде желтой карамели. Пример 31. В 20 мп муравьиной кислоты раст воря ют 5, 4 r 1" (2-хлорэ тил) -3- н-бутил -3-D-маннопир анозилмочевины и к раствору постепенно в течение 2 ч при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 3,5 г нитрита натрия. К смеси добавляют затем 4Р мл метилового спирта и 30 r безводного карбоната калия. Смесь дополнительно перемешивают в течение 10 мин при охлаждении льдом. После реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 56. Получено 1,6 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-бутил-3-П-маннопиранозилмочевины в виде желтой карамели. Q> +33,1 (С=1,2, метанол). При мер 32. а) Аналогично примеру 5 а осуществляют обработку 3,0 r D-ксилозы; 1,5 г н-пропиламина и 2.5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено 4,0 г 1-(2-хлорэтил) -3н-пропил-3- -ксилопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели. б) 9,0 г I-(2-хлорэтилj-3-н-пропил-3-D-êñèëoïèðàíoçèëìî÷åâèíû растворяют в 25 мп муравьиной кислоты и добавляют постепенно в течение 1 ч при перемешивании и 0-5 С 6,0 г нитрита натрия. Смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции смесь подвергают обработке аналогично при9082 меру 5 б. В результате полу чено 3,7 r 1-(2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-н-пропил-3-Л-ксило пир анозилмочевины в виде бледно-желтой карамели. <>+5,8 (C=1 6, метиловый спирт). При мер 33. В смеси 80 мл тетрагидрофурана и 80 мл хлористогс метилена растворяют 3,0 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-пропил-3-D-ксилопира - t0 нозилмочевину и к раствору добавляют 15 г безводного карбоната натрия. В полученную смесь в течение 10 мин подводят 5 r газообразного азотноватого ангидрида, при этом смесь охлаждают льдом. Смесь обраба тывают далее аналогично примеру 2. Получено 2,6 r 1-(2;хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-пропил-3-D-ксилопиранозилмочеви ны в виде желтой карамели. 20 о! +5,8 (С=1,6 метанол) . Пример 34. а) 3,0 г D-ксилозы, 2,5 г изопропиламина и 2,5 r 2-хлорэтилизоцианата обрабатывают аналогично примеру И 5 а. В результате получено 4,0 г 1- (Z-хлорэтил) -3-иэопропил-3-D-кси, лопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели. б) В смеси 80 мл тетрагидрофу- 30 рана и 80 мл хлористого метияена растворяют 3,0 r 1-(2-хлорэтил)-3-и зопропил-3-D-ксилопираноэилмочевины и к раствору добавляют 15 r безводного карбоната натрия. В смесь 5 в течение 10 мин при охлаждении ее льдом вводят 5 г газообразного азотноватого ангидрида. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено 2,5 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо40 -3-D-êñèëîïèðàíoçèëìo÷åâèíû в виде желтого порошка. Точка плавления продукта 1 с разложением) 50-55 С oL > +22,2 (C=1,0, метанол) . Пример 35. a) Аналогично примеру 5, а осуществ-5 ляют обработку 3,0 г 5" арабинозы; 1,5 r н-пропиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. В результате получено :4, 1 г 1-(2-хлорэтил) -3-и-пропил-3-D-араби нопиранозилмочевины в виде 50 бесцветной карамели. 2) В 25 мл муравьиной кислоты растворяют 9,0 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-пропил-3-D-apабинопиранозилмоче вины и постепенно в течение ч при перемешивании и 0-5ОC вводят 6,0 г нитрита натрия. Смесь перемешивают при такой же температуре в течение 47 20 30 мин. После завершения реакции повторяют методику примера 5 б . В результате получено 3,5 r 1-(Z-хпорэ тил ) -1- ни тр озо-3- н- пр опил -3-D-арабинопиранозилмочевины в виде бледно-желтой карамели. о +44,5 (С=1,2, метанол). Пример 36. В смеси 80 мп тетрагидрофурана и 80 мл хлористого метилена растворяют 3,0 г 1-(2-хлорэ тип) -3-и-пропил-3-D-араби нопиранозилмочевины и к раствору добавляют 15 r карбоната натрия. В смесь в течение 10 мин вводят 5 г газообразной четырехокиси азота, охлаждая ее при этом льдом. Последующую обработку смеси осуществляют аналогично при-. меру 2. В результате получено 2,5 г 1- (2-хлорэ тил) — 1- нитрозо-3- н-пропил— — 3-D арабинопиранозилмочевины в виде жел той кар а мели . о(+44, 5 (С=1, 2, метанол) . Пример 37. а) Аналогично примеру 5 а подвергают обработке смесь 3,0 r D-арабинозы, 2,5 г иэопропиламина и 2,5 r 2-хлорэтилизоцианата. Получено 4,2 г 1- (2-хлор эт ил) - 3-и во пр опил - 3-D- ap абинопираноэилмочевины в виде бесцветной карамели. б) В смеси 80 мп тетрагидрофурана и 80 мл хлористого метилена растворяют 3,0 r 1-(2-хлорэтил)-3-изопропил — 3-D-apаби нопир аноз ил моче вив ны и к раствору добавляют 15 г безводного карбоната натрия. Затем в смесь в течение 10 мин вводят 5 г