Способ получения производных имидазолина или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советсннх

Соцналнстнческнх

Реслублни

<,923367

К ЙАт ЕНСУ (6!) Дополнительный к патенту

1 (И) Заявлено 18. 01. 80(И) 2733999/2872253/

/23-04 (23) Приорятет07. 03. 79(32) 08 . 03. 78 (5!) М. Кл.

С 07 0 233/06//

A 61 К 31/415

9мударетвнпв6 «енятат

СССР м авхаи «мбрвте««а

«втхрыт«11 (31) 2519/78 (33) Швейцария (53) тД! 547.781. .785.077088.8) ОпУбликовано 23. 04. 82.Бюллетень )й 15

Дата опубликования описания 25. 04. 82

Ю а .

" = с= аявитель (Швейцария) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИМИДАЗОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Ф!

Изобретение относится к способу получения новых производных имидазолина общей формулы 1

Х - кислород или сера;

У вЂ” иминогруппа или прямая связь или их солей, которые обладают ценныа ми фармакологическими свойствами.

Известен способ образования имидазолинового цикла взаимодействием цианпроизводных с диаминовыми соединениями в среде органического растворите10 ля Е13. где Я и R незамещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси-, окси-, карбокси- ld группой или низшим алкоксикарбонилом фенил, пи ридил. или пиримидинил;

Оили 1; 20

0 или

1; водород или низший алкил; этилен; и

Rp где R R n и а имеют вышеуказанные

I -2 ра значения, подвергают взаимодействию

А1К

H г N н,-S)Ä- (юЫ" 1—

Ъ-(СНг)„

А1К-ЗН- - Y=R з

Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами .

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений формулы (1), заключающимся в том, что соединение общей формулы Д.

Мг

l .R;tN)Ä-(d- i (11) 3 92336 с диэтилен- или дипропилентриаминовым производным общей формулы 111 н м-сн (сн ) — ни-л1к-мн-с -т-í (III)

2 2 2р

Х где р,х,у,А1К и Rg имеют вышеуказан-. ные значения, с выделением целевого продукта или, в случае,,если заместитель Rg имеет значение низшей алкоксикарбонильной группы, то полученное соединение омы 0 ляют, выделяют целевой продукт в свободном виде, в виде рацемата или в виде его антиподов, или в виде соли.

Для получения солей применяются в

У особенности такие кислоты, которые !

5 пригодны для образования терапевтически пригодных солей. В качестве таких кислот, например, могли бы быть галогенводородные кислоты, серная кислота, фосфорные кислоты, азотная кис- 0 лота, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфокислоты, такие ак муравьиная, уксусная, пропионоая, янтарная гликолевая, молочная, 25 яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеи новая, гидро ксималеи новая . или бензвиноградная кислота, фенилуксусная, бензойная, р -аминобензой" ная, антраниловая, P -гидроксибензойная, салициловая или р -аминосалициловая кислота, эмбокислота, метансульфо-, гидроксиэтансульфо-, этиленсульфоновая кислота; галогенсульфо-, толуолсульфо-, нафталинсульфокислота или сульфаминовая кислота; метионин, триптофан, лизин или аргинин.

Эти или другие соли новых соединений, как например, пикраты, могут служить также для очистки полученных

40 свободных оснований тем, что свободные основания переводят в соли, последние выделяют и из солей опять вы свобождают основания.

Смотря по числу асимметричных Сатомов и выбору исходных веществ и рабочим методам, новые соединения могут быть в виде рацематных смесей, как рацематы или как оптические антиподы. 50

Рацематные смеси на основании физико-химических различий составных частей известным методом могут разделяться на чистые рацематы, например с помощью" хроматографии и/или фракционированной кристаллизации, Чистые рацематы известными методами, например путем перекристаллизации

7 4 из оптически активного растворителя, с помощью микроорганизмов, или путем превращения с оптически активными кислотами, образующими с рац еми ческим соединением соли, и разделения таким путем полученных солей на основании их различной растворимости, могут разлагаться на диастереомеры, из которых антиподы могут высвобождаться с помощью воздействия пригодного средства. Особенно употребительными оптически активными кислотами являются, например О- и L-формы винной кислоты, ди-о-толуолвинная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, камфарсульфокислота или хинная кислота.

