Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Н П))вЗЕНТУ

Союг Соввтскик

Социалистииесеа

Республик ()))925252 (63) Дополнительный к патенту— (32} Заявлено 01. 02.79 (21} 2720750/23-04 (23) т триоритет (32) 02. 02. 78 (31} 1140/78 (831 Швейцария (51} М. Кл.

С 07 В 499/00//

А 61 K 31/43 ф еудератеоеый кеметет

СССР

Ny ае)тем еэееретений и аткрытий

Опубликовано 30. 04. 82.6толиетень №16 (Я) УДК 547.789. .6.07(088.8) Бата опубликования описания 30.04.82

Иностранцы (ГЭ)) втоР Бак Гостелли (Ввейцариа), Иван Эрнест (ЧССР), )(арк нзО РЕтеннЯ (Франция) и Роберт Бэрнс Вудворт (США) Иностранная фирма

"Циба-Гейги АГ" (Швейцария) .Г. / т (71} Заявитель авели„ (541 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ПЕНЕИ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В ВИДЕ СВОБОДНОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ЕЕ ЗАЩИЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ, ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ

1 2

Изобретение относится к способу по- К вЂ” атом водорода или органичесл чения новых бициклических тиаазасо- кий углеводородный остаток, единений, относящихся к классу пени- или ее защищенных производных,или ее, циллинов, содержащих ф -лактамное коль- солей, заключающийся в том, что илидецо, защищенное в положении 3, обладаю- а новое соединение формулы щих свойствами антибиотиков и являющихся полупродуктами в синтезе других о Н Н антибиотиков. - 1 Э

Известен способ получения бицикли- Я (— З ческих тиаазасоединений, содержащих 10 в

3Т замещенное в положении 3 Р -лактамное ΠР— зР кольцо, в частности соединений, содер1 жащих 2-пенемовое ядро, а именно про- 0 =С вЂ” oK изводных 6-амино-2-пенем-3-карбоновой кислоты формулы 15 где карбоксильная группа в защищенном

0 Н Н виде, R, К и R имеют приведенные 1,, + выае значения и Х означает триэамещенную фосфониогруппу или дважды эте5

1 рифициоованную в сложный эфир фосфоИ

ОО Я0 ногруппу вместе с катионом, подвергаЗ1 а ют циклизации с последук)щим, в случае где группа - озн необходимости, отщеплением защитнык †означа незамеВ,групп и выделением целевого продукта

Е .s виде свободной кислоты или ее эамещенную или замещенную аминогруппур 25 4енных производных, или ее солей.

3 92525

Эти соединения обладают свойствами антибиотиков и используются при изготовлении фармакологических средств fl).

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. ,Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты формулы I о

Ra Н

ОН

1S где R — низший алкил, окси- (низ ший1алкил, где оксигруппа может быть. защищена защитной группой, такой как, например, и-нитробензилоксикарбонилгруппой, фенил-(низший)алкил, фенил или фенокси(низший)алканоилоксирадикал;

R — атом водорода, низший алкил, амино-(низший) алкил, ациламино-(низший) алкил, низший алкилтио-, амино(низший) алкилтио- или ациламино-(низ. ший) алкилтио-радикал, где аминогруппа может быть защищена защитной груп- ЗВ пой, такой как, например трет.-бутоксикарбонил или и-нитробензилоксикарбонил, в виде свободной кислоты, или в виде ее защищенных производных, как íà- 3s пример ацетонилового или и-нитробензилового эфира, или в виде ее солей, как например натриевой соли, заключающимся в том, что илиденовое соединение формулы II

Ю а Н вЂ” б — В

О =б . г где Rc, и R имеют вышеприведенные значения, причем функциональные группы в этих остатках предпочтительно имеются в защищенном виде и R — paА дикал, образующий вместе с карбониль ной группировкой -C(=O) — защищенную карбонильную группу; Z — кисло.род или сера; Х означает или триза мещенную фосфониогруппу, или дважды

2 4 ! этерифицированную в сложный эфир фосфоногруппу вместе с катионом, подвергают циклизации нагреванием до 30160 С в инертном растворителе, в случае необходимости, отщепляют защищающие окси-, амино- и карбоксил-защитные группы и, в случае необходимости, полученное свободное соединение переводят в соль.

В исходном материале формулы II функциональные группы находятся обычно в защищенной форме, а аминогруппа, например также в форме нитро- или азидогруппы.

В исходном материале формулы II радикал R> означает предпочтительно этерифицированную до простого эфира оксигруппу, образующую с группировкой -C(=O) — легко расщепляющуюся, в частности при мягких условиях, этерифицированную до сложного эфира карбоксильную группу, причем имеющиеся

s случае необходимости функциональные группы в карбоксилзащитной группе R2 могут быть защищены. Группа представляет собой в частности низший алкоксил, например метокси- или трет.-бутоксигруппа, низший алкенилокси, в ,частности 2-(низший) алкенилокси, например, аллилокси, или 2-галоген-(низший) алкокси, например 2,2,2-трихлорэтокси, 2-бромэтокси, или 2-йодэтокси; 2-(низший) алкилсульфонил-(низший, алкокси, .например 2-метилсульфонил.этокси, или замещенную в случае необходимости, как например содержащую низший алкокси, например метокси, или нитро, 1-фенил(низший) алкоксигруппу, как например бензилокси, 4-метоксибензилокси, 5-нитробензилокси, дифенилметокси или 4,4-диметоксидифенилметокси,, йентахлорфенилокси, ацетонилокси, 2-цианэтокси; 2-триметилсилилэтокси, 2-(дибутилметилсилил )-этокси или 2-трифенилсилилэтокси; затем органическую силилокси- или станнилоксигруппу, как три (низший)алкилсилилокси, например триметилсилилокси или одну из укаэанных расщепляющихся при .физиологических условиях этерифицированных до простого эфира оксигрупп.

Наиболее предпочтительно К вЂ” и-нить робензилоксигруппа.

Группа Х® в исходном материале формулы II представляет собой одну из используемых при реакции конденсации

Виттига фосфонио- или фосфоногрупп, в частности триарил-, например трифенил925252 6 и- в которой Х> означает фосфоно-, в частности диалкилфосфоно-, например дим этилфосфоногруппу, причем Фосфоноиси- ходный материал формулы IIH путем обо-5 работки таким подходящим реагенгом основного характера, как неорганическое основание, например, карбонат о щелочного металла (карбонат натрия или калия) или органическое основание, такое как три(низший)-алкиламин, например триэтиламин, или циклическое основание амидинового типа, соответствующее диазабицик юалкеновым соединениям, например 1,5-диазабицикло(5,4,0) ундец-5-ен, переводится в подходящуюдля циклизации форму, т. е. в соедии, нение формулы II, Z

Я

3-б-31

55 0а-х

О-4 — з -.

4 или три (низший)алкил-, например, тр бутилфосфониогрупп, или дважды этери фицированную до сложного эфира низши алкилом, например этилом, фосфоногру пу, причем символ Х® для случая фосф ногруппы охватывает дополнительно ка тион сильного основания, в частности подходящий ион металла (как щелочног металла, например лития, натрия или калия), Предпочтительными в качестве группы Х являются, с одной стороны трифенилфосфонио- и с другой стороны диэтилфосфоно- вместе с ионом щелоч ного металла, например, натрия.

В фосфониосоединениях формулы I1 которые. в изомерной иленео-форме на зываются гакже фосфоран-соединениям отрицательный заряд нейтрализуется положительно заряженной фосфониогруппой. 8 фосфоносоединениях форму- 2о лы II, которые s их изомерной форме можно назвать также фосфонатными соединениями, отрицательный заряд нейтрализуется катионом сильного основания, который в зависимости от способа25 получения фосфоноисходного материала может быть например, ионом щелочного металла, например натрия, лития или калия. Фосфонатисходные вещества вводятся поэтому в реакцию в виде солей.зв формула II восппоизводит исходный материал в той форме, в какой происходит циклизация. Обычно используется соответствующее фосфоранилиденовое соединение формулы IIA

О б =xi

О.- С-3 в которой Х означает тризамещенный, в частности триарил-, напримеР трифенил, или три (низший) алкил-, например три-и-бутил-фосфоранилиденовый радикал, или соответствующее фосфоносоединение формулы IIB

Предпочтительными исходными материалами являются фосфоранилиденовые соединения формулы ПА.

Циклизация может происходить спонтанно, т. е. при получении исходных веществ, или путем нагревания, например, в диапазоне температур примерно от 30 до 160 С, предпочтительно от 50 до 100

Реакцию осуществляют в подходящем инертном растворителе, например, в алифатическом, циклоалифатическом или ароматическом углеводороде, например гексане, циклогексане, бензоле, толуоле, ксилоле или мезитилене, галогенированном углеводороде, например, метиленхлориде, простом эфире, например, диэтиловом эфире, (низшем)алкиленгилкольди (низшем) алкиловом эфире, на пример диметоксиэтане или диэтиленгликольдиметиловом эфире, циклическом простом эфире, например, диоксане или тетрагидрофуране, амиде карбоновой кислоты, например, диметилформамице, ди(низшем)алкилсульфоксиде, например, диметилсульфоксиде, или низшем алканоле, например, метаноле, этаноле или трет.-бутаноле или в сме и их, и если необходимо, в атмосфере инертного газа, например в атмосфере аргона или азота.

В получаемом соединении формулы I с защищенной карбоксильной группой, . в частности этерифицированной до сложного эфира карбоксильной группой формулы -(С=О) — R2, она может быть переведена в свободную карбоксильную группу.

Если в соединении имеется более одной защищенной карбоксильной группы, то они могут быть переведены в сво925252 бодные карбоксильные группы либо вместе, либо выборочно.

В соединении формулы I, содержащем свободную карбоксильную группу, такая группа может быть переведена в защищенную карбоксильную группу. Таким образом получают сложные эфиры.

В соединении формулы 1 с этерифицированной до сложного эфира карбоксильной группой эта группа может быть >6 переведена в другую этерифицированную до сложного эфира карбоксильную группу °

В способе свободные функциональные группы, такие как свободные аминогруп-1S пы, например, путем ацилирования, тритилирования или силирования, свободные оксигруппы и меркаптогруппы, например путем этерифицирования до простого или сложного эфира, включая си- 20 лировакие, временно защищены и могут быть после осуществленной реакции высвобождены по отдельности или вместе.

Предлагаемые соединения могут при- меняться, например, для получения фармацевтических препаратов, содержащих активное количество действующего начала вместе или в смеси с неорганическими или органическими, твердыми или жидкими, применяющимися для ф ррмацев-. тических целей основами, которые пригодны для энтерального и парентерального применения.

Фармацевтические препараты, кото35 рые могут содержать другие фармакологические ценные вещества, приготавливаются, например, с помощью традиционных методов смешения, гранулирования, дражирования, растворения или лиофилизации, и содержат примерно от

0,1 до 1004, в частности примерно от

1 до 50 действующего начала, а лиофилизованные препараты до 1003 действующего начала.

Органические радикалы, названные о термином "низший", содержат (если это специально не оговорено) до 7, предпочтительно до 4 атомов углерода.

П р.и м е р 1. Получение 4-ацетиптио-3-метил-2-оксо-азетидина (рацеми50 ческое цис- и транссоединение);

Раствор 438 мг (3,06 ммоль) 4-ацегокси-3-метил-азетидин-2-он(рацемическая смесь цис- и трансизомера в соотношении 3:1, гемпература плавления

3$

53-65 C) в 1,13 мл воды и 0,27 мл ацетона смешивают при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям с раствором 0,33 мл тиоуксусной кислоты в 4,5 мл 1 N раствора гидроокиси натрия и перемешивают при этой температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь исчерпывающе экстрагируют мети. ленхлоридом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол/этилацетат (4:1 — 3:1) и получают сначала чистое транссоединение, затем смесь цис- и трансизомеров и затем чистое циссоединение. ДХ (хроматограмма полученная методом тонкослойной хроматографии на силикагеле)

КХ = 0,31 (цисизомер); 0,36 (трансизомер) (толуол/этилацетат 2:3); ИКспектр (СН С1 ): полосы поглощения при 2,95; 5,6; 5,87; 8,65; 8,85;

l0,45 мкм. ЯМР-спектр (в СЗЗСГ;/100 Мс; в миллионных частях): циссоединение:

6,2, 1Н, широкая (замещение D>0);

5,45, 1H, d (3 = 5,5 Гц); 3,5-3,9, 1Н m; 2,4, 3Н, S 1,3, 3Н, d; транссоединение 6,5, 1Н, широкая (замещение

В O); 4„93; 1Н, d (3 — 2,5 Гц1; 3,03,4, 1H m; 2,4 3Н, S; 1,42, 3Н d.