газообразного аэотноватого ангидрида, при э том смес ь охл аждают л ьдом. Последующую обработку смеси осуществляют аналогично примеру 2. Получено 2, 4 г 1- (2- хлорэ тил) - 1- ни тр озо - 3-и зопропил-3-D-араби нопиранозилмочевины в виде желтой карамели. oL +64,4 (С=1,0, метанол), При мер 38. а) Аналогично примеру 5 а осуществляют обработку смеси 3,0 r D-арабиноэы, 1,8 г изобутиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено 4,3 г 1-(2-хлорэтил)-3-изобутил-3-D-арабинопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели. б) В смеси 60 мп тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют 3, 1 r 1-(2-хлорэтил} -3-и зобу тил - 3-D- ap аби нопи р аноэил моче вины и к ней добавляют 15 r безводного ,,карбоната натрия. В смесь в течение 21 90824 10 мин вводят 5 г газообразной четырехокиси азота, при этом осуществляют охлаждение смеси льдом. Последующую обработку осуществляют аналогично примеру 2. В результате 5 получено 2, 3 г 1-(2-хлорэтил)-1-нит разо- 3-и эобутил- 3-D- араби нопир анозилмочевины в Bl де бледно-желтой карамели 2о d. +28,0 (С=1,4, метанол). При мер 39. а) Аналогично примеру 5 а осуществляют обработку смеси 4,5 г D-арабинозы, 2,5 г 2-пропиламина и 3 5 r 2-хлорэтилизоцианата. Получено 5,5 r >5 1- (2-хлорэтил) -3- (2-про пенил) -3-D-арабинопираноэилмочевины в виде бесцветного порошка. 6) В с меси 60 мл т ет р а ги др офу р ана и 60 мл хлористого метилена раство- о ряют 3, 2 г 1- (2-хл орэтил g-3- (2- пропенил) -3-D-арабинопиранозилмочевины и к раствору добавляют 15 г безводного карбоната натрия. 5 г четырехокиси азота вводят в течение 10 мин 25 в смесь при ее перемешивании и охлаждении льдом. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено 2,3 г 1- (2-хлорэтил) -1-нитрозо-3- (2-пропе нил) - 3-Л- араби нопир анозил мо чеви — зо ны в виде желтой карамели. oL 1, +12, 8 (С=1, 3, метиловый спирт) . 40 6) В 10 мп муравьиной кислоты раст воряют 3, О г 1- (2-хпорэтил) -3-метил-3- 0- d -D-глюкопираноэил— (1 = 4) -D-глюкопиранозил мочевины и при перемешивании постепенно добавляют в течение. 40 мин 1,0 г нитрита натрия, поддерживая при этом температуру смеси Π— 5 С. Смесь дополнительно перемешивают при такой же температуре s течение 1,5 ч. После завершения реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 1 6, используя в качест.ве элюмирующего растворителя для хроматографической очистки смесь хлороформа, 50 При мер 40. а) Анало ги чно примеру 5 а осущест вляют обработку 3, 3 r D-рамнозы, 1,8 г н-бутиламина и 2,5 r 2-хлорэтилизоцианата. Получено .>,2 г ! 1 — (2-хлорэтил) -3-н-бутил-3-L-рамнопиранозипмочевины в виде бесцветной кар а мели . 6) В 10 мл муравьиной кислоты растворяют 3,2 г l-(Z-хлорэтил).— -3-н-бутил — 3-1.-рамнопиранозил мочеви— 45 ны и к раствору постепенно в течение 1ч при перемеши вании добавляют 1, 5 г нитрита натрия, при этом смесь поддерживают при температуре 0-5 С. Смесь дополнительно перемешивают при укаэанной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции смесь обрабатывают анапогично примеру 5 6. Получено 0,8г 1-(2-хлорэтил) -1-нит роз о- 3-н-бутил-3-Ь-р амнопиранозилмочевины в виде желтои . карамели. Г0 311 20, 1 (С=1, 4, метиловцй спирт) . 22 Пример 41. 32 г 1-(2хлорэтил) -3-н-бутил-L-рамнопир анозил а растворягк в смеси 60 мп тетрагидрофурана и 60 мп хлористого метилена и к раствору добавляют 15 г карбонат а натрия. Затем к смеси, охл аждаемой льдом, в течение 10 мин добавляют 5 г газообразного четыреххлористого азота. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. В результате получено 3,5 r 1-(2-хпорэтил)-1-нитрозо- 3-í-Gy тил — 3-L-р амнопиранозил мочеви ны в виде желтой кар амели . (.о(1 -20, 1 (С=1,4 метиловый спи рт) . Пример 42. а) Смесь 7,2 моногидрата D-мальто3bl 0,9 г метиламина и 20 мл метило» О вого спирта выдерживают при 60 С в течение 1 ч в эапаяной трубке. Реакционную смесь сгущают досуха при пониженном давлении и остаток промывают серным эфиром, в результате чего полу чают 7, 1r 0-oL -П- глюкопираноз ил - (1 — > 4) -D- гл ю ко пи р а ноз ил) мет иламина, т. е. 1-метилами но-1-дезок- D-мальтозы, в виде неочищенного продукта. Весь продукт растворяют в 50 мл метилового спирта, и добавляют раствор 2,5 г 2-хлорэтилизоциан ат а в 10 мп т етр а гидр офур ана при 0-5 С. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1, 5 ч. 3 ат ем ре акци онный р аст вор с гущают при пониженном давлении и к ост ат ку добавляют смесь этилового эфира уксусной кислоты и серного эфира. Получено 7,4 г 1-(2-хлорэтил)- 3-метил - 3- о- 4-D- гл юко пир анозил-(1 - 4)-D-глюкопиранозил J мочевины, т.