Предпочтительно выделяют более действенный из обоих антиподов.

Также можно получать конечные продукты в форме чистых рацематов соответствующих оптических антиподов.

Один или несколько асимметрических

С-атомов полученных исходных веществ используют в форме чистых рацематов соответствующих оптических антиподов.

Новые активные вещества или фармацевтически приемлемые соли могут применяться орально или ректально, а также .парентерально.

Согласно изобретению фармацевтические составы веществ содержат минимум одно соединение общей формулы (1) в качестве активного вещества вместе с обычными фармацевтическими носителями. Тип носителей во многом зависит от области применения.

Для орального лечения опухолей принимаются во внимание в особенности твердые формы единичных доз, как таблетки, драже и капсулы. Ежедневные дозы содержат между 8 и 100 мг/кг теплокровного. Пригодные формы единичных доз, как драже или таблетки, содержат преимущественно 10-200 мг активного начала согласно изобретению, причем содержание активного вещества составляет 10-90 вес.3. Для получения таблеток и ядер драже соединения общей формулы (1) комбинируют с твердыми порошкообразными носителями, как лактоза, сахароза, сорбит, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или амилопектин, произвольные целлюлозы или желатин, преимущественно при добавлении веществ, придающих скользкость, как стеарат магния или кальция или полиэтиленгликоля пригодного молекулярного веса. Ядра драже покрывают затем, например, концентрирован67 6

5 9233 ными сахарными растворами, которые еще могут содержать, арабскую резину, тальк и/или двуокись титана, или лакон, растворенными в смеси легко летучих органических растворителей. К этим покрытиям могут добавляться красители для обозначения различных доз активного вещества. -Мягкие желатиновые капсулы и другие закрытые капсулы состоят из смеси желатина и глице-ia рина и могут содержать смеси соединения формулы (!) с полиэтиленгликолем.

Разъемная капсула содержит гранулят активного вещества с твердыми порош" кообразными носителями, как например, 1 лактоза, сахароза, сорбит, магнит, крахмалами, как картофельный крахмал, маисовый или амилопектин, производные целлюлозы и желатины, а также стеарат магния или стеариновая кислота.

Получение типичных Форм аппликации по примерам 1-6.

Пример 1. 250,0 г активного начала смешивают с 550,0 г лактозы и 292,0 г картофельного крахмала; смесь увлажняется спиртовым раствором 8 г желатина и гранулируется через сито. После сушки примешивают

60,0 r картофельного крахмала, 60,0 г талька, 10,0 r стеарата магния и

20,0 г коллоидной двуокиси кремния и прессуют смесь в 10000,таблеток весом по 125 мг и 25 мг содержания активного начала, которые в случае желания могут быть снабжены частичными насечками для более тонкого при3S с пособлени я доз и ро вки .

Пример 2. Иэ 100,0 г активного вещества, 379,0 г лактозы и спиртового раствора 6,0 г желатина о получают гранулят, который после сушки смешивают с 10,0 г коллоидной двуокиси кремния, 40,0 r талька, 60,0 r картофельного крахмала и 5,0 r стеарата магния, и прессуют в 10000 ядер драже. Последние затем покрываются

4S .концентрированным сиропом из 533,5 г кристаллической сахарозы, 20,0 r желлака, 75,0 г арабской резины, 250,0 r талька, 20,0 г коллоидной двуокиси кремния и 1,5 r красителя и сужается.