П р и и е р 2. Получение пара-нитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио-3-метил-2-оксо-1-азетидинил)-2-оксиуксусной кислоты (рацемическая цис-, транссмесь).

При комнатной температуре 129 мг (Ъ,81 ммоль) 4-ацетилтио-3-метил-2-оксо-азетидина (рацемическая цис-, транссмесь) смешивают с раствором

500 мг пара-нитробензилового эфира

2-этокси-2-оксиуксусной кислоты в смеси с 10 мл толуола и 2,5 мл диметилформамида. После добавления свежевысушенных молекулярных сит смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 2 ч. при 50 С. Молекулярные сита отфильтровывают, промывают толуолом, и фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток сушат в высоком вакууме и хроматографируют на силикагеле смесью толуолэтил-ацетат в соотношении 9:1 - 8:2.

После элюирования непрореагировавшего пара-нитробензилового эфира 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты элюируют смесь цис- трансизомеров со следующими физико-химическими свойствами:

ДХ: И: = 0,38 (толуол - этилацетат

2:3); ИК-спектр (СН С1 ): полосы поглощения при 2,85; 5,62; 5,7; 5,9; .6,2; 6,55; 7,4 и 8,25 мкм.

9 92525

Пример 3. Получение пара-нитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио-3-метил-2-оксо-1-азетидинил)-2-трифенил-Фосфоранилиден-уксусной кислоты (рацемическая цис- транссмесь). а) Раствор 225 мг пара-нитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио-3-метил"

-2-оксо-1-азетидинил)-2-оксиуксусной кислоты (рацемическая цис-транссмесь) е 5 мл аЬсолютного диоксана дооавляют 10 к перемешанному уже в течение 30 мин раствору 1 г полиоснования Хюнига в

2,5 мл абсолютного дисксана. После добавления раствора 0,175 мл тионипхлорида в 1,5 мл абсолютного диоксана, реакционную смесь перемешивают в течение 100 мин при комнатной температуре и в атмосфере азота. Попиоснование

Хенига отфильтровывают, промывают диоксаном и фильтрат упаривают в вакууме. ДХ сырого пара-нитробензилового эфира 2-(4-ацетилтиотриметил-2-оксо-1-азетидинил)-2-хлор-уксусной кислоты (рацемическая цис — транссмесь}: Rf =

0,62 (толуоп -этилацетат 2:3). б) Полученный сырой пара-нитробензиловый эфир 2-(4-ацетилтио-3-метиЬ-2-оксо-1-азетидинил -2-хлоруксусной кислоты растворяют в 12 мл абсолютного диоксана, смешивают с l г полиоснования Хюнига, перемешивают в течение

30 мин, затем смешивают с 312 мг трифенилфосфина и перемешивают в течение

15 ч при 50 в атмосфере азота. flowоснование Хенига отфильтровывают, про35 мывают диоксаном и фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол — этипацетат и получают цис-транссмесь со следующими 0 физико-химическими свойствами: ДХ:

Rf = 0,28 (толуол - этилацетат 2:3);

ИК-спектр (CHzCf. z): полосы поглощения при 5,67; 5 9; 6,15; 6,55 6,95; 7,4;

9,0 и 9,25 мкм.

Пример 4. Получение паранитробензилового эфира 2,6-диметил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическая цис- транссмесь).

Раствор 118 мг пара-нитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио-3-метил-2-оксо-1-азетидинил)-2-трифенилфосфор анипиденуксусной кислоты (рацемическая цис- транссмесь) в 50 мл абсолют55 ного толуола смешивают с каталитическим количеством пара-оксихинона и перемешивают в атмосфере азота в течение 48 ч при 90 . Растворитель ис10 паряют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуолэтилацетат 19:1. Получают цис-транссмесь (1:4) в виде желтоватого масла со следующими физико-химическими свойствами-. ДХ: Rf = 0,59 (толуолэтилацетат 2: 3); ИК-спектр (Ж С-Гд): полосы поглощения при 5,6; 5,85; 6,3>

6,55; 7,4; 7,6; 8,3> 9,5 мкм; ЯИРспектр (в CDCt /100 Ис; в миллионных частях); 8,4-8,2„ 2Н, .7,75-7,76, 2Н, щ 5,7-5,2, 3Н, а; 4,1-3,6, 1Н, щ

2,4, 2.43. ЗН, 2 S; 1,6- 1,4, 3Н, 2 d.

Пример 5, Получение 2,6-диметил-2-пенем-2-карбоновой кислоты (рацемическая цис- транссмесь);

Раствор 47 мг (0,14 ммоль) паранитробензилового эфира 2,6-диметил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическая цис- транссмесь 1:4) в 3 мл абсолютного этилацетатв смешивают с

2 мл 0,2 И водного раствора гидрокар. боната натрия и 100 мг 10ь-го палладийугольного катализатора и перемешивают при нормальном давлении в течение 40 мин в атмосфере водорода.

Гидрированную смесь отфильтровывают от катализатора через диатомитовую землю, дополнительно промывают 0,2 И раствором гидрокарбоната натрия и несколько раз этипацетатом. Водную фазу промывают метиленхлоридом, подкисляют 53-ным водным раствором лимонной кислоты и исчерпывающе экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают в вакууме и сушат в высоком вакууме. Полученное соединение (цис- транссмесь, примерно

1:4) имеет следующие физико-химические свойства: ДХ: Ы = 0,28 (толуолэтипацетат — уксусная кислота 60:40:5);

ИК-спектр ((Ж CI з): полосы поглощения при 3,5, 5,6, 5,95, 6,3 мкм; RMPспектр (ДИСО Й б/100 Ис; в миллионных частях): 5,65, 1H, q; 3,3-3,9, 2Н, а (+Н О),; 2, 28 ° ЗН у Så,т. пл. 1 19

Пример 6. Получение натриевой соли 2,6-диметил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическая цис- транссмесь) °

Раствор 50 мг 2,6-диметил-2-пенем-3-карбоновой кислоты в эквивалентном количестве водного раствора гидрокарбоната натрия упаривают в вакууме и сушат в высоком вакууме.

Пример 7. Получение 4-ацетиптио-3-метил-2-оксо-азетидина (рацеми" ческое цис- транссоединение).

11 925252 12 раствор 2 г 4-ацетокси-3-метил- лощения при 2,85, 5,6, 517 5,87, -азетидин-2-она(рацемическая смесь 6,2, 6,52, 7,4, 8,28, 9-9,2 мкм. цис- и трансизомеров в соотношении Пример 9. Получение пара3:1; температура плавления 53-65 ) e нитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио5,16 мл воды и 1,25 мл ацетона смеши- S -3-метил-2-оксо-1-азетидинил)-2-тривают. при комнатной температуре в ат- фенилфосфоранилиден-уксусной кислоты мосфере азота по каплям с раствором (рацемическое транссоединение), 1 5 мл тиоуксусной кислоты в 20,5 мл а) Раствор 3 r пара-нитробенэило1 1 1 раствора гидроокиси натрия и пе- вого эфира 2-(4-ацетилтио-3-метил-2ремешивают при этой температуре в те- 1о -оксо-1-азетидинил)-2-оксиуксусной чение 3 ч. Реакционную смесь исчерпы- кислоты (рацемическое транссоединевающе экстрагируют метиленхлоридом., ние) в 75 мл абсолютного диоксана

Объединенные органические фазы над сульфатом натрия упаривают в вакууме.

Остаток хроматографируют на 150 r си- 1 ликагеля смесью толуол - этилацетат

9:1 и получают практически чистый трансизомер соединения со следующими физико-химическими свойствами ДХ:

0,38 (толуол - этилацетат 2:3); ИК- 2в спектр (СН С(22)): полосы поглощения при 2.95, 5,6, 5,87, 7,37, ?,45, 8,62

8, 82 мкм, ЯМР-спектр (CDCL>/100 Nc; в миллионных частях): 6,55, 1Н, ш (замещение DqO) 4,9, 1Н Й, У) = и

2 Гц, 3,35-3,05, 1H, m; 2, 38, 3H, S;

1,4, ЗН, Й, J = 7 Гц.

Далее описано выделение смеси циси трансизомеров.

Пример 8. Получение @аранитробенэилового эфира 2-(4-ацетилтио-3-метил-2-оксо-l-аэетидинил)-2-оксиуксусной кислоты (рацемическое транссоединение).

При комнатной температуре 1„35 r (8,49 ммоль) 4-ацетилтио-3-метил-2-оксо-азетидина (рацемическое транссоединение) смешивают с раствором 5 r пара-нитробензилового эфира 2-этокси40

-2-оксиуксусной кислоты в смеси

100 мл толуола и 25 мл диметилформамида. После добавления свежевысушен ных молекулярных сит смесь перемеши вают в атмосфере азота в течение 15 ч

45 при комнатной температуре и затем в течение 2 ч при 50 . Молекулярные сита отфильтровывают, промывают толуолом и фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток сушат в высоком вакууме и хроматогра50 фируют на 100 г силикагеля смесью толуол - этилацетат 9:1. После элюирования непрореагировавшего паранитробензилового эфира 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты элюируют со следуюSS щими физико-химическими свойствами:

ДХ: Ы; = 0,33 (толуол - этилацетат

° 2: 3); ИК-спектр (СН2С12): полосы погдобавляют к уже перемешанному в течение 30 мин раствору 13,5 г полиосно- вания Хюнига в 35 г абсолютного диоксана. После добавления раствора

2 4 мл тионилхло а в 22 4 мл абсоФ Рид

1 лютного диоксана реакционную смесь перемешивают в течение 100 мин при комнатной температуре и в атмосфере азота. Полиоснование Хюнига отфильтровывают, промывают диоксаном и фильтрат упаривают в вакууме, ДХ сырого пара-нитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио-3-метил-2-оксо-1-азетидинил)-2-хлоруксусной кислоты (рацемическое транссоединение): Rf = 0,59 (толуол этил-ацетат 2:3). б) Полученный сырой пара-нитробензиловый эфир 2-(4-ацетил-тио-3-метил -2-оксо-1-азетидинил)-2-хлоруксусной кислоты растворяют в 175 мл абсолютного диоксана, смешивают с 13,5 г полиоснования Хюнига, затем смешивают с 4,2 мг трифенилфосфина и перемешивают в течение 15 ч при 50 в атмосфере азота. Полиоснование Хюнига отфильтровывают, поомывают диоксаном и

Фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуолэтилацетата и получают транссоединение со следующими физико-химическими свойствами: ДХ: Ы = 0,24 (толуолэтилацетат 2:3); ИК-спектр (CH

Пример 10. Получение паранитробенэилового эфира 2,6-диметил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое транссоединение), Раствор 363 мг пара-нитробензилового эфира 2- 4-ацетилтио-3-метил-2-оксо-1-аэетидинил)-3-трифенилфосфоранилиден-уксусной кислоты (рацемическое транссоединение) в 180 мл абсолютного толуола смешивают с каталитическим количеством пара-оксихинона и перемешивают в атмосфере азота в течение

13 925252

48 ч при 90 . Растворитель испаряют в вакууме и остаток хроматографируют на 20 r силикагеля смесью толуолэтилацетат 19:1. Получают транссоединение в виде желтоватых кристаллов с % температурой плавления 141 -143 и следующими физико-химическими свойствами: ДХ:М = 0,6 (толуол-этилацетат

2:3); ИК-спектр (CH>Cf ): полосы поглощения при 3,4, 5,77, 5;82, 6,27, 6,55, 7,4, 7,6, 8,3, 9,22 мкм; ЯИРспектр (в CDC13/100 Ис; в миллионных частях): 8,25-8,15, 2Н, m, 7,65-7.,56, 2Н, m; 5,55-5, 12, 3Н, > + с (1 =

1,5 Гц); 3 9-3,6, 1H, m 2,36, 3Н, S;

l,5, 3Н, d.

Il р и м е р 11. Получение 2,6-диметил-2-пенем-3-карбоновой кислоты. (рацемическое транссоединение).