е. 1-(2 -хлорэтил)-3-метил-3-D-ìàë ьтозилмочеви ны, в виде аморфного бесцветного порошка. 90024 При мер 44. а) Аналогично примеру 42 а осуществляютт обработ ку 7, 2 г моногидрата D-мальтозы; 1,5 r н-пропиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено 8,5 г 1-(2-хлорэтил)-350 - н-пропил-3-(0- cL -D- гл юко пир анозил- (1 - .4) -D-глакопир анозил) мочевины, т; е. 1-(2-хлорэтил) -3-и-пропил-3-D-мальтозилмочевины, в виде бесцветного аморфного порошка.. б) В 20 мл муравьиной кислоты растворяют 5 0 г 1-(2-хлорэтил)-3-и-пропил-3-(0- л-D-пллкопипвипкил23 этилового эфира уксусной кислоты и метилового спирта (1: 1: 1) . Получено 1,0 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-метил-3-$0-g -D rëþêoïèðàíoзил-(1 - 4) -D-глюкопиранозил)маневич ны, т. е. 1- (2-хлорэтил) -1-нитрозо-З-метил-D-мальтозилмочевины, в виде бледно-желтого порошка. Тонка плавления 66-70 С (с разложением) . ol > +42,9О (С=1, 2, метиловый спирт). Пример 43. В смеси 170 мл тетрагидрофурана и 30 мл уксусной кислоты растворяют 4,6 г 1-(2-хлорэ тил) -3-метил-3-(О-с --D- глюкопир ажозил - (1 -т 4) -D-глюко пир анозил ) мочевины и добавляют 20 г безводного кар" боната натрия . В смесь вводят в течение 10 мин при перемешивании и охлаждении льдом 8 r четырехокиси 30 азота. Смесь дополнительно перемеши— вают при такой же температуре в течение 20 мин. После реакции к смеси добавляют 200 мл н-гексана и смесь фильтруют. Из фильтрата выпаривают 25 растворител ь. К полученному остатку добавляют 200 мл смеси метилового спирта и серного эфира (1:20), и полученный маслянистый проду кт очищают хроматографически на силика- 30 геле. При хроматографической3очистке s качестве элюирующего растворителя используют смесь этилового эфира уксусной кислоты, хлороформа и метилового спирта (2: 1: 1) . Получено 3, 35 г 1- (2-хлорэти л) -1-нит роэо-3- метил-3-(О -а -D- глюко пир анозил- (1 - 4) -D-глюкопиранозил)мочевию, т. е. 1-(2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-метил-3 "D-мал ьтозилмочеви ны, в в виде бледно-желтого порошка. Точка плавления (c разложением) 66-70 С, cL> +42,9 (С=1,2, метиловый спирт) . 7 24 - (1- 4) -D- глюкопир анозил моче ви ны и добавляют постепенно в течение 1 ч при перемешивании и .0-5 С 1,5 г нитрита натрия. Смесь дополнительно пер емеши вают при у каз а нной т емпер атуре в течение 1,5 н. После прекращения реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 1 б используя в качестве злюирующе го раст ворит еля при хроматографической очистке смесь хлороформа, этилового эфира уксусной 1кислоты и метилового спи рта (1: 2: 1) . В результате получено 0,8 r 1-(Z -хлорэтил) -1- нитрозо-3-н-пропил-3-(О - J -D- глюко пира нозил- (1 - 4) -D-глюкопиранозил) моче вины, т . е. 1- (2-хлорэтил) -1-нитроэо-3-н-пропил-3-D-мальтозилмочевины, в виде бледножелтого порошка. Точка плавления (с разложением) 59-62 С. < +62,9 !,С=1,0, метиловый о спирт). Пример 45. 4,8 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-пропил-3-1 -О-с -D-глюкопиранозил- (1 — 4) -В-глюкопиранозил)мочевины растворяют в смеси 170 мл тетрагидрофурана и 30 мп уксусной кислоты и добавляют 20 г безводного ацетата натрия. В смесь в течение I0 мин при охлаждении льдом и перемешивании вводят 8 г четырехокиси азот а. Посл едующую обр абот ку смеси осущ ест вля ют анало ги чно при меру 43. В результате получено 3,6 г 1-(Z-хлорэтил) -1-нитрозо-3-н-пропил-3-(0- с -D-глюкопираноэил-(1- 4)-D-глюкопираноэил)мочевины, т.е. 1-(2-хлорэтил)— -1-нитрозо-3-н-пропил-3-D-мал ьтозилмочевины, в виде бледно-желтого порошка. Точка плавления продукта 5962 C (с разложением) . с - +62,9 (С=1,0, метиловый спирт). Пример46. а) 7,2 г моногидрата D-мапьтозы, 2,0 r иэопропиламина и 2,5 г 2-.хлорэтилизоцианата обрабатывают аналогично при меру 42 а. Полу чено 7, 2 г 1- (2-хлорэтил)-3-изопропил-3-1 О-4 -D-глюкопиранозил- (1 - 4) -П-глюкопиранозил)мочевины, т. е. 1- (2-хлорэтил)— -3-изопропил-3-D-мал ьтозилмочевины, в виде бесцветного аморфного порошка . б) 4,8 r 1-(2-хлорэтил) -3-изопропил-3-(О-cL. -D- глюкопиранозил-(1 -ъ 4)-D-глюкопиранозил)мочевины растворяют в смеси 170 мп тетрагидрофура26 8 г газообразного азотноватого ангидрида. Последующую обработку смеси осуществляют аналоги чно при меру 43. Получено 3,8 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3н-бутил-3-(О-g -D-глюкопиранозил-. <1 4) -0-глюкопиранозил j мочеви ы, т . е. 1- (2-хпорэтил)-1 — нитрозо-3-н-бутил-3-D-ww ьтозилмочевины, в виде бледно-желтого порошка. Точка плавления продукта 76-80 С (c разложением). о Р- +61,6 (C=1,7, метиловый спирт). При мер49. а) 7,2 r моногидрата D-мальто" зы; 2,9 г изобутиламина и 2,5 г 2-хлорэтилиэоцианата обрабатывают аналогично примеру 42 а. Получено 8,0 г 1-(2-хлорэтил) -изобутил-3- (О - o(.