Каждое полученное драже весит 150 мг и каждое содержит 10 мг активного вещества.

r1 р и м е р 3. Для приготовления сиропа с 0,25>-ным содержанием актив- ного вещества 3 л дистиллированной воды растворяют 1,5 л глицерина, 42 r метилового эфира р "гидроксибензойной кислоты, 18 r Н-пpопилового эфира

Р-гидроксибензойной кислоты и при ле<-" ком нагревании к 25,0 r активного вещества добавляют 4 л 70 -ного раствора сорбита, 1000 r кристаллической сахароэы, 350 г глюкозы и ароматичес" кое вещество, например 250 г или по

5 r естественного лимонного аромата, фильтруют полученный раствор и фильтрат дополняют дистиллированной водой до 10 л.

Il р и м е р 4. Чтобы получить

1000 капсул с содержанием активного вещества в каждой по 100 мг, смешивают 100 г активного вещества со 173,1 г лактозы, равномерно увлажняют смесь водным раствором 2,0 r желатина и гранулируют ее через пригодное сито

{например, сито I). Гранулят смешивают с 10,0 г осушенного кукурузного крахмала и 15,0 r талька и равномерно заполняют ее в 1000 капсул из твердо"

ro желатина с размером 1.

Пример 5. В качестве ректально применяемых фармацевтических препаратов применяются, например, суппозитории, которые cocToRT иэ комбинации соединения общей формулы (1) в качестве активного вещества с основной массой суппозитория. В качестве основной массы суппозиториев пригодными являются естественные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие алканопы. Могут применяться также желатиновые ректиальные капсулы, которые состоят из комбинации активного вещества с основной мессой; в качестве основы принимаются во внимание, жидкие триглицериды, попиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды.

tl р и м е р 6. Для парентерального применения являются пригодными в первую очередь растворы для инъекции рэ вышеописанных солей. Инъекционные ,растворы гидрохлорида готовятся следующим образом. 20,0 г гидрохлорида активного вещества растворяются в 1500 мп кипяченой, свободной от пирогенов, воды и раствор разбавляется такой же водой до 2000 мл. Раствор отфильтровывается, заполняется в 1000 .ампул по 2 мл и стерилиэуется.

Одра ампула (2 мл) содержит 20 мг

l,03-ного активного вещества. получение новых соединений общей формулы (!) и промежуточных продуктов по. примерам 7-12.

7 9233

Пример 7. 22,0 г гидрохлорида этилового эфира 2-хлор-бензимида, полученного из 2-хлорбензнитрила и одного эквивалента этилового спирта в хлороформе и насыщения полученного раствора газом хлористого водорода, и 23,6 r 1-(1-(1-аминоэтил- (2)-амино)-этил (2)-3- (р-толил)-мочевины, полученной путем медленного прикапывания 1 моля р-толилизоцианата в раст- 1о вор 3 молей диэтилентриамина в толуо" ле, нагреваются в 150 мл этилового спирта @о окончания образования аммиака с обратной флегмой до кипения.

Спиртовый раствор упаривается в вакуу tg ме до небольшого объема и порционно смешивается со смесью ацетон:уксусный эфир (1:1) и растирается, причем выпадает в осадок описанная в примере 2 кристаллическая t-(2)-2-(2го

-хлорфенип) -2-имидазолин-1-ил (-этил)-3- (р-топил)-мочевина в виде гидрохлорида, т.пл. 108 С. Высвобожденное о с помощью карбоната калия основание плавится при 166-168 С.

Пример 8. Аналогично примеру t получают следующие соединения.

1. 1-(2-)2-(2,6-Дихпоранилинометил)-2-имидазолин- 1-ил(-атил)-3-(р-топил)-мочевину, т.пл. 94-974С;

2. 1-(2-)-(2-Хлорфенил)-2-имидазолин- 1-ил (-3)-(р-топил)-мочевину, т.пл. 166-1674С;

3. 1 †(2-)2-(Анилинометил)-2-имидазолин-1-ил(-этип)-3-(р-топил)-мочевину, т. пл. 159-161оС зз

4. 1- (2-) 2- (2,6-Дихлоранилиномети л) -2-и мидазолин- 1-ил- (э тип- ) - (3-фенил) -моче ви ну, т. пл. 163-165 С

5. 1- (2-) 2- (2-Хлоранилинометил)4о

-2-имидазопин-1-ил (-этил)-3- (3-три фторметилфенил)-мочевину, т.пл. 181183 С.