Раствор 80 мг (0,24 ммоль) пара- 2о нитробензилового эфира 2,3-диметил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое транссоединение) в 5 мл абсолютного этилацетата смешивают с

3 мл 0,2 N водного раствора гидрокар 2s боната натрия и 150 мг 10 -го палладийугольного катализатора и перемешивают при нормальном давлении в течение 50 мин в атмосфере водорода. Гидрированную смесь отфильтровывают от зо катализатора через диатомитовую землю, дополнительно промывают 0,2 М раствором гидрокарбоната натрия и несколько раз этилацетатом. Водную фазу промывают метиленхлоридом, подкис- З ляют 5>-ным водным раствором лимонной кислоты и исчерпывающе экст. рагируют метиленхлопидом. Объединен. ные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают в вакууме и сушат е высоком вакууме.

Полученное соединение имеет следующие физико-химические свойства: температура плавления 119 (разложение); ДХ;

Rf = 0,3 (толуол-этилацетат-уксусная кислота 60:40:5); ИК-спектр (бромистый калий): полосы поглощения при

3,3-3,5, 5,62, 6,0, 6,35, 6,95, 7,55, 7,85 мкм; ЯИР-спектр (ДИСО Й /100 Ис; в миллионных частях): 5,38, 1Н, d, (3 = 1,5 Гц) 3,7, TH m; 3,4, 1H, m (замещение D>0); 2,20, 3Н, S; 1-,34, 3H, d.

Пример 12. Получение 4-ацетилтио"3-изопропил-2-оксо-азетидина (рацемическое транс-соединение).

Раствор 750 мг (4,38 ммоль) 4-ацетокси-3-изопропил-азетидин-2-она (рацемическая смесь цис- и.трансизомера в соотношении 1:3) в 3,6 мл воды и

0,9 мл ацетона смешивают при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям с раствором 0,52 мл тиоуксусной кислоты в 7 мл l N раствора гидроокиси натрия и перемешивают при этой температуре в течение 75.мин.

Реакционную смесь исчерпывающе экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сушат над суль фатом натрия и упаривают в вакууме.

Остаток хроматографируют на 40 r силикагеля смесью толуол — этилацетат

4 :l и получают транссоединение. ДХ:

Rf = 0,4 (толуолэтилацетат 2:3); ИКспектр (СН С1 ): полосы поглощения при- 2,95, 3,37, 5,62, 5,87, 8,8 мкм.

ЯИР-спектр (в СПСГ /100 Ис; в миллионных частях): 6,35, 1Н m (замещение

D 0); 5,04, 1Н, d (J = 2,5 Гц; 3,0

1Й, а; 2 37, 3Н, S; 2 1, IH, m; l 05, 3Н mИсходный материал получают следующим образом. а) Смесь 172,28 г (216,5 мл;

2 моль) альдегида изовалериановой кислоты, 306 г (283 мл) ацетангидрида и 24 г свежеплавленного ацетата калия кипятят в течение 17 ч с обратным холодильником. Охлажденную смесь промывают 53-ным раствором карбоната натрия вплоть до нейтральной реакции органической фазы. После промывки водой и сушки над сульфатом магния, .полученное масло перегоняют. Получают 3-метил"l-бутенилацетат (цистранссмесь 1:4) с температурой кипения 135-140 /760 мм рт.ст. б) Раствор 12,8 r (0,1 моль) 3-метил-1-бутенилацетата (цис- транссмесь

1:4) в 40 мл абсолютного метиленхлорида смешивают при комнатной температуре и в атмосфере азота по каплям с раствором 8,72 мл М-хлорсульфонилизоцианата в 10 мл абсолютного метиленхлорида. Спустя 4 ч реакционную смесь медленно выливают на смесь 10 мл воды, 45 г льда, 24 r бикарбоната натрия и 8,3 г сульфита натрия, причем температуру за счет добавления в необходимых случаях льда поддерживают между

0 и 5 . Спустя примерно 30 мин органическая фаза дает нейтральную реак" цию, после чего ее отделяют. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом.

Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают в

15 92525 вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат и получают цис- транссмесь 4-ацетокси-3-изопропил-азетидин-2-она в сооТ ношении примерно 1:3. ДХ: Rf = 0,3 (толуол - этилацетат 2:3); ИК-спектр (в метиленхлориде): полосы поглощения при 2,95, 3,37, 5,6, 5,72, 7,32, 8,1

9,7, 10,2 мкм; ЯМР-спектр (дейтерохлороформ 100 Мс; в миллионных частях) в

6, 75, 1H, m (замещение D O); 5,85 d, З = 4, Гц (цис-) и 5,6, d, J

1,5,Гц (транс-), 1H; 3,03, 1Н, m;

2,1, 3Н, 2 $ 2,3-1,8 - 1Н, m; 1,1, 6Н, m.

1S

Пример 13. Получение паранитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио-3-изопропил-2-оксо-1-азетидинил)-2-оксиуксусной кислоты (рацемическое транссоединение).

26

При комнатной температуре раствор

616 мг (3,3 ммоль) 4-ацетилтио-3-изопропил-2-оксо-азетидина (рацемическое транссоединение) s 48 мл толуола и

10,5 мл диметилформамида смешивает с 2$

1,9 г пара-нитробензилового эфира 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты. После добавления свежевысушенных молекулярных сит смесь перемешивают в атмосФере азота в течение 15 ч при комнат- ув ной температуре и затем в течение 2 ч при 50 . Молекулярные сита отфильтровывают, промывают толуолом и фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток сушат в высоком вакууме и хроматографируют на 60 г силикагеля смесью толуол - этилацетат

9:1. Получают оба слегка загрязненных непрореагировавшим пара-нитробензиловым эфиром 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты трансизомера со следующими физико-химическими свойствами: ДХ:

Ы = 0,4 и 0,37 (толуол - этилацетат

2:3); ИК-спектр (СН С(2); полосы поглощения при 5,62, 5,68, 6,55, 7,42 мкм. о

Пример 14. Получение паранитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио-3-изопропил-2-оксо-1-азетидинил)-2-трифенилфосфоранилиден-уксусной кислоты (рацемическое транссоединение).

50 а) Раствор 1, 175 г пара-нитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио-3-изопропил-2-оксо-1-азетидинил)-2-оксиуксусной кислоты (рацемическое транс соединение) в 21 мл абсолютного дикоксана добавляют к уже перемешанному в течение 30 мин раствор 3,8 г полиоснования Хюнига в 10 мл абсолют-„

2 16 ного диоксана. После добавления по каплям раствора 0,67 мл тионилхлорида в 6,3 мл абсолютного диоксана реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин при комнатной температуре и в атмосфере азота. Полиосновао ние Хюнига отфильтровывают, промывают диоксаном и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный сырой пара-нитро ;.бензиловый эфир 2-(4-ацетилтио-3-изо пропил-2-оксо-1-азетидинил)-2-хлоруксусной кислоты (рацемическое транссоединение) может быть без дальней.шей очистки использован на последующей стадии.. б) Полученный сырой пара-нитробензиловый эфир 2-(4-ацетилтио-3-изопропил-2-оксо-1-азетидинил)-2-хлоруксусной кислоты растворяют в 50 мл абсолютного диоксана, смешивают с 3,8 г полиоснования Хюнига, перемешивают в течение 30 мин, затем смешивают с

1,18 г трифенилфосфина и перемешивают в течение 15 ч при 50 в атмосфере азота. Полиоснование Хюнига отфильтровывают, промывают диоксаном, и фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 60 r силикагеля смесью толуол - этилацетат 7:3 и получают указанное в заголовке транссоединение со следующими физико-химическими свойствами: ДХ: Rf = 0,25 (толуол— этилацетат 2:3); ИК-спектр (СН2С1 ): полосы поглощения при 5,7, 5,9, 6,17

6,55, 7,42, 9,05 мкм.

il р и м е р 15. Получение паранитробензилового эфира 2-метил-6-изопропил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое транссоединение).

Раствор 660 мг пара-нитробензилоеого эфира 2-(4-ацетилтио-3-изопропил-2-оксо-1-азетидинил)-2-трифенилфосфоранилинденуксусной кислоты (рацемическое транссоединение) в 300 мл абсолютного толуола смешивают с каталитическим количеством пара-оксихинона и перемешивают в атмосфере азота в течение 48 ч при 90 . Растворитель испаряют в вакууме и остаток хроматог рафируют на 30 г силикагеля смесью толуол - этилацетат 19:l. После кристаллизации из смеси диэтиловый эфир/ метиленхлорид получают транссоединение в виде бесцветных кристаллов со следующими физико-химическими свойствами: температура плавления 138-139

ДХ Rf = 0,59 (толуол - этилацетат

2:3); ИК-спектр (CHzCP2) . полосы пог-.

17 92525 лощения при 5,57, 5,82, 6,27, 6,55, 7,4, 7,6 мкм; ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе 100 Мс; в миллионных частях): 8,3-8,2, 2H, m," 7,5-7,4, 2Н, m;

5,75-5 1, ЗН, m; 3,6-3 5, 1H, dd, J = з

8 и 1,5 Гц; 2,35, 3H S; 1,07, 6H, m.

Пример 16. Получение 2-метил-6-изопропил-2-пенем-карбоновой кислоты (рацемическое транссоединение).

Раствор 100 мг пара-нитробензилово1о го эфира 2-метил-6-изопропил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое транссоединение) в 7 кл абсолютного этилацетата смешивают с 4 мл 0,2 N водного раствора гидрокарбоната натрия и 50 мг 101-ro палладийугольного катализатора и перемешивают при нормальном давлении в течение 30 мин в атмосфере водорода. Гидрированную смесь отфильтровывают от катализато- рВ ра через диатомитовую землю, дополнительно промывают 0,2 N раствора гидрокарбоната натрия и несколько раз этилацетатом. Водную фазу промывают метиленхлоридом, подкисляют 54-ным вод" ным раствором лимонной кислоты и исчерпывающе экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют, уПаривают в вакууме и сушат в вы- 1Е соком вакууме. Полученное соединение имеет следующие физико-химичесКие свойства: температура плавления 140143 (разложение); ДХ: Rf = 0,37 (толуол — этилацетат — укСусная кислота 60:40:5); ИК-спектр (бромистый калий): полосы поглощения при 3,5, 5,62, 6,0, 6,35, 6,9, 7,52, 7,8, 8,0 мкм; ЯМР-спектр (ДММСО d /100 Мс; в миллионных частях): 5,52, 1H, d, J = 1,5 Гц; 3,56, 1Н, + 2 Н O, dd, J = 1,5 и 7,5 Гц, 2,26, 3Н, S, 2,04, tH m; l 0,9, 6H m.

Пример 17. Получение 4-ацетилтио-3-бензил-2-оксо-азетидина (рацемическое транссоединение) °

Раствор 2,19 r (10 ммоль) 4-ацетокси-3-фенил-ацетидин-2-она рацемическая смесь цис- и трансизомера в соотSO ношении 9:13) в 10 мл диоксана смешивают при комнатйой температуре в ат. мосфере азота по каплям с раствором

0,76 г (10 ммоль) тиоуксусной-кислоты в 10 мл 1 N раствора гидроокиси

55 натрия и перемешивают при этой температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь исчерпывающе экстрагирувт метилейхлоридом. Объединенные органичес2 18 кие фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууие. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат 9: 1 и получают цис- транссмесь в соотношении 2:10.

При перекристаллизации из смеси метиленхлорид/гексан при -10 С получают транссоединение с температурой плавления 42-43, ДХ: Rf = 0,52 (толуол — этилацетат 1:1); ИК-спектр (CH Cf2): полосы поглощения при 2,95, 5,65, 5,95, 1,40, 8,8, 10,5 мкм.

ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе

/100 Мс; в миллионных частях): 7,24, 5Н, m 6,60, 1Н, Ь; 4,99 1H, d, J =

2 Гц; 3,45, 1Н, dq, Jg= 8 Гц; Jc

6 Гц, Jo = г Гц; 3 18, 1Н, q, J = 15 Гц, .4 = 6 Гц; 3,00, 1Н, Зр, = 15 Гц, Jв = 8 Гц; 2,30, ЗН, S.