-D-глюкопиранозил-(1 - 4)-D-глюкопиранозил мочевины, т.е. 1 (2-хлорэтил) -3-изобутил-3-D-мал ьтозилмочевины, в виде бесцветного порош;ка. Точка плавления продукта с разложением 86-90 С. 2.о е о -Х) +72, 3 (C=O, 8 метиловый спирт) . б) В смеси 150 мп тетрагидрофурана и 20 мл уксусной кислоты растворяют 4,9 r 1-(2-хлорэтил)-3-изобутил-3- 0-с -D-глюкопиранозил- (1 - 4), -D-глюкопиранозил мочевины и к раствору добавляют 20 r безводного аце тата натрия. В течение 10 мин в смесь при перемешивании и охлаждении льдом вводят 8 г газообразного азотноватого ангидрида. Последующую обработ ку осущест вляют аналоги чно примеру 43. В результате получено 2,5 г 1- <2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-изобутил-3-1 О.Ы. -П-глюкопиранозил-(1 - 4) -D-глюкопиранозил) мочеви ны, т. е. 1- (2-хлорэ тил) -1-нитр озо-3-и зобутил- 3-D-мальтозилмочевины„в виде бесцветного порсшка. Точка плавления продукта 69-74 С (с разложением). с > + 51, 7 При мер 50. а) 7,2 г моногидрата D-мапьтозы, 2, 5 r н-пентил амин а и 2, 5 г 2-хлорэтилизоцианата обрабатывают аналогично примеру 42 а. Получено 8,1 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-пентил-3/0-oL-D- глюкопиранозил-. 1 — > 1) -Г)- глюкопиранозил)мочевины, т.е. 1-(-2-хпорэтил)-3-í-пентил- 3-D-мальтозилмочевины в виде бесц вет ного ларош ка. 25 908247 на и 30 мл уксусной кислоты и добавляют 20 r безводного ацетата натрия. В смесь вводят s течение 10 мин при охлаждении льдом и перемешивании 8 г газообразного азотноватистого ангидрида. Последующую обработ ку проводят аналогично примеру 43. Получено 3,6 г 1- (2-хлорэтил) -1-нитрозо— 3-изопропил-3- 0-с -Р-глюкопиранозил- (1 - 4) -D-глюкопиранозил)моче- 10 вины, т . е. 1- (2-хлорэтил) — 1-нитрозо-3-и зо пр опил - 3-D- мал ьт озил моче ви— ны, в виде бледно-желтого порошка. Точка плавления .продукта (с разложением) 66-71 С. 15 с 5 +70, 5 (С=1, О, метиловый спирт) . При мер 47. а) 7,2 г моногидрата D ìàëüòîçû, 2,2 г н-бутиламина и 2,5 г 2-хлорэтил.щ изоцианата обрабатывают аналогично примеру 42 а. В результате получено 8,0 г 1- (Z-хлорэтил) -3-н-бутил-3- (0— oL -D-глюкопиранозил- (1 = 4) -D-глюкопиранозил) 1очевины, т.е. 25 1-(2-хпорэтил) -3-н-бутил-3-D-мальтозил мо че ви ны, в виде б есц вет ного по,рошка. Точка плавления продукта (с р азложение м) 91-95 б) 4,5 г 1- (2-хлорэтил)-3-н-бу- 30 тил-3-1 0-с . -D-глюкопиранозил)мочеви— ны растворяют в 10 мл муравьиной кислоты и к раствору постепенно в течение 50 мин при перемешивании добавляют 1,5 г нитрита натрия, поддеро живая при этом 0-5 С. Смесь дополнительно перемешивают при этой температуре в течение 1,5 ч. После завершения реакции осуществляют обработкч смеси аналогично примеру 1б. Полу-40 чено 1.4 г 1-, 2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-н-бутил-3-I 0-g -D-глюкопир анозил — (1 — 4) -D-глюкопиранозил)моче вины, т . е. 1 — (2-хлорэтил) -1-нитро зо-3-н-ьутил-3-D-мал ьтозилмочевины, 45 в виде бледно-желтого порошка. Точка плавления продукта с разложением 76-80 С oL +61, 5 (С=1, 7 метиловый спирт) . Пример 48. В смеси 150 мл тет рагидрофурана и 30 мл уксусной кислоты р аст ьоряют 4, 9 r 1- (2-хлорэтил)-3-н-бутил-3-(О-ol -D-глюкопиранозил- (1 — т 4)-D-глюкопиранозил1 моче55 вины и к раствору добавляют 20 г безводного ацетата натрия. Затем в смесь вводят в течение 10 мин при охлаждении льдом и перемешивании 90о247 6) В 20 мп муравьиной кислоты растворяют 5,2 r 1- <2-хлорэтил) -3-н" пентил- 3- 0-ol. -П-глюкопиранозил- (1 - 4) -D-глюкопиранозил)мочевины и в течение 1 ч при перемешивании 5 и 0-5 С в раствор добавляют 2 г нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при указанной температуре в течение 1,5 ч. После реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 1 б. Получено 1,0 г 1-(2-хлора тил) -1-нитрозо-3-н-пентил" 3-(0- -.D-глюкопиранозил- (1 — 4) -0-глюкопиранозил) мо чеви ны, т. е. 1- (2-хлорэ тил) -1- нитрозо-3- н- лент ил -3-В- 15 -мальтозилмочевинл, в виде бледножелтого порошка. Точка плавления продукта. (с разложением) 71-75 С. Я +58,4 (C=0,8, метиловый спирт). 