Способ получения производных фентиазина или их кислотно- аддитивных солей

 

О П И С А Н И Е („)925250

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Соеетскнх

Соцмалнстмческмх

Ресяублнк

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено04.04.80 (21) 2903447/23-04 (51) М. Кл. (23) Приоритет - (32) 06.04.79

С 07 D 417/06//

А 61 К 31/495

A 6l К 31/54

РВудврвткнннй квмнтвт

СССР по двлвм нэабретеннй н втнрытнй (31) 00-1 442 (33) ВНР

Опубликовано30.04.82.Бюллетень №16

Дата опубликования описания 30.04.82 (53) УДК 547.861, .3 869.2.07 (088.8) Иностранцы

Лайош Толди, Иштван Тот, Илдико Кирай и Йоже (ВНР) (72) Авторы изобретения. 1

Иностранное предприятие

Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (ВНР) 1 (7j) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНТИАЗИНА

ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ.у )

I (сн,); и и-сн;сн;ор где R rPynna фоРмУлы Еа, ив илис 3

Π— С вЂ” С вЂ”

1 II бн,o

Поставленная цель достигается спосоМ бом получения соединений обшей формулы I или их кислотно-аддитивных солей, основанным на известной реакции этеряфикации (21, который заключается в том„ что 2-трифторметил-10-13- (4- (2-окся2S этил) пиперазинил-1) пропил фентиазин

116

Изобретение относится к способу по= лучения новых производных фентиазина обшей формулы где Х вЂ” атом водорода или хлора, низший алкил с 1-4 атомами углерода или нитрогруппа.

И 1 или 2, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают нейролептическим дей1 ствием.

Указанное свойство позволяет применять эти соединения в медицине, 1О Известен 2-трифторметил-10-13- fl-(P -оксиэтил) пиперазинил-4) пропил) фенотиазина дигидрохлорид (флюфенаэин), обладаюший нейролептическим действием (1) .

15 Цель изобретения -, расширение арсенала средств воздействия на живой организм, об. ладаюший нейролептическим действием.

3 . 9252 ацилируют карбоновой кислотой формул

Illa, Щв или Шс

50 ф и высушивают. Попучают 24,4 г дифума рата, йлавяшегося при 156-153 С. После перекристалпизации из семикратного копичества этанола т, пп. составпяет у 158-160 С. в}, Получение основания из дифумарата.

20 г дифумарата, полученного согласно ступени б процесса растворяют при встряхивании в смеси 100 мл эфира (вместо эфира можно испольэовать хлороформ или дихлорэтан) с 100 мл 10%--.ного водного раствора карбоната капия. Органическую фазу отделяют, промывают

100 мп воды, высушивают над сульфатом натрия и упаривают при пониженном дав"пении. Получают 11 г основания спожного эфира. г). Получение дигидрохаорида.

18 r основания, полученного согласно ступени в процесса, растворяют в

40 мп простого эфира и добавляют смесь абсолютного этанола. и .хлористоводородной кислоты, пока реакционная смесь не покажет кислой реакции на индикатор Конго". Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают эфиром.

Попучают 13 r дигидрохпорида. Т. пл.

130-131 С (с разложением).

Применяемую в качестве исходного материала новую 3,5-диметилфеноксиизомасляную кислоту ипи, прн определенных условиях, соответствующий хпорид кислоты можно приготовить спедующим образом.

54,8 r 3,5-диметнпфенола растворяют в 340 мп ацетона. К раствору добавляют 94,8 г гранупированного гидрата окиси натрия. Затем к попученной гетерогенной смеси добавляют 44,1 мл хпороформа по каплям при охлаждении и перемешивании в течение 1 ч. Реакционную смесь нагревают при кипении дополнительно 5 ч, избыточное копичество ацетона удаляют при уменьшенном давлении, остаток растворяют в 600 мп воды и опученный раствор подкиспяют 5 н. раст° ° ром хлористоводородной кислоты до

Н 2, Выделившееся маспо растворяют в 300 мл хлороформа, отдепившуюся органическую фазу трижды встряхивают каждый раз с 120 мл 7%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия, и водную фазу цоакисляют 5 н. раствором хлористоводородной кислоты до рН. 2.