Исходный материал получают следующим образом. а) Смесь 25 г (0,186 ноль) 3-фенил-пропиональдегида, 50 нл ацетан гидрида и 50 мл пиридина перемешивао ют в течение 15 ч при 100 и затем упаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосои. Остаток раствоpRoT в метиленхлориде, промывают

54-ныи водным раствором гидрокарбоната натрия и раствором лимонной кислоты, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток перегоняют в вакууме. Получают 3-фенил-1-пропенилацетат,(цис- транссмесь

1:l) с температурой кипения 61-р5 /

/1 мм рт.ст. б) Приготовленную при 0 сиесь l7,6 г (1,1 моль) 3-фенил-1-пропенилацетата (цис- транссмесь 1:1) и

14,15 г (1,10 ммоль) 1Ч-хлорсульфонилизоцианата перемешивают в течение

6 ч при 10-15 . Реакционную смесь разбавляют 100 мл холодного метиленхлорида и медленно выливают на смесь

l0 мл воды, 45 г льда, 24 r бикарбоната натрия и 17 r сульфлта натрия.

После фильтрации органическую фазу отделяют. Воднув фазу экстрагируют метипенхлоридом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууие. Остаток хроиатографируют на силикагеле смесью толуол — этилацетат в соотношении от

9:1 до 8:2 и получают смесь цис-трансизомеров 4-ацетокси-3-бензил-азетидин-2-она в соотношении 9:13 ° ДХ

Ы = 0,5 (толуол - этилацетат 1:1), ИК-спектр (в метиленхлориде): полосы поглощения при 2,95, 5 6, 5,75, 7 35, 5252 20

$ î

1$

4S

19 92

8,15, 8,65, 9,6, 10,25 мкм; ЯМР-спектр (дейтерохлороформ/100 Мс; в миллионных частях); 2,04, S и 2,08, S, 3Н;

2,95-3,15, 2H, m 3,35-3,8, 1H, m 5,50

0,6, Н, 4 J = 2 Гц (транс-); 5 86

0,4, Н, 4, J = 4 Гц (цис-); другие сигналы при 6,80-7,45.

Пример 18. Получение паранитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио-)-бензил-2-оксо-1-ацетидинил -2-оксиуксусной кислоты (рацемическое транссоединение) °

При комнатной температуре раствор

0,73 г (3,1 ммоль) 4-ацетилтио-3-бензил-3-оксо-азетидина (рацемическое транссоединение) в 50 мл толуола и

20 мл диметилформамида смешивают с

2 г пара-нитробензилового эфира 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты. После добавления свежевысушенных молекулярных сит смесь перемешивают в атмосфере азота в течение ночи при комнатной температуре и затем в течение 2 ч при 50 . Молекулярные сита отфильтровывают, промывают толуолом и фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток сушат в. высоком вакууме и хроматографируют на силикагеле смесью толуол — этилацетат в соотношении от 9:1 до 4:1. Пол чают оба слегка загрязненных непрореагировав.illHM пара-нитробензиловым эфиром 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты изомера со следующими физико-химическими свойствами: ДХ: Rf = 0,57 (толуолэтилацетат 1:1); ИК-спектр (метиленхлорид): полосы поглощения при 2,85, 5, 60, 5, 70, 6, 00, 6, 20, 6, 55, 7, 40, 8,25, 9,00, 11,75 мкм.

ll р и м е р 19. Получение пара40

;нитробензилового эфира 2-(4-ацетилтйо.

-3-бензил-2-оксо-1-азетидинил)-2-три фенилфосфоранилиден уксусной кислоты. (рацемическое транссоединение).

y) Раствор 1,5 г пара-нитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио-3-бензил-2-оксо- 1-ацетидинил -2-оксиуксусной кислоты (рацемическое транссоединение) в 20 мл сухого диоксана смешивают с 6 г полиоснования Хюнига. После добавления по каплям раствора 1,5 мл тионилхлорида в 10 мл диоксана реакционную смесь перемешивают в течение

60 мин при комнатной температуре в атмосфере азота. Полиоснование Хюнига отфильтровывают, промывают диоксаном и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный сырой пара-нитробензиловый эфир 2-(4-ацетилтио-3-бензил-2-оксо-1-азетидинил)-2-хлоруксусной кислоты (рацемическое транссоединение) может быть без дальнейшей очистки введен на следующую стадию. б) Полученный сырой пара-нитробензиловый эфир 2-(4-ацетилтио-3-изопропил-2-оксо-1-азетидинил)-2-хлоруксусной кислоты растворяют в 20 мл сухого диоксана, смешивают с 6 г полиоснования Хюнига, перемешивают в течение

30 мин, затем смешивают с 1,5 r триI фенилфосфина и перемешивают в течение ночи при 50 в атмосфере азота. Поли- о основание Хюнига отфильтровывают, промывают диоксаном и фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол — этилацетат в соотношении от 9:1 до 1:1 и получают указанное в заголовке транс-соединение со следующими физико-химическими свойствами: ДХ: И. = 0,50 (толуол этилацетат 1:1); ИК-спектр (метиленхлорид): полосы поглощения при 5,7, 5,9., 6,2, 6,55, 7,00, 7,42, 9,05, 11,75 мкм.

Пример 20. Получение паранитробензилового эфира 2-метил-6-бензил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое транс-соединение).

Раствор 0,90 г (1,3 ммоль) паранитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио-3-бензил-2-оксо-1-азетидинил)-2-трифенил-фосфоранилиденуксусной кислоты (рацемическое транс-соединение) в

50 мл сухого толуола смешивают с каталитическим количеством пара-оксихинона и перемешивают в атмосфере азота в течение 2 дней при 90 . Растворитель испаряют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол — этилацетат 9:1. После кристаллизации из смеси метиленхлорид/диэтиловый эфир получают транс-соединение со следующими физико-химическими свойствами: температура плавления

182-183 ; ДХ: Rf = 0,85 (толуол - этилацетат 1:1); ИК-спектр (метиленхлорид полосы поглощения при 5,60, 5,85, 6,30, 6,55, 7,4, 7,6-8,25, 8,55, 9,25, 11,70 мкм; ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе/100 Мс; в миллионных частях): 2,36, ЗН, S 3,12; 1Н, сЫ, Jp, =14 Гц, Зв = 9 Гц 3 34, 1Н, dd. Ëë =

"4 Гц 3с = 6 1ц; 4,03, 1H, dq в =

9 Гц, J, = 6 Гц, З = 2 Гц; 5,40, 1Н, d, Jg = 2 Гц; 5,25, 1Н, д, J = 14 Гц;

21 92525

5 45 IH; d, J = 14 Гц1 7,30, 5Н, й;

7,66, 2Н, d, J = 9 Гц; 8,27, 2Н, d, 3 = 9 Гц.

Пример 21. Получение 2-метил-6-бензил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое транс-соединение).

Раствор 200 мг пара-нитробензилового эфира 2-метил-6-бензил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое 1в транс-соединение) в 12 мл абсолютного этилацетата смешивают с 8 мл 0,2 М водного раствора гидрокарбоната натрия и 400 мг 10/-го палладийугольного катализатора и перемешивают при нормальном давлении в течение 60 мин в атмосфере водорода. Гидрированную смесь отфильтровывают от катализатора через диатомитовую землю. Водную фазу отделяют, подкисляют 54-ным вод- 2о ным раствором лимонной кислоты и исчерпывающе зкстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают в вакууме и сушат в вы- 25 соком вакууме. Полученное соединение имеет следующие физико-химические. свойства: ДХ: Rf = 0,31 (толуол— этилацетат — уксусная кислота в соотношении 60:40:5); ИК-спектр (бромис- зф тый калий): полосы поглощения при

3,20-4,30, широкая; 5,65, 6,0, 6,35, 6 9, 7,5, 7,9, 8,2 мкм.

Пример 22.Получение 4"этилтио-тиокарбонилтио-3-изопропил-2-ок35 соазетидина (рацемическое транс-соединение) °

Раствор 195 мг (1,14 ммоль) 4-ацетокси-3-изопропил-азетидин-2-она

40 (рацемическая смесь цис- и трансизомера в соотношении 1:3) в 1 мл воды и 0,2 мл ацетона смешивают при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям с раствором 230 иг этил.тритиокарбоната калия в 1,5 мл воды

45. и перемешивают при этой температуре в течение 120 мин. Реакционную смесь исчерпывающе экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме ° Остаток хроматографируют на 12 г силикагеля смесью толуол - этилацетат 9:1 и получают транс - соединение. Температура плавления 65-66, ДХ:ВХ = 0,5 (толуол1этилацетат 2:3); ИК-спектр (метиленхлорид): полосы поглощения при 2,95, 3,37, 5,62. 9,25 мкм; ЯМР-сйектр (в

2 22 дейтерохлороформе/100 Мс; в миллионных частях); 6,65, 1Н, m (замещение

D20); 5,4, 1H, d (J = 2,5 Гц); 3>39>

2H, q; 3,05, 1H,m; 2,15, 1Hm; 1,38 3Н;

t; 1,1, 6Н, m.

Пример 23. Получение паранитробензилового эфира 2-(4-этилтиокарбонилтио-3-изопропил-2-оксо-1-азетидинил)-2-оксиуксусная кислотз (рацемическое транс — соединение), При комнатной температуре раствор

137 мг (0,55 MMoJlb) 4-этилтиокарбонилтио-3-изопропил-2-оксо-азетидина (рацемическое транс-соединение) в

8 мл толуола и 2 мл диметилформамида смешивают с 311 мг пара-нитробензилового эфира 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты. После добавления свежевысушенных молекулярных сит смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 15 ч при комнатной температуре и затем в течение 2 ч при 50 . Молекулярные сита отфильтровывают, промывают толуолом и фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток сушат в высоком вакууме и хроматографируют на 80 r силикагеля смесью толуол, — этилацетат 9:1.

Получают оба слегка загрязненных непрореагировавшим пара-нитробензиловым эфиром 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты транс-изомера со следующими физико-химическими свойствами: ДХ: Ы: =

0,4 (толуолэтилацетат 2:3); ИК-спектр (метиленхлорид): полосы поглощения при 5,62, 5,7, 6,55, 7,42, 8,2, 9,2 мкм.

П р и и е р 24. Получение паранитробензилового эфира 2-(4-этилтиотио-карбонилтио-3-изопрогил-2-оксо-1-азетидинил)-2-трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты (рацемическое транс-соединение).

Раствор 606 мг пара-нитробензилового эфира 2-(4-этилтио- тиокарбонилтио-3-изопропил-2-оксо-1-азетидинил)-2-оксиуксусной кислоты (рацемическое транс-соединение) в 6 мл абсолютного тетрагидрофурана охлаждают до -15, при перемешивании смешивают с .0,16 мл (2,23 ммоль) тионилхлорида и затем медленно с раствором 0,31 мл триэтиламина в 0,3 мл абсолютного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0, смешивают с 30 мл холодного метиленхлорида и промывают 2 N соляной кислотой. Органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом нат23 92525 рия и упаривают в вакууме. Полученный сырой пара-нитробензиловый эфир 2-(4-этилтиотиокарбонилтио-3-изопропил-2-оксо-1-азетидинил)-2-хлоруксусной кислоты растворяют в 1,5 мл сухоro тетрагидрофурана, смешивают с

0,71 г трифенилфосфина и переь ешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, 1в промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток после хроматографирования на силикагеле смесью толуол — этилацетат 9:1 представляет собой искомое соединение. ДХ: Rf = 0,5 (толуол — этилацетат 2 .3); ИК-спектр (метиленхлорид): полосы поглощения при 3,4; 5,7, 6, 15, 2в

6,55, 7,45, 9,05, 9,25 мкм.

Пример 25. Получение паранитробензилового эфира 2-этилтио-6-изопропил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое транссоединение). д

Раствор 600 мг (0,855 ммоль) паранитробензилового эфира 2-(4-этилтио- . тиокарбонилтио-3-изопропил-2-оксо-1-азетидинил)-2-трифенилфосфоранилиден уксусной кислоты (рацемическое транс- Е соединение) в 250 мл абсолютного орто-ксилола смеШивают с каталитическим количеством пара-оксихинона и перемешивают в атмосфере азота в течение

48 ч с обратным холодильником. Растворитель испаряют в вакууме и остаток хроматографируют на 35 г силикагеля смесью толуол - этилацетат 19:1. После кристаллизации из смеси диэтиловый эфир-метиленхлорид получают транс-соединение в виде бесцветных кристаллов.