6. 1- (2- ) 2- (4- Хлоранилинометил)-2-имидазолидин-1-ил (-этип)-3" (4-три45 фторметипфенил)-мочевину, т. пл. 1731770С;

7. 1-(2-)2-(2-Хлоранилинометил)-2-имидазолин- 1-ил(-этил)-3-(p-топил)мочевину, т.пл. 142- 144 С

8. 1-(2-)ф-Анилинометил)-2-имидазолин-1-ип(-этил)-3-(3-хлорфенил)-мочевину, т.пл. 140-143оС.

9. 1-(2-)2-(Анилинометил)-2-имидазолин- 1-ил(-этил)-3-(3-трифторметилфенип)-мочевину, т.пл. 128-E304Ñ

10. 1-(2-)2-(2-Хлоранилинометил)-2-имидазолин-1-ил(-этил)-3-(4-хлорфенил)-мочевину, т.пл. 77-80 С

67 8

11. 1- (2-) 2- (4-Хлоранилинометил)-2-имидазолин" 1-ил (-этил) -3- (4-топил) -мо!= 8èíó, т. пл.: 176-1794С

12. 1- (2-) 2-Бензил-имидазолин-1-ил(-этил)-3"(4-топил)-мочевину, т.пл. 149- 151 С

13. 1-(2-)2"(2-Оксифенил)-2-имидазолинил(-этил)-3-(4-топил)-мочевину, т.пл. 1154С. (с разложением).

14. 1-(2-)2-(4-Метоксифенил)"2"

-имидазолинил(-этил)-3-(4-толиол)-мочеыину, т.пл. 66-70 С.

15, 1-(2-)2-(4-Пиридил)-2-имидазолинил(- этил)-3-(4-топил)-мочевину, т. пл. 109-1114 С.

16. 1- (2-) 2- (2-Пиридил)-2-имидазолинил (-этил) -3- (4-топил) - мочевину, т, пл. 165" 1674С.

17. Гидрохлорид 1- (2-)2- (2-хлорфенил) "2-имидазолин-1-ил(-этил)-3- (-4-этокси-карбонил-фенил)-мочевины, т.пл. 140 С (с разложением), 18, 1- (2" ) 2- (2-Пиридил) -3-имидазолин-1-.ил (-этил)-3- (4-этокси карбонил-фенил)-мочевину, т. пл. 152-154 С.

19. 1- (2-) 2- (4-Пиридил) -2-имидазоли н-1-ил (-этил) -3- (4-этоксикарбонип" фенил)-мочевину, т.пл. 120 С.

20. Оксалат 1-(2-)2-(2-хлорфенил)-2-имидазолин-1-ил(-этил)-3-(фенилтиомочевины), т.пл. t42 С.

21. 1-(2-)2-(3-Пиридилметиll)-2-имидазолин-1-ил(-этил)-3-(4-этоксикарбонил-фенил) -мочецину,т.пл.168,5 С.

22. Гидрохлорид 1-(2-)2"(?,6-диметил-4-пиримидиниламино)-2-имидазолин-1-ил-3-(4-этоксикарбонил-фенил)мочевины, т.пл. 218-220 С.

Пример 9. 22,6 г полученного по примеру 2 гидрохлорида 1-(2-) 2(2-хлорфенил )-2-имидазолин-1-ил (-этил)

-3- (4-этоксикарбонилфенил) -мочевины растворяют в 900 мл 953-ного спирта и смешивают с 50 мл 1 н. натриевой щелочи. После добавления 200 мл 2 н. натриевой щелочи перемешивают в течение ночи, нейтрализуют с 200 мл

2 н. соляной кислоты и слабо подкисляют с 51 мл 1 н. соляной кислоты. При вращении упаривают до сухого остатка и остаток дважды выпаривают со 100 мл спирта. Остаток. состоит из хлорида натрия; раствор после полного сгущения дает кристаллический гидрохпорид

1-{2-) 2-(2-хлорфенил)-2-имидазолин-1-ил -этип) -3".(4- карбоксифенил) -мочевинный, который перекристаллизовывается из смеси метанолизопропанолом и плавится при 240-2424С при разложении. 1. 2

Ry ф)л (112)gq

9 92336

П р,и м е р 10, Полученное по примеру 2 соединение 19.