Выделившуюся свободную кислоту переводят в 130 мп хлороформа, отдепенную хлороформную фазу встряхивают с 100мл воды, высушивают над сульфатом натрия

Сн о-о — (-он, Ы,о т pe Х и Il имеют вышеуказанные эначе» ния, или ее способным к образованию спакного эфира производным, предпочти-. тепьно, хлорангидридом, и целевой про- уй дукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Пример 1. Получение спожного эфира 2-трифторметил-10-13- f4-(2-ок- д сиэтил) пипераэинил-1) пропил)фентиазин-3,5-диметнлфеноксииэомасляной кислоты, a). Получение неочищенного основания спожного эфира.

Ф

21,7 r 2-трифторметил-1.0-(3- (4-(2- Зй

-оксиэтил) пипераэиннл-1 -пропил фентиазнна растворяют в 180 мл дихлорэтана.

К раствору добавляют 15 мл триэтиламина, и смесь при перемешивании и охлаждении ледяной водой смешивают с

15,7 r хлорида 3,5-дпметилфеноксиизо масяяной кислоты, добавляемого несколькими порциямн. Реакционную смесь пере» мешнвают 4 ч при комнатной температуре, затем нагревают 3 ч при кипении.

Смесь оставпяют стоять на ночь, выделившийся триэтиИамингидрохпорид отфильтровывают и фильтрат встряхивают с 180 мл

;7%-ного водного раствора гидрокарбона",та натрии и 200 мл воды. После высушиваиия над сульфатом натрия днхлорэтан отгоняют прн пониженном давлении.

Получают 32 г неочищенного основания сложного эфира. б). Получение дифумарата.

Полученное согласно ступени а про- © цесса неочищенное основание растворяют при температуре кипения в растворе

14,8 г фумаровой кислоты в,250 мп

96%-ного этанопа. Раствор осветляют активированным углем и оставляют стоять на ночь при комнатной температуре.

Выделившиеся кристаллы отсасывают на путч-фильтре, промывают 50 мл этанола

9252 и выпаривают при пониженыом давлении.

При стоянии получают 56,3 г хрнсталлического продукта. Т. пл. S4-60 С. После перекристаллнэаинн иэ полуторного количества петролейного эфира получают s чистую 3,5-диметилфеноксиизомасляную кислоту, плавяшуюся нуж 63-64 С. Однако для получения хлорида «ислоты нрйгоден и неочишениый продукт.

30 r полученной 3,5-дяметилфенокси- 16 изомасляной кислоты растворяют Ь

150 мл безводного бензола, После добавления 48 мл тиоиилхлорида реахпиоыную смесь нагревают 3 ч при кипении.

Бенэол и избыточный тиоыипхпорнд уда- 15 ляют при уменьшенном давлении и остаток перегоняют в вакууме. Получают

20 г хлорида 3,5-диметилфенокси aso» масляной кислоты. Т. пл. 115-119 С. рн 0,6-0,8 мм рт. ст.

Пример 2. Получение сложного эфира 2-трифторметнл-10- 13- (4-(2 сиэтил)пиперазинил-1) пропил)фентиазии-

-2,5-днметилфеноксиизомасляной кислоты днфумарата.

Поступают аналогично пркмеру 1, однако взамен хлорида 3,5-диметипфеыоксиизомасляной . кислоты используют хлорыд

2,5--дяметилфеноксыизомасляной кислоты.

После перекристаллизацки из этанола . по- Зр лучениый дифумарат плавится при 152154 С.

Применяемую в качестве исходного вешества новую 2,5-диметилфеноксиизомасляную кислоту получают по примеру 1, однако вместо 3,5-.диметилфеыоыа иснользуют 2,5-дяметилфенол. Т.пл. 98-100 С.

Иэ полученного продукта получают аналогично примеру ) хлорид 2,5-димечмлфеиоксннэомасляной кислоты. Т.кип. 100108 С прн 0,6-1 мм рт.ст.

Пример Э. Получение сложного эфира 2-трнфторметил-10» »(3- 53««(2-оксиэтн л) пиперазинил-1) пролил) фентиазин-2,6-,диметилфеноксинзомаспяной aacio.ты-дифумарата.

Получают аналогично примеру 1, однако взамен хлорида 3,5диметиифеноксииэомасляыой кислоты применяют хлорид . 2,6-диме типфенокснизомаспяной кисиоты.

После перехрцсталлнзацыи иэ смеси этанола с метанолом (3:1) полученный дифумарат плавится при 136-138 С..