ДХ: Rf = 0,62 (толуол - этилацетат

2:3); ИК-спектр (метиленхлорид): полосы поглощения при 5,57, 5 9

6,55, 7,4, 7,52 мкм.

О

Пример 26. Получение 2-этилтио-6-изопропил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое транс-соединение).

Раствор 100 мг пара-нитробензилового эфира 2-этилтио-6-изопропил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое транс - соединение) в 6 мл абсолютного этилацетата смешивают с

4 мл 0,2 Х вофного раствора гидрокар- >> боната натрия и 150 мг 10ь-ного палладийугольного катализатора и переме- шивают при нормальном давлении в те2 24 чение 240 мин в атмосфере водорода.

Гидрированную смесь отфильтровывают от катализатора через диатомитовую землю, дополнительно промывают 0,2 N раствором гидрокарбоната натрия и несколько раз этилацетатом. Водную фазу промывают метиленхлоридом, подкисляют 5>-ным водным раствором лимонной кислоты и исчерпывающе экстрагируют метиленхлоридом. Обьединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают,в вакууме, и сушат в высоком вакууме.

Полученное соединение имеет следующие физико-химические свойства: ДХ:

Ы = 0,35 (толуол — этилацетат - уксусная кислота 60:4O:5); ИК-спектр (бромистый калий): полосы поглощения при 3,5, 5,62, 6,0, 6,75, .6, 9, 7,52, 7,9, 8,15, 8,9 мкм.

Пример 27. Получение метилового эфира 6-диазо-пенициллановой кислоты.

Получают аналогично известному способу.

1,01 г сырого метилового эфира

6-бета-(N-нитрозо)-феноксиацетамидо-пенициллановой кислоты растворяют при комнатной температуре в 75 мл абсолютного хлороформа и после добавления 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия перемешивают в течение 9 ч при температуре между 10 и 20 . Хлороформный раствор отделяют, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После испарения растворителя в вакууме при комнатной температуре получают сырое диазосоединение в виде масла. Оно может быть без дальнейшей очистки использовано для последующей реакции.

ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при

3,40, 4,80, 5,55, 5 70, 6,23 6,50, 6,68, 7,75, 8,22, 8,85, 10,6, 11,42 мкм.

Пример 28. Получение метилового эфира 6-альфа-метоксипенициллановой кислоты.

Раствор 2 г сырого метилового эфира 6-диазо-пенициллановой кислоты в

15 мл абсолютного метиленхлорида смешивают с 5 мл метанола и несколькими каплями 304-ного водного раствора перхлоркислоты и перемешивают в течеиие 15 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют

30 ил метиленхлорида, промывают последовательно водным раствором бикарбо-, 25 9252 ната натрия, водой и раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат в соотношении 9:

:1 и 4:1 и получают слегка загрязненное соединение. ИК- пектр (в метилен хлориде): характеристические полосы при 3,40, 5,63, 5,70, 6,90, 7,30, 7,68, 8,25, 8,47, 8,90, 9,15, 9,70, 9,86 мкм.

П р и.м е р 29. Получение 1-окиси метилового эфира 6-альфа-метокси-пенициллановой кислоты.

Раствор 473 мг метилового эфира

6 альфа-метоксипенициллановой кислоты в 10 мл метиленхлорида охлаждают до 0, смешивают с 334 мг мета-хлорнадбензойной кислоты и полученную суспензию перемешивают в течение следующего 1 ч при этой температуре. Реакционную смесь разбавляют 50 мл метиленхлорида, дважды промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой и сушат над сульфатом натрия. Раство. ритель испаряют в вакууме и остаток хроматогрзфируют на силикагеле. С помощью смеси толуол — этилацетат в соотношении 9:1 и 4:1 извлекают сое динение в виде белого порошка. Ана-! литическую пробу перекристаллизовы вают из смеси метиленхлорид-диэтиловый эфир — пентан, причем она имеет следующие физико-химические свойства: о, 35 температура плавления 121 ; ot, =

+281 +! ; ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 3,40, 5,58, 5.70, 6,85, 6,97, 7,75, 8,20, 8,90, 9,45 мкм.

Пример 3З. Получение метилового эфира 2 ((3 S, 4, R)-4-(бенэтиазол-2-илдитио)-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил) -3-метиленмасляной кис- д лоты.

Раствор 307 мг 1-окиси метилового эфира 6 альфа-метоксипенициллановой кислоты растворяют в 10 мл толуола, смешивают с 196,57 мг 2-меркаптобензтиазола и нагревают в течение 90 мин с обратным холодильником. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. При элюировании смесью толуол - этилацетат 9:1

55 получают соединение в вире бесцветного масла. ИК-спектр (в метиленхлориде характеристические полосы при 3,40, 5,62; 5%72, 6,68, 6,85, 7, 02, 7,25, 52 26

7,50, 8,10, 8,20, 8,60, 8,95, 9,55.

9,92, 10,92 мкм.

Пример 31. Получение метилового эфира 2- ({3 $, 4 R) 4-(бензтиазол-2-илдитио)-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил1-3-метилкротоновой кислоты.

Раствор 432 мг метилового эфира

2- f{3 S, 4 К)-4-(бензтиазол-2-илдитио)-3-метокси"2-оксоазетидин-1-ил1-3-метиленмасляной кислоты в 25 мл метиленхлорида смешивают с 0,1 мл триэтиламина и перемешивают при комнатной температуре в течение 100 мин.

Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, дважды промывают водным раствором лимонной кислоты и водой, сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают путем хроматографирования на силикагеле смесью толуол — этилацетат в соотношении 9:1 и 4:1 и получают соединение в виде масла. ИК-спектр

{в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 3,40, 5,63, 5,78, 6,85, 7,03, 7,23, 7,32, 7,0, 8, 15, с,87, 9, 00, 9,25, 9,92 мкм.

П р .и м е р 32. Получение метилового эфира 2- ({3 S, 4 R)-4-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил) 3-метилкротоновой кислоты.

Раствор 372 мг метилового эфира

2 ((3 S, 4 R)-4-(бензиазол-2-ил-дитио)-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил)-3-метилкротоновой кислоты в 10 мл о диметилформамида охлаждают до -20 смешивают с 10 мл раствора 2 r боргидрида натрия в 200 мл диметилформамида и перемешивают при этой же тем. пературе в течение 30 мин. Реакционную смесь смешивают с 5 мл свежеперегнанного ацетилбромида и перемешивают дальше при 0 в течение 110 мин, После добавления 150 мл бензола реакционную смесь промывают последовательно раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. После хроматографирования на силикагеле смесью толуол - этилацетат 9:1 остаток дает соединение в виде слегка желтоватого масла. ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 3,40, 5,63, 5,77, 5,83, 6,10, 6,95, 7,20, 7,30, 7,70, 8, 12, 8,90, 9,20, 9,90, 10,20, 10,50, 11,83 мкм.

Пример 33. Получение метилового эфира 2- ((3 $, 4 R)-4-ацетил . тио-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил)-2-оксоуксусной кислоты.

27 9252

Через охлажденный до -30 раствор

87 мг (0,31 ммоль) метилового эфира

2- ((3 $, 4 R)-4-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидин-1-aJlj -3-метилпротоновой кислоты в 5 мл этилацетата пропускают 3 эквивалента озона. Реакционную смесь разбавляют 30 мл метиленхлорида и в течение 2 мин встряхивают с !Оь-ным водным раствором бисульфита натрия. Органическую фазу отделя- 10 ют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. ИКспектр полученного маслянистого соединения (в метиленхлориде): характе- tS ристические полосы при 3.40. 5,47, 5,67, 5.82, 6,97, 7,33, 8,10, 8 92, 9,88, 10,40 мкм.

Продукт без дальнейшей очистки может быть введен на следующую ста- 20 дию.

Пример 34. Получение (3 S, 4 R)-4-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидина. 25

Раствор 71,20 мг метилового эфира

2- ((3 S, 4 R)-4-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидин- 1-ил) -2-оксоуксусной кислоты (сырой продукт) в 10 мл 17, oro водного раствора метанола переме- З шивают в течение ночи при комеатной температуре. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат 9:1 и получают соединение. ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 2,95, 3,40, 5,60, 5,88, 7,00, 7,37> 7,52, 8,25, 8,70, 8,85, 10, 5, 12, 15 мкм.

Пример 35. Получение паранитробензилового эфира 2-((3 S, 4 R)

-4-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазети45 дин- $ HJlj -2-оксиуксусной кислоты.

Раствор 245 мг (3 S, 4 R)-4-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидина в смеси

8 мл толуола и 2 мл диметилформамида смешивает с 714 мг пара-нитробензилового эфира 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты и Ч г молекулярного сита А4 и перемешивают при комнатной температуре . в течение ночи. Отфильтровывают от моJ лекулярных сит и фильтрат упаривают в

° вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле,причем в результате элюирования смесью толуол - этилацетат в соотношении 9:1 и 4:1 получают соединение

52 28 загрязненное небольшим количеством глиоксилата.

Пример 36. Получение паранитробензилового эфира 2-((3 S, 4 R)-4-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил) -2-трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты. а) Суспензию 2 г полиоснования

Хюнига в 8 мл диоксана перемешивают в течение 30 мин при комнатной тем,пературе, смешивают с 832 мг пара нитробензилового эфира 2-((3 $, 4 R)-4-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил) -2-оксиуксусной кислоты, растворенного в 12 мл диоксана, и после этого медленно с раствором

0,54 мл тионихлорида в 10 мл диоксана. Смесь перемешивают s течение 2 ч при комнатной температуре, отфильтровывают от полиоснования Хюнига и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток очищают путем хроматографирования на силикагеле смесью толуол - ацетат

1:1 и получают паранитробензиловый эфир 2- ((3 S 4 R)-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил) -2-хлоруксусной .кислоты в сыром виде. б) Раствор 833 мг пара-нитробензилового эфира 2- j(3 S, 4 R)-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил1 -2-хлоруксусной кислоты в 50 мл диоксаha смешивают с 812 мг трифенилфосфина и 3 г полиоснования Хюнига и перемешивают в течение ночи при 50 C. Полиоснование Хюнига удаляют путем фильтрации и фильтрат упаривают в вакууме.

Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат в соотношении 9:1, 4:1 и 1:1 и получают указанное в заголовке соединение. ИКспектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 3,40, 5,67, 5,85, 6,15, б,55, 6,97, 7,42, 8,0, 9,03 мкм.

Пример 37 Получение паранитробензилового эфира (5 R, 6 S)-2-метил-.б-метокси-2-пенем-3-карбоновой кислоты.

Раствор 244 мг пара-нитробензилового эфира 2- ((3 S, 4 R)-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил)-2-трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты а

100 мл абсолютного толуола смешивают с каталитическим количеством гидрохинона и перемешивают в течение 32 ч о .при 90 в атмосфере азота. Толуол ис- ° ! паряют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол-, 925252 этилацетат 19: 1. Соединение получают в виде белого твердого вещества.

ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при

3 40, 5 55, 6 30, б 55, 7 03, 7 42, 7,60, 8,20, 8,42, 8,60, 8,90, 9,20, 9,60, 11,7 мкм; ЯИР.спектр (дейтерохлороформ/!00 Ис; в миллионных частях): 8,22, 2Н, й, д = 8 Гц; 7,64, 2Н, d, J = 8 Гц; 1Н, d. J = 2 Гц; 5.35, 2Н, АВ; 4,91, 1Н, д, J = 2 Гц; 3,57, ЗН, S; 2,37, ЗН, S.

П р и и е р 38. Получение (5 К, 6 S)-?-метил-6-метокси-2-пенем-3-карбоновой кислоты.

Раствор 34 мг пара-нитробензилового эфира (5 R, 6 S)-2-метил-б-метокси-2-пенем-3-карбоновой кислоты в смеси

2 мл этилацетата и 2 мл 2 И раствора бикарбоната натрия смешивают с 75 мг

104-ого палладийугольного катализато. ра и гидрируют при атмосферном давлении в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Гидрированную смесь фильтруют через диатомитовую землю, остаток на Фильтре промывают 1 мл 2 И вод. ного раствора бикарбоната натрия и этилацетатом. От фильтрата отделяют водную фазу, подкисляют О, 1 И водным раствором лимонной кислоты и экстра- зв гируют несколько раз метиленхлоридом.