0 Пример 51. В смеси 150 мл тетрагидрофурана и 20 мл уксусной кислоты растворяют 5,1 г t (2-хлорэтил)"3- н- пентил-3-(0- о -D- глюкопиранозилв (1-т 4)-D-глюкопиранозил)мочевины 15 и добавляли 20 r безводного ацетата натрия. В смесь при перемешивании и охлаждении ее льдом в течение f0 мин вводят 8 г газообразной четырехокиси азота. Последующую обработку сме- 50 си осуществляют аналогично пцрмеру 43. В результате получено 3,8 г 1- (2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-н-пентил-3-10-ъ(-0-глюкопиранозил (1 -+ 4)-D-глюкопиранозил1мочевины, т . е. 1- (Z-хлорэтил) -1- нитрозо-3-н- пент ил-3-D-мал ьтозилмочевины, в виде бледножелтого порошка. Точка плавления продукта (с разложением) 71-75 С. 2 +58,4 С=0,8, метиловый 40 спирт). г Пример 52. а) Аналогично примеру 42 а обрабатывают 7,2 г моногидрата D-маль45 тозы; 3,0 г н-гексиламина и 2,5 r 2-хлорэтилизоцианата. В результате получено 8, 3 r 1- (2-хлорэ тил) -3-нгексил-3-н- гексил-3- (О-oL-D-глюкопиранозил-(1 - 4) -D-глюкопиранозил)мочевины, т. е. l-(2-хлорэтил) -3-н-гек50 сил-3-D ìàëüòîçèëìî÷åâèíû, в виде бесцветного порсш ка. 6) В смеси 150 мл тетрагидрофурана и 30 мл уксусной кислоты раст воряют 5,2 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-гек55 сил-3-(О-aL-D- глюкопиранозил-(1 - 4)-D-глюкопиранозил 1 мочевины и к раствору добавляют 20 r безводного ацетата натрия. В смесь в течение l0 мин при перемешивании и охлаждении льдом вводят 8 r газообразного азотноватистого ангидрида. Последующую обработку смеси осуществляют аналогично примеру 43. В результате получено 4,2 г 1- (Z-хлорэтил) -1-нитрозо-3-н-гексил-3-t 0- 4-D-глюкопиранозил- (1 — 4) -D-глюкопиранозил мочеви ны, т. е. 1-(2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-н-гексил-3-D-мальтозилмочевины, в виде бледно»желтого порошка. Точка плавления (с разложением) 70-72,С. <х > +б0,3 (С 1,0 метиловый спирт) . При мер53. a) Аналогично примеру 42 а обрабатывают 7,2 г моногидрата D-мальтозы;. 1,5 г 2-гцэопениламина и 2.5 г . 2-хлорэтилизоцианата. Получено 8.0 г 1- <2-хлорэтил) -3-(2-пропенил) -3(0- cl-D-глюкопиранозил-(1 -у 4)-Р-глюкопиранозил 1мочевини, т.е. 1- (Z-хлор э тил) — 3- (2-пропенил) -3-D-мальтозилмочевины, в виде бесцветного порошка. б) В смеси 150 мл тетрагидрофурана и 20 мл уксусной кислоты растворя ют 4, 8 r 1 - (2- хлорэ тил) -3- (2-пропенил) -3-(0- -D-глюкопиранозил - (1- 4) -D-глюкопиранозил)мочевины и добавляют 20 г безводного ацетата натрия. В смесь в течение 10 мин при перемешивании и охлаждении ее льдом вводят 8 r газообразно,го азотноватистого ангидрида. Даль нейшую обработку смеси осуществляют аналогично примеру 43. В результате получено 3,2 г 1-(2-хлорзтил)-1-нитрозо-3-(2-пропенил)-3-ГО-Q-"D-глюкопиранозил-(1- 4)-D-глюкопиранозил)мочевины, т,е. 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-(2-пропенил)-3-D-мальтозилмочевины, в виде бледно-желтого порошка. Точка плавления (с разложением) 67 С. П р и и е р 54. а) 7,2 г моногидрата D-мальтозы; 2,8 r 2-метил-2-пропениламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата обрабатывают аналогично примеру 42 а. В результате получено 7,8 r 1-(2-хлорэтил)-3-(Z-метил-2-пропенил) -3-(О-4-D-глюкопиранозил-(1 - 4)-D-глюкопиранозил1мочевины, т.е. 1-(2-хлорэтил)-3-(2-метил-2-пропенил) -3-D-мальто30 29 908247 зилмочевины, в виде бе цветного no- lpvwep 56. а) Аналогично примеру 42 а осуб) В смеси 150 мл тетрагидрофу- ществляют обработку 7,2 г моногидрана и 20 мл уксусной кислоты раст- Рата D-мальтозы, 2,0 г 3-буте бламиворено 4 9 г 1- (2-хлорэтил)-3-(2- 5 на и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. У л -метил-2-пропенил) -3-(0- oL-D-глю- В результате получено т>,0 г 1-(2-хпоркопиранозил- (1 -» 4) -D-глюкопиранозил) этил) -3-(3-бутенил) -3ф)- о1 -Р-глюмочевины и к раствору добавлено копиранозил-(l -» 41-П-глюкопиранозил) 20 r безводного ацетата натрия. мочевины, т.е. 1-(2-хлорэтил) --3К смеси в течение 10 мин при пере- !о -бутенил)-3-D-мальтозилмочевины, я мешиаании и охлаждении льдом под- виде бесцветного порошка. водят 8 г газообразного азотновато- б) В 150 мл тетрагидрофурана и го ангидрида. Смесь обрабатывают ана- 20 мл уксусной кислоты Растворяют логично примеру,43. Получено 3,6 г 4,9 г 1- 2-хлорэтил) — 3-(3-бутенил)— 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-2-(2-ме- i5 -3.11-С -D-глюкопиранозил-(1 4)-Dтил-2-пропенил)-3- (0-, -D-глюкопи- -глюкопиранозил)мочевины и добавляют ранозил-(1 -» 4) -D-глюкопиранозил)мо" 20 г безводного ацетата натрия . 1 чевины т.е. 1-(2-хлорэтил)-1-нитро- смесь в течение 10 мин при перемееиЭ зо-3- (2-метил-3-пропенил) -3-D-маль- вании и охлаждении льдом вводят тозилмочевины, в виде бледно-желто- 2о 8 г газообразного азотноватого ангидго порошка. Точка плавления (с разло- рида. Последующую обработку смеси жением) 7б-80 С. осуществляют аналогично примеру 43. с +58,1 (С=0,8, метанол) . В результате получено 3,9 г 1-(2-хлорэтил) — 1- ни т рсзо- 3- (3-бутенил)— П Р и м е р 55. 