Применяемую в качестве исходного вешества ловую 2,6-диметилфенохсинэо55 масляную кислоту получают ".íàëîãè÷íî примеру 1, одыако 3,5-диметилфеыол за;меняют 2,6-диметилфенолом. Из получен- ного кеочишеыного продукта получают хло50 6 рид 2,6-диметилфеноксиизомасляной кислоты аналогично примеру 1, однако после. нагревания до температуры кипения бенэол и избыток тионылхлоркда отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в беызолэ и бенэол удаляют также при пониженном давлении. По щчеыный таким путем сырой по степени чистоты хлорка кислоты лодвергают дае нейшей переработке.

Пример 4. Получение сложного эфира 2-тр ф орнетаи-10- З- (4-(2-аксн. этик)пиперазинил-1) пропкз фентиазинфен» оксинзомасляной клоакам-дифумарата.

Поступают по примеру 1, ко взамен хлорида 3,5-диметоксиизомасианой кислоты используют иэвестныя хлорид феноисиизомасляыой кислоты. Ilocae перекристаллиэапии as этанола полученыый дифумагар плавится при 1S2 154 С.

Пример 5. Полу чение сложного эфира 2-трифторметил-10- Э- (4-(2»окси эти л)пиперази пил-11 пропил) фентиазин-4хлорфенохснизомасляной кислоты-дифумарата. Поступают по примеру 1, но взамен хлорида 3,5-днметилфеноксиизомасляной кислоты применяют известный хлорыд 4хлорфеноксииэомасляной кислоты. После

/ перекрнстаплизапии из этанопа полученный дифумарат плавится при 164-166 С.

Из днфумарата высвобождают основание по способу, описанному в примере

1в; Т. пл. 54-56 С.

Пример 6. Получение сложного эфира 2-трифторметн л-10- 3- (4-(2-оксиэтнл)пиперазиннл-11 пропил} фентиаэин-2,6»дихлорфеноксиизомасляной кислотыднфумарата.

Поступают по примеру 1, но взамен . хлорида 3,5-диметилфенокснизомасляной кислоты применяют хлорид 2,6-дихлорфеноксиизомасляной кислоты. После перекристаллизапии иэ этанола полученный дифумарат плавится при 160-1G2 С.

Применяемую как исходный материал новую 2,6-дихлорфеноксиизомасляыую кислоту получают аналогично примеру 1, ыо вместо 3,5-диметилфенола применяют

2,6-дихлорфенол. Из полученного ыеочи щенного продукта получают хлорид 2,6 днхпорфеноксииэомасляной кислоты.Т. кип.

120-1260С п 1 1,5 asar

Пример 7. Получение сложного эфира 2-трифторметил-1 0- (3- t4«(2-окск этил) пыперазинил-11 пропнл фентназин-2,3-дихлорфеноксиизобутнлмаспяной киолоты-днфумарата.

Соли нового сложного эфира общей формулы 1, преимущественно фумарата, способны -хорошо поглощаться при приеме через рот и восстанавливают самопроизвольную двигательную активность и условный защитный (оборонительный) рефлекс в такой же степени, как фпюфеназин.

Каталептическое действие соответству,ющих изобретению новых соединений также сходно с таковым у флюфеназина.

Соединения общей формулы 1 уже при введении 0,6-0,7-кратного количества по отношению к флюфеназину оказывают

7 9252 Поступают по примеру 1, но взамен хлорида 3,5-диметилфеноксиизомасляной кислоты применяют новый хпорид 2,3-ди хлорфеноксииэомасляной кислоты. После перекристаллизации из этанола полученный дифумарат плавится при 154-156 С.

Применяемую как исходное вещество

2,3-дихлорфеноксиизомасляную киспоту получают аналогично примеру 1, но вместо 3,5-диметипфенола используют 2,3-ди- 10 хлорфенол. Т.пл. 94-96 С. Иэ этого продукта получают хпорид 2,3-дихпорфеноксиизомаспяной кислоты аналогично примеру 1. Т. кип. 120-124 С при 0,4

0,6 мм рт. ст. 15

Пример 8, Получение сложного эфира 2-трифторметил-10- {3- (4- (2-оксиэтил)пипераэинип-1) пропип) фентазин-4-нитрофеноксиизомасляной кислоты-дифумарата, 20

Поступают по примеру 1, но вместо хпорида 3, 5-диметилфеноксиизомасляной

KHcIIoTbI применяют известный хпорид 4-нитрофеноксиизомасляной кислоты. Поспе перекристаппизации из этанола полу- г5 ченный дифумарат плавится при 170»

172 С.