Обьединенные метиленхлоридные экстрак ты сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. ИК-спектр (в мети-. ленхлориде) полученного сйрого соеди-з нения: характеристические полосы поглощения при 3,40, 5,57, 5,80, 5,95, 6,30, 7,00, 8,20, 9,90 мкм.

Пример 39. Получение метилового эфира 6 альфа-феноксиацетоксипенициллановой кислоты.

Раствор 7,4 г (20,3 ммоль) метилового эфира 6 бета-(М-нитрозо)-Феноксиацетамидо-пенициллановой кислоты ,(сырой продукт) перемешивают в 100 мл с бензола в течение 3 ч при 50 в атмосфере азота. Растворитель испаряют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат 9:1, Г ученный маслянистый пр & дукт перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир - гексан и получают соединение с температурой плавления

71 ; a = »4 + 1 (CHCh ); ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 3,4, 5,6, 5.7

6,25, 6.69. 7,17, 8,26, 8,55, 9.051

9,18-мкм.

Пример 40. получение 1-окиси метилового эфира 6 альфа-фенокси-ацетоксипенициллановой кислоты, Раствор 1 16 -г (3,18 ммоль) метилового эфира 6 альфа-феноксиацетокси-пенициллановой кислоты в 30 мл абсолютного метиленхлорида смешивают при

0 порциями с 1 г (1 эквивалент) 503ого раствора мета-хлорнадбензойной кислоты. После окончания добавления, реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0, затем разбавляют метиленхлоридом, промывают последовательно водным раствором бикарбонатом натрия, водой и раствором поваренной соли и сушат над сульфатом натрия. После испарения растворителя остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол — этилацетат

4:1. Получают соединение в виде пены.

ДХ:Rf = 0,24 (толуол - этилацетат 1:1

ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения йри

3,33, 3,41, 5,57, 5,72,,6,27, 6,72, 7,0, 8,25, 8,6, 9,21, 9,4б мкм..

Пример 41. Получение метилового -эфира 2- ((3 $, 4 R)-4- бензтиазол-2-ил-дитио)-3-феноксиацетокси-2-оксоазетидин-1-ил) -3-метиленмасляной кислоты.

Раствор 1,01 г (2,65 ммоль) 1-окиси метилового эфира б альфа-фенокси-ацетокси-пенициллановой кислоты растворяют в 30 мм толуола. смешивают с 445 мг Р,65 ммоль) 2-меркапто-бенэтиазола и нагревают в течение 60 мин в атмосфере азота с обратным холодильником. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. При элюировании сме сью толуол - этилацетат 19: 1 получают соединение s виде бледно-желтого масла. ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы при 3,45, 5,62, 5,75, 6,27, 6,71, 6,89, 7,05, 7, 30, 7 ° 45, 7,68, 8,15. 8155 9в 151

9,35, 9,95 мкм. ДХ: И = 0,63 (толуол - этилацетат 1:1).

П. р и м е р 42. Получение метилового эфира 2- 1(3 S, 4 R)-4-(бензтиазол-2-ил-дитио)-3-Феноксиацетокси-2-оксоазетидин-1-ил -3-метилкротоновой кислоты.

Раствор 1,28 г (2,41 ммоль) метилового эфира 2- ((3 S, 4 К)-4-(бензтиазол-2-ил-дитио)-3-феноксиацетокси-2-оксоазетидин" 1-ил1 -3-метиленмасляной кислоты в 30 мл метиленхлорида смеши5

3$

4$

59

31 92 вают с 0,4 мл триэтиламина и. переме- шивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют 50 мл метиленхлорида, промывают последовательно 2 N раствором соляной кислоты, водой и раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают путем хроматографирования на силикагеле смесью толуол - этилацетат 19:1 и получают соединение в виде бледно-желтого масла.

ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при

3,46, 5,69, 5,82, 5ю90 ° 6,28, 6,73, 6,90, 7,06, 7,28, 7,38, 7,75, 8,20, 8,60, 9,27, 9,96 мкм; ДХ: И: = 0,61 (толуол — этилацетат 1:1).

Пример 43: Получение метилового эфира 2- ((3 Б, 4 R)-4-ацетилтио3-феноксиацетокси-2-оксоазетидин-1-ил) -З-,метил-кротоновой кислоты.

Раствор 687 мл (1,29 ммоль) метилового эфира 2-(3 S, 4 R)-4-(бензтиазол-2-ил-дитио)-3-феноксиацетокси-2-оксоазетидин-1-ил) -3-метилкротоновой кислоты в 14 мл диметилформамида добавляют к охлажденному до -20 раствору 76 мг (2 ммоль) боргидрида натрия в 10 мл диметилформамида и перемешивают при этой же температуре в течение 10 мин; Реакционную смесь смешивают с 7 мл свежеперегнанного ацетилбромида и перемешивают дальше при 0 в течение 40 мин. После добавления 400 мл бензола реакционную смесь последовательно промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой и раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. После хроматографирования на силикагеле смесью толуолэтилацетат 19:1 остаток дает соединение в виде масла, которое подвергают дальнейшей очистке на силикагелевых пласт инках смесью толуол — этилацетат

1:1. Получают соединение в виде маслянистого продукта; ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 3,45, 5,63, 5э83, 627, 6,70, 7э0О, 7в25 7.35э

8,15 8,58, 8,93, 9,20 мкм AX: и =

0,54 (толуол — этилацетат 1:1) .

Пример 44. Получение метилового эфира 2- ((3 S, 4 R)-4-ацетилтио° -3-феноксиацетокси-2-оксоазетидин-1-ил) -2-оксо-уксусной кислоты.

Через охлажденный до -20 раствор

170 мг (0,42 ммоль) метилового эфира

5252 32

l2- P3 S 4 й) "4-ацетилтио-3-феноксиацетокси-2-оксоазетидин-1-ил1-3"ме-тилкротоновой кислоты в 5 мл этилацегата пропускают 4 эквивалента озона.

Реакционную смесь разбавляют 5 мл этилацетата и интенсивно встряхивают с 104-ным водным раствором бисульфита натрия. Органическую фазу отделяют, промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. ИК-спектр полученного маслянистого соединения (в метиленхлориде) . характеристические полосы при 3,38, 5,,48, 5,63, 5,70, 5,83, 6,27, 6,70, 7,00, 7,40, 8,07, 8,25, 8,63, 8,95 мкм. Полученный продукт без дальнейшей очистки может быть введен на следующую стадию.

Пример 45. Получение (3 S, 4 R)-4-ацетилтио-3-феноксиацетокси-2-оксоазетидина.

Раствор 129 мг .(0,34 ммоль) метилового эфира ((3 S, 4 К)-2-(4-ацетилтио-3-феноксиацетокси-2-оксоазетидин-1-ил1 -2-оксоуксусной кислоты (сырой продукт) в 10 мл 13-oro водного раствора метанола перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь разбавляют 50 мл метиленхлорида. промывают последовательно водой и насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол — этилацетат 1:1 и получают соединение. ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы при

2,95, 3,45, 5,55, 5,60, 5,88, 6,25, 6,68, 8,33, 8,85 мкм. AX.: И: = 0,36 (толуол - этилацетат 1:1).

Пример 46. Получение паранитробензилового эфира 2ф S, 4 к)-4-ацетилтио-3-феноксиацетокси-2-оксоазетидин-1-ил1-2-оксиуксусной кислоты.

Раствор 283 мг (3 S, 4 к) -4-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидина в смеси

8 мл толуола и 2 мл диметилформамида смешивают с 760 мг пара-нитробензилового эфира 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты и 4 г молекулярного сита А4 и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Отфильтровывают от молекулярных сит и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, причем в результате элюирования смесью толуол - этилацетат в соотношении 9:1 и 4:l полу2 34 (e метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 5,55, 6,30, 6,55, 7,42 мкм.

Пример 49. Получение (5 R, 6 S)-2-метил-6-Феноксиацетокси-2-пенем-3-карбоновой кислоты.

Раствор 45 мг пара-нитробензилового эфира (5 R, 6 S)-2-метил-6-фенокси-ацетокси-2-пенем-3-карбоновой кислоты в смеси 2 мл этилацетата и 2 мл

2И раствора бикарбоната натрия смешивают с 75 мг 103-ого палладийугольного катализатора и гидрируют при атмосферном давлении в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Гидрированную смесь фильтруют через диатомитовую землю, остаток на фильтре промывают

1 мл 2И водного раствора бикарбоната натрия и метилацетатом. От фильтрата .отделяют водную фазу, подкисляют

0,1 И водным раствором лимонной кис1 лоты и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом. Обьединенные метиленхлоридные экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. ИК;спектр (в этаноле) полученного сырого

1 соединения: характеристическая полоса поглощения при 5,6 мкм; Уф-спектр (в этаноле): Лмзкс = 305 нм.

Пример 50. Получение 1-окиси 2,2,2-трихлорэтилового эфира 6-альфа-метоксипенициллановой кислоты.

Раствор 2 r 2,2,2-трихлорэтилового эфира 6 альфа-метоксипенициллановой кислоты в 100 мл метиленхлорида и

0,3 мл ацетона охлаждают до -15 C, смешивают в течение 5 мин с 1 мл 40Жого раствора надуксусной кислоты и перемешивают в течение 15 мин при этой же температуре. После этого реакционную смесь смешивают с 15 мл

0,1 N раствора тиосульфата натрия.

Органический раствор отделяют и дважды промывают ледяной водой. После сушки над сульфатом натрия растворитель упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовываат из смеси простой эфир-петролейный эфир. Полученное соединение имеет следующие физико-хими- " ческие свойства: температура плавления 127-128 ; ИК-спектр (в метилен хлориде): характеристические полосы поглощения при 3,41, 5,58, 5,65, 8.33. 8,47» 8 70, 9.48 мкм, Пример 51. Получение 2,2,2-трихлорэтилового эфира 2- 1(3 $, 4 R)-4-(бензтиазол-2-ил-дитио)-3-метокси-2-оксо-азетидин-1-ил1-3-метиленмасллной кислоты.

33 92525 чают соединение, загрязненное небольшим количеством глиоксилата.

Пример 47. Получение паранитробензилового эфира 2 - ((3 $, 4 R)-4-ацетилтио-3-Феноксиацетокси-2-ок- 5 соазетидин-1-ил1-2-трифенилфосфоранилиденуксусной кисло .ы. а) Суспензию 2 r полиоснования Хюнига в 8 мл диоксана перемешивают s течение 30 мин при комнатной темпера- 1О туре, смешивают с 962 мг пара-нитробензилового эфира 2- ((3 S, 4 К)-4-ацетилтио-3-феноксиацетокси-2-оксоазетидин-1-ил1-2-оксиуксусной кислоты, растворенного в 10 мл диоксана, и затем медленно с раствором 0,38 мл тионилхлорида в 8 мл диоксана. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. отфильтровывают от полиоснования Хюнига и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток очищают путем хроматографирования на силикагеле смесью толуол - этилацетат 1:1 и получают паранитробензиловый эфир

2- ((3 S, 4 R)-4-ацетилтио-3-метокси-2-оксо-азетидил-1-ил1-2-хлоруксусной кислоты в сыром виде. б) Раствор 960 мг пара-нитробензилового эфира 2- (3 $, 4 R)-4-ацетилтио-3-феноксиацетокси-2-оксоазехи- 30 дин-1-ил1 -2-хлоруксусной кислоты в

40 мл диоксана смешивают с 786 мг трифенилфосфина и 3 г полиоснования Хюнига и перемешивают в течение ночи при

50 в атмосфере азота. Полиоснование

Хюнига удаляют путем фильтрования и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол-этилацетат в соотношении 9:1, 4:1 и 1:1 и получают соединение. ИК- ав спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 5,7, .5,9, 6,17, 6,55, 7,45 мкм.

Пример 48. Получение паранитробензилового эфира (5 Q, 6 S} -2-метил-6-феноксиацетокси-2-пенем-3-карбоновой кислоты.

Раствор 285 мг пара-нитробензилового эфира 2- ф Ь, 4 К) -4-ацетилтио-3-феноксиацетокси-2-оксоазетидин-1-ил)

-2-трифенилфосфоранилиденуксуснойкислоты в 100 мл абсолютного толуола смешивают с каталитическим количеством гидрохинона и перемешивают в течение 35 ч при 90 в атмосфере азота.