25 -3-10-oL -Р-глюкопиранозил-(1«» 4)— 1 «е"У а) Аналогично примеру 42 а осуще- -9-глюкопиранозил)мочевины т.е. 1- ствляют обработку 7,2 г моногидра- -хлорэтил)-1 — нитрозо-3-(3-Гутенил)— та D-мальтозы, 2,1 г 2-бутенилами- -3-т1-мaлbтозилмочевины, в виде на и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. бледно-желтого порошка. Точка плавВ результате получено 8,2 г 1-(2- »в ления(с разложением)74 С. -хлорэтил)-3-(2-бутенил)-3-(0- сЬ-D- J +59,2 (С=1,0, метанол). -глюкопиранозил-(1-» 4)-П-глюкопира- Пример 57. нозил1мочевины, т.е. 1-(2-хлорэтил)- а) Аналогично примеру 42 а, осу-3-(2 -бутенил)-3-D-wanbxoawneoae- ществляют обработку 7,2 г моногидравины, в виде бесцветного порошка. та D-лактозы, 1,9 г н-бутиламина и Точка плавления продукта (с разложе- 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. В резупьнием) 71-75 C. тате получено 8,5 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-бутил-3-10-Q -П-галактопирано6) В смеси 150 мл тетРагидРофУ- зил-(1 - 4)-):)-глюкопиранозил мочеРана и 20 мл УксУсной кислоты Раство 40 вины, т.е. 1-(2-хлорэтил)-3-н-буРЯют 4 9 г 1-<2- лоРэтил)-3-(2-бУте- тил-3-D-лактозилмочевины, в виде ннптт-3 сб сс -D-rnexonaaasoavn-гт1 кт-, бесцветного пороеке -D-глюкопиранозил) мочевины и к раствору добавляют 20 г безводного б) В 20 мл муравьиной кислоты аце а етата натрия. В смесь в течение 4S растворяют 5,1 г 1-(2-хлорэтил)-3-н10 мин при охлаждении льдом и пере- бутил-3- 0-о1. -В-галактопиранозилмешивании вводят 8 г газообразного -(1 4)-П-глюкопиранозил1мочевины азотноватого ангидрида. Последую- и в течение 1 ч при перемешивании и щую обработку смеси осуществляют 0-5 С добавляют 2 г нитрита натрия. аналогично примеру 43. В результате Смесь дополнительно перемешивают при 50 получено 3,8 г 1-<2-хлорэтил) -1-нитро- такой же температуре в течение 1 ч. зо-3- 2-бутенил) -3- 0-Д. -глюкопи- После реакции смесь обрабатывают аназо- - ранозил-(1 -" 4)-D-глюкопиранозил мо- логично примеру 1 б. Получено 0,8 г чевины, т.е. 1-(?-хлорэтил)-1-нитро- 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-бутилзо-3-(2-бутенил) -3-П-мальтозилмоче- -3-10- о/.-D-галактопиранозил-(1 - 4)55 вины, в виде бледно-желтого порош- -13-глюкопиранозил)мочевины, т. е. ка. Точка плавления продукта (с раз- 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-бутилложением) -3-0-лактозилмочевины, в виде бледноol " +43,0 (С=0,9, метанол). желтого. порошка. Температура плав908247 31 ления продукта (с разложением) 9095 С о > +8,0 (C=0,8, метанол) . При мер 58. Всмеси 150 мл тетрагидрофурана и 20 мл уксусной кис- 5 лоты растворяют 4,9 г 1-(2-хлорэтил) 3 н-бутил-3-(О-oL -D-галактопиранозил-(1 4)-0-глюкопиранозил)мочевины и добавляют 20 г безводного ацетата натрия. В смесь в течение 10 10 мин при охлаждении льдом и перемешивании добавляют Я г газообразной .четырехокиси азота. Аналогично примеру 43 осуществляют последующую обработку смеси. В результате получе- 15 но 3,8 г 1-(2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-н-бутил-3-1 0-о -D-галактопиранозил-(1 4)-D-глюкопиранозил)мочевины, т.е . 1- (Z-хлорэтил) -1-нитрозо-З-н-бутил-3-D-лактозилмочевины, в 20 виде бледно-желтого порошка. Точка плавления продукта (с разложением) 90 95 С о 2о +8 (С=О,8, метанол) . Пример 59 ° а) Аналогично примеру 42 а осуществляют обработку 7,? г моногидрата Г)-лактозы, 2,5 г изобутиламина 30 и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата В результате получено 8,2 r 1 †?-хлорэтил)— -изобутил-3-(О-о -D-галактопиранозил- (1- 4) -D-глюкопиранозил) мочевины, т.е. 1- (Z-хлорэтил) -3-изобутил-3-Л-лактозилмочевины, в виде бесцветного порошка. Точка плавления про. дукта (c разложением) 99-103 С. б) В смеси 150 мл тетрагидрофура40 на и 20 мл уксусной кислоты растворяют 4,9 г 1-(Z-хлорэтил) -3-изобутил-3-(0-+ -D-галактопиранозил-(1- 4)— -П-глюкопиранозил)-мочевины и добавляют 20 г безводного ацетата натрия. В смесь в течение 10 мин при охлаждении льдом и перемешивании вводят 8 г четырехокиси азота (газ). Последующую обработку смеси осуществляют аналогично примеру 43. В результате получено 4,0 1-("-хлорэтил) -1-нитро50 зо-3-изобутил-3- О- с .-D-галактопиранозил-(1 4) -D-глюкопиранозил1мочевины, т.е. 1-(2-хлорэтил}-1-нитрозо-3-изобутил-3-D-лактозилмочевины, в виде бледно-желтого порошка. Точ55 ка плавления продукт: (с оазложением) 87-92 С. . о 1 -4,0 С=.l,0,:." rè.ï вый <.