Пример 9. Получение сложного эфира 2-трифторметип-10- 3- (4- (2-оксиэтип) пиперазинил-lj пропил) фентиазин-1»нафтоксиизомасляной кислоть®-дифумарата.

Поступают по примеру 1, но вместо хлорида 3,5-диметилфеноксиизомасляной кислоты применяют известный хлорид . 1-нафтоксиизомасляной кислоты. Поспе перекристаллизации из этанола полученный дифумарат плавится при 149-151 С.

Пример 10. Получение сложного эфира 2-трифторметип-10-13- I4-(2- 40

-оксиэтил) пиперазинил-1) пропил) фентиазин-2-(6-метокси-2-нафтил) пропионовой кислоты-дифумарата.

Поступают по примеру 1, но вместо хлорида 3, 5-диметил-феноксиизомасляной

45 кислоты применяют известный хлорид

2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовой киспоты. После перекристаллизации из этанола полученный дифумарат плавится при

152-154 С. Очищенное основание сложного эфира можно получить аналогично

50 примеру 1в.

Пример 11 ° Получение сложного эфира 2-трифторметип-10- 3- (4-(2-оксиэтип)пиперазинил-1) пропип)фентиаэин-4-трет.бутипфеноксиизомасляной кис55 лоты-дифума рата.

Поступают по примеру 1, однако вместо хлорида 3,5-диметилфеноксииэомасля50 8 ной кислоты применяют хлорид 4-трет.-бутилфеноксиизомасляной кислоты. После перекристалпиэации из этанопа полученный дифумарат плавится при 160—

162 С.

Иэ 4-трет.-бутилфеноксииэомаспяной кислоты получают по йримеру 1 используемый в качестве исходного вещества хлорид 4-трет.-бутилфеноксиизомаспяной кислоты с той разницей, что после нагревания при температуре кипения бенэол и избыток тионилхлорида отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в бензоле и бензол удаляют также при пониженном давлении.

Соответствующие изобретению новые сложные эфиры флюфеназина обшей формулы 1, являются нейролептиками более сильного действия. Иными словами, такие эфиры обладают более высоким в сравне нии с характерным для фентиазиновой структуры действием в отношении понижения моторики (ЗМЗ), усиления действия наркоза, подавпения рефлекса при отхаркивании, вызванном апоморфином, также антагонистическим и каталептическим действием.

При определении степени торможения усповного рефлекса у крыс через 2 недели (срок, установленный дпя данного испытания) сложный эфир 3,5-диметипфеноксиизомасляной кислоты и сложный эфир

2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты превосходят известный флюфеназиндеканоат, а спожный эфир 4-хпорфеноксииэомасляной кислоты достигает по эффективности действия соединение, принятое дпя сравнения. То же самое установпено п и опытах на собаках, Новый сложный ир обшей формулы обуславливает на

3 недели более сильное торможение рвотного действия, вызванного апоморфином по сравнению с известным деканатом флю фенаэина, Кроме того, длительность действия новых соединений бопьше, чем у известного.

9 925250 10 такое же действие, как 1 ч самого флю. -трифторметил-10- 3- (4-(2-оксиэтил)пифеназина. Новые соединениЯ нетоксичны. пераэиннл-11 пропил фентиазин ацилируют карбоновой кислотой формулы Ша, И1в илн И1 с

Формула изобретения, Способ получения производных фентиазина обшей формулы 1

10!

5 где p - группа формулы йа, И в или йс, где Х и и ймеют вышеуказанные значения, или ее способным к образованию я5 сложного эфира производным, предпочти тельно хлорангидридом, и целевой продукт выдепяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

Составиз С. Кедик

Редактор Е. Дичинская Техред А. Ач г

Корректор С. Шекмар

Заказ 2849/79 Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4(5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где Х - атом водорода илн хлсфа, низший апкил с 1-4 атомами углерода или нитрогруппа;

0=1или2, или их кислотно-аддитивных солей, о т л и ч.а ю ш и и с я тем, что 2Сн, х. а-с — g-он

1. Машковский М. Д. Лекарственные средства, М., "Медицина", 1978, т. I, с 55.

2. Бюллер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М., Мир", 1973, т. 2, с. 283.