Толуол испаряют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат 19:1. Соединение йолучают в виде масла. ИК-спектр

925252

Раствор 3 r 1-окиси 2,2,2-трихлорэтилового эфира 6 альфа-метокси-пенициллановой кислоты в 40 мл абсолютного толуола смешивают с 1,39 r 2-меркаптобензтиазола и нагревают в течение

1д5 мин в атмосфере азота с обратным холодильником. Растворитель удаляют в в вакууме и получают соединение в виде желтоватого масла. ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические to полосы поглощения при 3,39, 5,60, 5,65, 6,85, 8 20, 8,62, 8,97, 9,85, 9,95 мкм.

Полученный продукт без дальнейшей очистки может быть введей на следую- >s щую стадию.

Пример 52. Получение 2,2,2-трихлорэтилового эфира 2-({3 $, 4 К)-4-(бензтиазол-2-ил-дитио)-3-метокси-2-оксо-азетидин-l èë -3-метил- zo кротоновой кислоты.

Раствор 4,17 г 2,2,2-трихлор этилового эфира 2- ((3 S, 4 R)-4-(бензтиазол-2-ил-дитио)-3-метокси-2-оксоазетидин 1-ил) -3-метиленмасляной кис- ts лоты в 75 мл абсолютного метиленхлорида смешивают при 0 с 0,78 мл триэтиламина и перемешивают при этой температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь промывают последовательно 4 N 3o раствором фосфорной кислоты, 3насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель испаряют и остаток очищают путем хроматографирования на силикагеле толуолом и смесью толуол - этилацетат 19:1. Соединение получают в виде масла; ИК-спектр (метиленхлорид): характеристические полосы поглощения при 3,39, 5,62, 5,76, go

6,85, 7,04, 7,25, 6,85 ° 9,01, 9,48, 9,85, 9,95 мкм.

Пример 53. Получение 2,2,2-трихлорэтилового эфира 2- ((3 Б, 4 К)-4-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидинъ1-ил) -3-метилкротоновой кислоты.

Раствор 3,26 г 2,2,2-трихлорэтило, вого эфира 2- ((3 $, 4 R)-бензтиазол-2-ил-дитио) -3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил1 -3-метилкротоновой кислоты в 36,3 мл ацетангидрида и 12,4 мл уксусной кислоты охлаждают до -15 и смешивают с 1> 7 г трифенилфосфина.

После 75-ти минутного перемешивания в атмосфере азота при этой же темпе ратуре к смеси добавляют 24,8 мл пиридина. После следующих 3 ч перемешие вания при 0 реакционную смесь упа:ривают при пониженном давлении и по36 лученный остаток очищают путем хроматоГрафирования на силикагеле толуолом и смесью толуол - этилацетат

19:1; ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 3,40, 5,63, 5,77, 5,80, 6,13, 7 25, 7 35, 8 26, 9 О, 9 52, 11 90 мкм

Пример 54. Получение 2,2,2-трихлорэтилового эфира 2- ((3 $, 4 Ц -4-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил1-2-оксоуксусной кислоты.

Через охлажденный до -30 раствор

8,4 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира

2- ((3 $, 4 R)-4-ацетилтио-3-метокси-.2-оксоазетидин-1-ил -3-метилкротоновой кислоты в 765 мл метилацетата пропускают 3 эквивалента озона. После обработки озоном реакционную смесь оставляют стоять в. течение 15 мин при этой же температуре и после этого избыточный озон удаляют током азота. Реакционную смесь промывают при 0 10iным водным раствором бисульфита натрия и затем рассолом. После отделения объединенные органические фазы экстрагируют еще 4 раза метилацетатом.

Объединенные метилэфирные растворы сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. ИК-спектр полученного маслянистого соединения (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 3,39, 5,48, 5,63, 6,09, 6,94

7,25> 7,38, 7,46, 8,23, 8,93, 9,90, ll,83 мкм.

Пример 55. Получение (3 S, 4R) -4-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидина. а) Раствор 1,52 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 2- ((3 $, 4 R)-4-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил) -2-оксоуксусной кислоты (сырой продукт) в 290 мл метанола, 40 мл метилацетата и 5,9 мл воды нагревают в течение

20 мин в атмосфере азота с обратным холодильником. Растворитель упаривают в вакууме. После хроматографирования на силикагеле смесью толуол - этилаце. тат 3:1 получают нужное соединение.

ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при

2,95, 3,40, 5,60, 5, 88, 7,37, 7,52, 8,25, 8,70, 8,85, 10,5, 12,12 мкм.

Такое же соединение может быть получено следующим образом. б) Раствор 40 мг (3 S, 4 R)-4-ацетокси-3-метокси-2-оксоазетидина (получение смотри ниже) в 1,5 мл фосфатного буфера (рН 7) и 0,1 мл диоксана

37 92525 смешивают с 1,5 эквивалентами водного раствора тиоацетата натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 .мин. Реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом и отделенный органический раствор сушат затем над сульфатом натрия. Растворитель испаряют в вакууме и остаток очищают путем хроматографирования на силикагеле смесью толуол - этилацетат 3:l. ИК- 10 спектр полученного таким образом соединения (в метиленхлориде) идентичен спектру продукта, полученного согласно варианту а.

Пример 56. Получение паранитробензилового эфиоа 2- ((3 Я, 4 R)-4-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидин-t-èë -2-оксиуксусной кислоты.

Раствор 350 мг (3 S, 4 R)-4-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидина в смеси 24 мл абсолютного толуола и 6 мл абсолютного диметилформамида смешивают с 1,15 г пара-нитробензилового эфиоа 2-этокси-2-оксиуксусной кисло- . ты и 4 r молекулярных сит А4 и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. От" фильтровывают от молекулярных сит и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, причем при элюиоояании толуолом и смесью толуол - этилацетат 19:1 получают соединение. ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы пог-. лощения при 2.86, 3,39, 5;60, 5,68, 5,88, 6,21, 6,56, 7,41, 8,26, 9,01, 11,76 мкм.

Пример 57. Получение паранитробензилового эфира 2-((3 S, 4 R)-4-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидинао

-1-ил) -2-хлоруксусной кислоты.

Раствор 0,6 г пара-нитробензилового эфира 2- ((3 S, 4 R)-4-ацетилтио-3- .

-метокси-2-оксоазетидин-1-ил) -2-окси-, уксусной кислоты в 7 мл сухого тетра- гидоофурана охлаждают до -15 и смешивают с 0,19 мл тионилхлорида. После этого при. той же температуре добавляют по каплям .0,37 мл триэтиламина в

0,4 мл сухого тетрагидрофурана. Реак- зв ционную смесь перемешивают в течение одного часа при 0, разбавляют холодным метиленхлоридом и промывают охлажденным льдом 2" . раствором соляной кислоты. После многократного экстрагирования встряхиванием с водой метиленхлоридный раствор сушат над сульфатом натрия и упаривают . ИК38 спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при

3,41, 5,59, 5,65, 5,88, 6,21, 6,55, 7,41 8,23, 8,55, 9,05, 10,5, 11,76 мкм.

Il p и м е р 58. Получение паранитробензилового эфира 2- ((3 S, 4 R)-4-ацетилтио-3-метокси- 2-оксовзетидин-1-ил1 -2-трифенилфасфоранилиденуксусной кислоты.

Раствор 0,63 г пара-нитробензилового эфира 2- ((3 S, 4 R)-4-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил1-2-хлоруксусной кислоты в 1,8 мл сухого тетрагидрофурана смешивают с 0,84 г трифенилфосфина и перемешивают в течение ночи в атмосфере азота при комнатной температуре. Смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают холодным насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Дополнительная промывка водой, сушка над сульфатом натрия и упаривание в вакууме дает сырое соединение, которое очищают путем хрома.тографирования на силикагеле смесью толуол - этилацетат в соотношении от 19:1 до 3:1. ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 3,40, 5,67, 5,90, 6,20, 6,58, 7,46, 9,05 мкм.

Пример 59. Получение паранитробензилового эфира (5 К, 6 S)-2-метил-6-метокси-2-пенем-3-карбоновой кислоты.

Раствор 74 мг пара-нитробензилового эфира 2- f(3 S, 4 R)-4-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил) -2-трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты в 30 мл абсолютного толуола смешивают с каталитическим количеством 3,5-дитрет.-бутил-4-окситолуола и нагревают в течение 3 ч в атмосфере азота с обратным холодильником. Толуол испаряют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуолэтилацетат 19:1.

Соединение получают в твердом состоянии. ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 3,41 5,60, 5,85, 6,63, 6,58, 7,41, 7,60, 6,23 9 26, 11,76 мкм.

Пример 60. Получение 3-этил-4-(2-ацетиламиноэтилтио-тиокарбонилTHol-2-оксоазетидина (рацемическое цис- транс-соединение). а),Раствор 0,78 r (5 ммоль) 4-ацетокси-3-этил-азетидин-2-она (рацемическая смесь цис- и транс-изомера в соотношении 6:4) в 2 мл диоксана до"

Раствор 5,52 г (11 ммоль) паранитробензилового эфира 2- 13-этил-4-(2-ацетиламиноэтилтио-тиокарбонилтио)

-2-оксо-l-азетидинил -2-оксиуксусной:

39 92525 бавляют в атмосфере азота по каплям к раствору 1,175 r (2-ацетиламино-, этил)-тритиокарбоната калия в 20 мл, предварительно охлажденного фосфатного буфера (pl) 7) и перемешивают в те- чение 60 мин. Реакционную смесь центрифугируют, находящийся сверху про, зрачный раствор декантируют и маслянистый остаток поглощают в метиленхлориде. Органическую фазу сушат над 10 сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растирают один раз с диэтиловым эфиром и в таком виде подвергают дальнейшей переработке: ДХ : Rf=

0,16 (этилацетат); ИК-.спектр (в ме- 1S тиленхлориде): полосы поглощения при

2,92; 2,97, 5,63, 5,97, 6,62, 9,35 и 12,34 мкм.

Оба исходных материала могут быть получены следующим образом. б) К перемешанному раствору ,34,5 г (0,302 моль) 1-бутенилацетата в 35 мл сухого метиленхлорида при температуре -10 в течение 30 мин капают 42,7 r (26,3 мл; 0,302 моль)

bl-хлорсульфонилизоцианата. После сле. дующих 4 ч перемешивания при 0 реакционную смесь разбавляют 50 мл предварительно охлажденного метиленхлорида и прикапывают к гидрулизующейся смеси 32 мл воды, 144 r льда, 113 r гидрокарбоната натрия и 38,2 г . безводного сульфита натрия. В ходе гидролиза температуру за счет наружного охлаждения г оддерживают на уровÄ 35 не 0 . Если органическая фаза больше не дает кислой реакции, то реакцион" ную смесь разбавляют 100 мл диэтилового эфира и фильтруют через целиты.

lO

Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют трижды 400 мл диэтилового эфира, органические фазы объединяют, сушат и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на

45 силикагеле смесью толуол - этилацетат

2: 1 и получают рацемическую смесь цис- и транс-4-ацетокси-3-этилазетидин-2-она в соотношении 6:4 в виде масла. ИК-спектр (метиленхлорид): полосы поглощения при 2,94, 5,60, SO

5,75, 7,35, 8,06 и 8,85 мкм. в) Раствор 1,708 r (14,35 ммоль)

2-ацетиламиноэтилмеркаптана в 2 мл абсолютного этанола прикапывают в . течение 0,5 ч при перемешивании и охлаждении до 10-15 к раствору

0,8О г I 14,35 ммоль1 гидроокиси калия в 5 мл абсолютного этанола. rIoc;ле следующих 30 мин добавляют раствор 1,09 r (14,35 ммоль) сероуглерода в 3 мл абсолютного этанола, причем температуру поддерживают на уровне 10-15 . Реакционную смесь подвергают дальнейшему перемешиванию в течение 3 ч при комнатной температуре и охлаждают в течение 20 мин в ледяной бане. Желтый кристаллический осадок отфильтровывают, промывают один раз абсолютным этанолом и получают (2-ацетил-аминоэтил)-тритиокар1 боната калия с температурой плавления 171-174 . ИК-спектр (бромистый калий): полосы поглощения при 2,95, 6,18, 6,50, 7,00, 7,32, 7,43 7,79, 8,33, 9,09 и I1,83 мкм.