пирт), Пример 60. а) 1,5 r N-метилэтаноламина растворяют в 30 мл тетрагидрофурана и по каплям при 0-5 С добавляют 2,1 r 2-хлорэтилизоцианата. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем реакционный раствор сгущают при пониженном давлении, в результате чего получено 3,5 г 1-(2-хлорэтил)-3-метил-3-(Z -оксиэтил)мочевины в виде бесцветного масла. б) В 10 мл уксусной кислоты растворяют 0,9 г 1-(2-хлорэтил) -3-метил-3-(2-оксиэтил)мочевины и при перемешивании добавляют 0,9 r нитрита натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем снова добавляют к смеси 0,5 r нитрита натрия и смесь дополнительно перемешивают при такой же температуре в течение 4 ч. После реакции смесь сушат вымораживанием и полученный остаток очищают хроматограйически на силикагеле, используя в качестве элюиочюшего оаствооителя смесь метилового спирта и хлороформа 1 :10). Получено 0,7 г 1-(2-хлорэтил) — 1-нитрозо-3-метил-3-(Z-оксиэтил)мочевины в виде бледно-желтого (масла. Примербl. а) 2,1 г диэтаноламина растворяют в 30 мл тетрагидрофурана и 2,1 г 2-хлорэтилизоцианата по каплям добавляют к указанному раствору, поддерживая температуру его 0-5 C Раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор сгущают при пониженном давлении, Получено 4,2 г 1-(Z-хлорэтил) -3,3-бис-(2-оксиэтил)мочевины в виде бесцветного масла. б) В 30 мл уксусной кислоты растворяют 4,0 г 1-(Z-хлорэтил) -3,3-бис-(2-оксиэтил)мочевины и при перемешивании добавляют 2,5 г нитрита натрия. Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. locФ ре реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 60 б, используя в качестве растворителя для хроматографии смесь хлороформа и метилового спирта (10;1) В результате получено 3,0 г 1-(2-хлорэтил) -1-нитрозо-3,3-бис-(Z-оксиэтил)мочевины в виде желтого масла. 908247 П р и и е р 62. а) Смесь 3,3 г З-хлор-1,2-диокси-н-пропана и 20 мл 301-ного метиламинметанольного раствора выдерживают при комнатной температуре в течение 3 сут. Реакционную массу сгущают досуха при пониженном давлении, в результате чего получают 4,2 г хлоргидрата N-метил-2,3-диокси-н-пропиламина в виде неочищенного продукта. 4,2 г сырого продукта и 3 r триэтиламина растворяют в 30 мл метилового спирта. К раствору по каплям добавляют 3,2 г 2-хлорэтилизоцианао та, поддерживая при этом 0-5 С. Раст- вор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционный раствор сгущают при пониженном давлении и остаток очищали хроматографически на силикагеле, го используя в качестве растворителя для элюирования тройную смесь хлороформа, этилового эфира уксусной кислоты и метилового спирта (3:1;1) . В результате получено 3,5 г 1-(2-хлорэтил)-3-метил-3-(2,3-диокси-н-пропил) мочевины в виде бесцветного масла. 6) В 10 мл уксусной кислоты растворяют ?, 1 г 1-(2-хлорэтил) -3-метил-3-(2,3-диокси-н-пропил)мочевины и при перемешивании добавляют 1,4 г нитрита натрия. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем к смеси добав- з5 ляют 2 мл концентрированной соляной кислоты и 1 r нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. После прекращения реакции смесь обрабаты- 40 вают аналогично примеру 60 б. В качестве агюмирующего растворителя при хроматографической очистке используют смесь хлороформа, этилового эфира уксусной кислоты и метилового : 4s спирта (3:1:1). В результате получено 1,5 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-метил-3- 2,3-диокси-н-пропил)мочевины в виде бледно-желтого масла. 25 б) В 10 мл уксусной кислоты растворяют 3 r 1 †(2-хлорэтил) — >-н-пропил-3-(2,3-диокси-н-пропил)мочевины и при перемешивании добавляют 1,5 г нитрита натрия. Смесь перемешивают в течение 4 ч. После завершения реакции смесь подвергают обработке аналогично примеру 62 б. Получено 1,7 г l-(2-хлорэтил)-1-нитрозил-3-н-пропил-3-(2,3-диокси-пропил) мочевины в виде желтого масла. tlример63. а) 6,1 г 1-н-бутиламино-1- дезокси-2,4-0-этилиден-Г)-эритритола, приготовленного из 2,4-0-этилиден-D-эритрозы в соответствии с мето55 дом Зидермана, растворяют в 20 мл 101-ной водной соляной кислоты. Раствор нагревает при 80 С в течение 1ч. Реакционную смесь отгоняют досуха при пониженном давлении,; в результате-чего получают 6,4 r хлоргидрата 1-н-бутиламино- 1-дезокси-0-эритритола в виде сырого продукта. Весь указанный продукт и 3 r триэтиламина растворяют в 40 мл метилового спиро та. К раствору по каплям при 0-5 С добавляют 3,2 г 2-хлорэтилизоцианата. Последующую обработку смеси осуществляли аналогично примеру 62 а. В результате получено 5,0 r 1- 2-хлорэтил) -3-н-бутил-3-(1-дезокси-D-эритритолил)мочевины в виде бесцветного масла. 