60, 1 r 1- (2- ) 2- (4- пи ридил) -2-имид, азолин-1-ил (-этил)-3- (4-этоксикарбонил-фенил)-мочевины растворяют в

1,3 л 953-ного этанола, смешивают с

0,3 л натриевой щелочи (содержащей

28;1 г твердой натриевой щелочи) и затем перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре. Целочной раст- l0 вор фильтруется с эквивалентным количеством.(42,0 г) ледяной уксусной кислоты и прозрачный раствор сгущается в вакууме на примерно 1/3 объема.

Получающийся при этом кристаллический ls осадок выделяется и промывается водой и изопропанолом. Полученная 1-(2-)2†(4-пиридил)-2-имидазолин- 1-ил(-этил)-3-(4-карбокси-фенил)-мочевина плавится при 181" 184 С при разложении . 20

Пример 11. Аналогично примеру 4, омыляется полученная по примеру 2 1-(2")2-(2-пиридил)-2-имидазолин"

-1-ил(-этил)-3-(4-этоксикарбонил-фенил)-мочевина, причем выпадает в оса- 25 док 1-(2-)2-(пиридил)-2-имидазолин- 1-ил(-этил)-3-(4-карбокси-фенил)-мочевина. Она плавится при 220-223

Гидрохлорид плавится при 238-240 (с разложением) . 30

ll р и м е р 12. Аналогично примеру 3 омыляется полученная по примеру 2

1- (2-) 2- (2,6-диметил-4-пиримидиниламино) -2-имидазолин-1-ил (-этил) -3- (4-этокси карбонил-фенил) -моче вина и получается 1- (2-)2- (2,6-диметил-1-пиримидинил-амино)-2-имидазолин-l.-ил (-этил)-3-(4-карбокси-фенил)-мочевина.

Спекание при 160 . При 180 происходит разложение. Гидрохлорид плавится при 40

239-240 (с разложением), формула изобретения

Способ получения производных имид- азолина общей формулы I

R2 45

1 в - (м1„- (сн,) - ) х-(сн,)

Р ик — мн-с- -я

ll

7 10 где и Qp - незамещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, низшей алкокси-,. окси-, карбоксигруппой, или низшим алкоксикарбонилом фенил, пиридил или пиримидинил;

О. или 1;

rn-. 0 или 1;

Р - 1; водород или низший алкил;

ARK - этилен;

Х - кислород или сера;

У - иминогруппа или прямая связь или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соединение общей формулы ll где R,R,п и. m имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с диэтиленили дипропилентриаминовым производным общей формулы Ш

Н М вЂ” СН2(НИ - - 11 .— - - -1 э где р,x,у,AlK и В имеют указанные значения, с выделением целевого продукта или. в случае, если заместитель R имеет значение низшей алкоксикарбонильной группы, полученное соединение омыляют, выделяют целевой продукт в свободном виде, в виде рацемата или в виде его антиподов, или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Эльдерфилд P. Гетероциклические соединения. M. Иностранная литература, 1961, с.200.

Составитель Г. Жукова

Редактор Н. Гунько . Техред С. Мигунова Корректор и.

Заказ 2626/79 Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1130Я Москвад Ж-35 Раушская наб. g. 4/, филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных имидазолина или их солей Способ получения производных имидазолина или их солей Способ получения производных имидазолина или их солей Способ получения производных имидазолина или их солей Способ получения производных имидазолина или их солей 

 

Похожие патенты:

Способ получения производных имидазолина или их солей

Наверх