6) 3,1 г l-(2-хлорэтил) -3-н-бутил-3-(1-дезокси-D-эритритолил)мочевины растворяют в 10 мл муравьиной кислоты и добавляет 1,4 г нитрита натрия. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0-5 С. После завершения реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 62 б. Получено 2,0 r 1-<2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-н-бутил-3-(1-дезокси-D-эритритолил)мочевины в виде желтого масла. о о о - -23,5 (С=0,9, метиловый спирт) . Пример 64. а) Смесь 3,3 г 3-хлор-1,2-диокси-н-пропана и Я г н-пропиламина выдерживает при комнатной температуре в течение 5 сут. Реакционную смесь отгоняют досуха при пониженном давлении, в результате чего получено 5,0 г хлоргидрата Х-н-пропил-2,3-диокси-н-пропиламина в виде сырого продукта. Весь указанный продукт и 3 r триэтиламина растворяют в 40 мл метилового спирта. К раствору при 0-5 С добавляют 3,2 г 2-хлорэтилизоцианата. Затем реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 62 а. Получают 3,0 r 1-(2-хлор-. этил)-3-н-пропил-3-l?. -диокси-н-пропил) мочевины в виде бесцветного масла. 908247 36 щего растворителя бинарную смесь хлороформа и метилового спирта (5:1) Получено 1,8 г 1-(Z-хлорэтил) -1-нитрозо-3-н-бутил-3-(1 в дезокси -глюцитолил)мочевины в виде бледножелтого порошка. Точка плавления продукта (с разложением)65- 67 С. оС > -17,8 (C=1,5, метиловый 6 о спирт) . Формула изобретения R, 11-СО-N -СН2СН2СВ N0 где 11„- алкил С,! — С, алкенил С - С4, оксиалкил Г2, алкинил С; 25 Р - альдопентофуранозил, альдопентопиранозил, альдогексопиранозил, о-альдо-гексопиранозил-!lw 41-альдо-гексопиранозил группа 30 -СН (СНОН „ СН„ВН,п 0 или 1-4, отличающийся тем, что соединение формулы < -11-СО-МН-СН СН Д 2 2 2 где К и R имеют указанные значе40 ния, нитрозируют при -20) — 20 С в среде инертного растворителя. П р и о р и т е т и о п р и з н а ка м, 29.07.77 при алкил Г -С; оксиал45 кил Cg, 2?.09.77 при R<- алкил à — Г, окси ал кил C>, 35 П р и м e p 65. a) К 50 мл раствора в метиловом спирте 2,9 г N-метилглюкамина при охлаждении его льдом добавляют раствор 1,6 г 2-хлорэтилизоцианата в 5 мл тетрагидрофурана. Смесь переме шивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции смесь сгущают при пониженном дав лении. Полученный остаток перекрис- 10 таллизовывают из смеси этилового спирта и этилацетата, В результате полумено 3,5 г 1-(2-хлорэтил) -3-метил-3-(1-дезокси-D-глюцитолил)мочевины в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления продукта 88-90 С. 6) В 10 мл муравьиной кислоты растворено 1 9 г 1-(2-хлорэтил) -3-метил-3- (1-диокси-Э-глюцитолил)мочевины, и постепенно в течение 1 ч 20 при перемешивании и 0-5 С добавляют 0,9.г нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции смесь сушат вымораживанием. Полученный остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюирующего растворителя троиную смесь хлороформа, этилового эфира уксусной кислоты и метилового спирта ф2:1:1). Получено 0,7 г !†(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-метил-3-!1-дезокси-D-глюцитолил)мочевины в виде бледно-желтой карамели. -14,7 (C=l, l, метанол) . Пример 66. а) Аналогично примеру 65 а обрабатывают 2,4 г A-н-бутил-глюкамина, приготовленного гидрогенолизом 1-н-бутиламино-1-дезокси-Л-глюкозы и l,l г 2-хлорэтилизоцианата. В результате получено 3,5 г 1 †(Z-хлорэтил)-3-н-бутил-3-(1-дезокси-D-глюцитолил) ìo÷åeèíû в виде бесцветной карамели. л ИК-спектр, 1) см: 3350, 1620, 1540 и 1080. б) 4 r 1-(2-хлорэтил)-3-н-бутил-3-(1- дезокси-D-глюцитолил)мочевины 50 растворяют в 15 мл муравьиной кислоты и постепенно добавляют 2,5 г нитрита натрия в течение 1 ч при охлаждении льдом. Смесь перемешивают . в течение 30 мин. После проведения реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 65 б, используя при хроматограФировании в качестве элюируюСпособ получения производных нитрозомочевины общей формулы Rg - группа СН (СНОН)!„Г1 1201, п-0,1,2 и нитрозирующий агент азотистая кислота. 02.02 78 при R — алкил С -С6 16.05 78 при ".g - -альдопентофуранозил, альдопентопиранозил, альдогексопиранозил-, или о-альдо-гексопиранозил-(1- 4) альдогексопиранозил, нитрозирующий агент - четырехокись азота, 908247 Составитель Н.Антипова Техред И,Рейвес Корректор В. сутяга Редактор Г.Кацалап Тираж 448 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Заказ 633/75 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 26.05.78 при Rq — алкенил С и алкинил С 3 3 ф Источники информации принятые во внимание при экспертизе ю 38 1. Патент Японии М 52128, кл. 16 8 33, 1976 2. Патент Японии N 141815, кл. 16 8 33, 1976.