Пример 61. Получение паранитробензилового эфира 2- {3-этил-4- 2-ацетиламиноэтилтио-тиокарбонилтио "2-оксо-1-азетидинил -2-оксиуксусной кислоты рацемическое цис.транс"соединение

При комнатной температуре раствор

3,30 г (11 ммоль) 3-этил-4-(2-ацетиламиноэтилтио-тиокарбонилтио-2-оксоазетидина (рацемическое цис- транссоединение) в 120 мл толуола и 32 мл диметилформамипа смешивают с 4, 20 r (16,5 ммоль) пара-нитробензилового эфира 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты. После добавления свежевысушенных молекулярных сит смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 3 ч при комнатной температуре. Иолекулярные сита отфильтровывают, промывают 20 мл толуола и фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток сушат в высоком вакууме и затем растирают с диэтиловым эфиром для удаления непрореагировавшего пара-.нитробензилового эфира 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты. Получают соединение со следующими физико-химическими свойствами: ДХ: И = 0,16 (этилацетат); ИКспектр (метиленхлорид): полосы поглощения при 2,86, 2,92, 3,03 5,65, 5,71, 5,97, 6,58, 7,41 и 8,37 мкм.

Пример 62. Получение паранитрабензилового эфира 2- {(З-этил-4-(2.

-ацетиламиноэтилтио-тиокарбонилтио)-2-оксо-1-азетидинил) -2-трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты (рацемическое цис- транс-соединение).

41 . 92525 кислоты (рацемическое цис транс-соединение) в 30 мл абсолютного тетрагид рофурана охлаждают до -15, смешивают при перемешивании с 1,02 мп (14 ммоль) тионилхлорида и затем медленно с $

1,95 мп (14 ммоль) триэтиламина, Реакционную смесь перемешивают в течение

20 мин при 0, смешивают с 150 мл метиленхлорида и промывают охлажденным льдом 1 N раствором соляной кислоты.

Органическую фазу сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный сырой пара-иитробензиловый эфир

2- (3-этил-4-(2-ацетиламиноэтилтиотиокарблнилтио)-2-оксо-1-азетидинил) - >$

-3-хлоруксусной кислоты растворяют в 3 мл сухого тетрагидрофурана, смешивают с 6 г трифенилфосфина и перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь раэ- . 20. бавляют 200 мл метиленхлорида, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток дает после хроматографирования на силикагеле этилацетатом соединение.

ДХ:Rf = 0,19 (этипацетат); ИК-спектр (метиленхлорид): полосы поглощения при 2,93, 5,70, 5,97, 6,17, 6,58, 6,99, 7,00, 8,07, 8,33 и 9,39 мкм. Зв

П.р и м е р 63. Получение паранитробензилового эфира 2-(2-ацетипаминоэтилтио)-6-этип-2-пенем-3-карбоновой кислоты {рацемическое цис- и транс-соединение).

Раствор 1,75 г (2,34 ммоль) паранитробензипового эфира 2-(3-этил-4-(2-ацетиламинозтиптио-тиокарбонип" тио)-2-оксо-1-аэетидинил) -2-трифениПфосфоранилиденуксусной кислоты (рацемическое цис- транс-соединение) в

1500 мл сухого ортоксилола смешивают с каталитическим количеством гидрохинона и перемешивают в атмосфере азота s течение 7 ч с обратным холодильником. Растворитель испаряют в вакууме и хроматографируют на сипикагеле этипацетатом. Получает смесь цис- и транс-иэомеров соединения.

Путем комбинации препарвтивной тонкослойной хроматографии (на сипикагеле метил"иэобутилкетоном) и. колоночной хроматографии (на сипикагеле этилацетатом) может быть получено

$$ цис- и транс-соединение.

Цис-соединение: температура плавпе" ния 141-142 (после кристаллизации иэ смеси метиленхлорид/диэтиловый

2 42 эфир); ЯХ:й; = 0,62 (метилизобутилкетон); ИК-спектр (метиленхлорид): полосы поглощения при 2,93, 5,62, 5,98, 6,60, 7,46, 7»57, 8,44 и 9,09 мкм, Транс-соединение: температура плавления 132-133 (после кристаллизации из смеси метиленхлорид/диэтиловый эфир); ДХ:Rf = 0,56 (метилиэобутилкетон); ИК-спект1 (метиленхлорид): полосы поглощения при 2,92, 5,62, 5 96 6,58 7,44, 7,58, 8,40 и

9,01 мкм.

Пример 64. Получение 2-(2-ацетиламиноэтилтио)-6-этил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое цис- и транс-соединение) ° а) Раствор 100 мг (0,22 ммоль) пара-нитробензилового эфира 2-(2-ацетиламиноэтилтио)-6-этил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое цис-соединение) в 6 мп абсолютного этилацетата смешивают с 4 мл 0,2 водного раствора гидрокарбоната натрия и 200 мг 103-ого палладийугопьного катализатора и перемешивают при нормальном давлении в течение 60 мин в атмосфере водорода. Гидрированную смесь отфильтровывают от катализатора через диатомитовую землю. Водную фазу отделяют, промывают диэтиловым эфиром, подкисляют 53-ным водным раствором лимонной кислоты и исчерпывающе экстрагируют метиленхлоридом.

Обьединенные метиленхлоридные фазы сушат над сульфатом натрия; Фильтруют, упаривают в вакууме и сушат в высоком вакууме. Полученное цис-соединение имеет следующие физико-хими;ческие свойства: температура плавле:ния 153-154 {.метиленхлорид/диэтиловый

,эфир); ИК-спектр (бромистый калий) : полосй поглощения при 3,08, 3,22, 3.39» 3.42» 350. 3»77 ".08 ° 5 ° 67, 6,06, 6,21, 6,35, 6,75, 7,04, 7,69»

7,93, 8,27, 9,01, 9,62 и 14,38 мкм. б) Аналогичным образом, исходя из 100 мг пара-нитробенэипового эфира

2-(2-ацетиламиноэтилтио)-6-этип-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое транс-соединение), получают транссоединение. ИК-спектр (бромистый калий); полосы поглощения при 3,01, 3,39, 3,44 ° 5,68, 6,10 ° 6,85, 7,75 °

8, 16, 8,47 и 8,93 мкм.

fl р и м е р 65. Получение 3-этил-4-(4-пара-нитробензил-оксикарбонил-.

-аминобутирилтио)-2-оксоаэетидина (рацемическое цис- транс-соединение в соотношении 1:4).

Пример 67. Получение паранитробензилового эфира 2- Г3-этип-4-(4-пара-нитробензилоксикарбониламинобутирилтио)-2-оксо-1-азетидинил| -2-трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты (рацемическое цис- транс-соединение). а) К смеси 10,40 r (17,2 ммопь) пара-нитробензилового эфира 2- (3-этил-4-(4-пара-нитробензилоксикарбониламинобутирилтио)-2-оксо-1-азетидинил) "2"оксиуксусной кислоты в о

40 мл абсолютного диоксана при -15 прикапывают последовательно 3,06 мл (42 ммоль) тионилхлорида и 5,85 мл (42 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при 0 и в атмосфере азота, разбавляют 200 мл метиленхлорида и промывают охлажденным .1. N раствором соляной кислоты. Органическую фазу сушат и упаривают в вакууме. б) Полученный сырой пара-нитробензиловый эфир 2- f3-этил-4-(4-пара-нит43 9252

Предварительно охлажденный раствор

3,24 г (20 ммоль) 3-этил-4-ацетоксиазетидин-2-она (рацемическое цистранс-соединение в соотношении 6:4) в 50 мл диоксана смешивают по каплям с приготовленным на холоду раствором

7,95 г (26,7 ммоль) 4 пара-нитробензилоксикарбониламино-тиомасляной кислоты в 26,7 мл 1 И раствора гидроокиси натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь исчерпывающе экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Oc- >> таток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат в соотношении 9:1, 4:1 и 1:1 и получают соединение со следующими физико-химическими свойствами: ДХ:Rf = 0,10 (толуол- 26 этилацетат 1:1); ИК-спектр (метиленхлорид): полосы поглощения при 2 81, 2,92, 5,66, 5,81, 5,94, 6,58, 7,52 и 8,20 мкм.

Использованная в качестве исходного материала тиокарбоновая кислота получается следующим образом. а) Раствор 10,30 r (0,1 ммоль)

4-аминомасляной кислоты смешивают в

300 мл 1 N раствора гидроокиси нат- Зо рия. на ледяной бане по каплями в течение 20 мин с раствором 25,87 г . (0,12 ммоль) пара-нитробензил-хлороформата в 100 мл сухого диоксана. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, промывают этилацетатом и подкисляют

2 N раствором соляной кислоты. Выпавшую в осадок 4-пара-нитробензилоксикарбониламиномасляную кислоту от- 4о фильтровывают и перекристаллизовывают из этилацетата. Температура плавления 145-146 б) К охлажденному до -10 раство ру 2,82 г (10 ммоль) 4-пара-нитробен-4s зилаксикарбониламиномасляной кислоты в 50 мл сухого метиленхлорида прикапывают последовательно 2,2 r (20 ммоль) триэтиламина и раствор

1,4 мл (10 ммоль) изобутилхлороформата в 20 мл сухого метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа и затем через нее пропускают в течение 2 ч интенсивный поток сеооводорода. После подкисления 2 N

S5 раствором серной кислоты органическую фазу отделяют, сушат и упаривают в вакууме. Полученная 4-пара-нитробензилоксикарбониламинотиомасляная кисло;

52 44 та без дальнейшей очистки может быть подвергнута дальнейшей переработке.

П р и и е р 66. Получение паранитробензилового эфира 2- Г3-этил-4-(4-паранитробензилоксикарбониламинобутирилтио)-2-оксо-1-азетидиния) -2о

-оксиуксусной кислоты (рацемическое цис-транс-соединение).

При комнатной температуре 6,50 г (16,45 ммоль) 3-этил-4-(4-пара-нитробензилоксикарбониламинобутирилтио)-2-оксоазетидина (рацемическое цис-, транс-соединение) и 8,41 r пара- нитробензилового эфира 2-этокси-2-окси- уксусной кислоты растворяют в 160 мл толуола и 40 мл диметипформамида.

После добавления примерно 15 г свежевысушенных молекулярных сит смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 3 ч при комнатной температуре.

Иолекулярные сита отфильтровывают и промывают смесью диметилформамид/ толуол (1:4). Фильтрат упаривают в вакууме, сушат в высоком вакууме и остаток настаивают с диэтиловым эфиром для удаления непрореагировавшего пара-нитробензилового эфира 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты. Сырое соединение имеет следующие физико-химические свойства: ДХ:Ы = 0,1 (толуолэтилацетат 1:1); ИК-спектр (метиленхлорид): полосы поглощения при 2,83, 2,90, 5,67, 5,73, 5,80, 5,99, 6,58, 7,52, 8,26 и 9,52 мкм.

52 46 угольного катализатора и перемешивают при нормальном давлении в течение одного часа в атмосфере водорода. Гидрированную смесь отфильтровывают от катализатора через диатомитовую землю.

Фильтрат промывают 3 мл 1500 мл этилацетата и лиофилизуют. Лиофилизован-, ный продукт хроматографируют дважды на силилированном силикагеле (тонкослойные пластинки АНТЕК-ЦЕЛ, Yll-С ) смесью вода - ацетонитрил 9:1 и получают соединение (цис- транс- примерно 1: 10) со следующими физико-химическими свойствами ДХ (АНТЕК-ЦЕЛ, УП-С ): Ы = 0,55 (вода - ацетонитрил 9: 1); ИК-спектр (бромистый калий): полосы поглощения при 2,94, 3,39, 5,68, 6,41, 7,33, Z,81, 8,93, 12,82 и 14,28 мки.

Исходя из чистого цис- или транссоединения, полученного на предварительной стадии, могут быть получены чистые цис- и транс-соединения, указанные в заголовке.

П р и и е р 70. Получение бета, бета, бета-трихлорэтилового эфира.

2- ((3 S, 4 S) и (3 S, 4 R)-4-ацетокси-3-метокси-2-оксо-азетидин-1-ил13-иетилениасляной кислоты.

200 иг I-окиси бета, бета, бетатрихлорэтилового эфира (6 S}-6-метоксипенициллановой кислоты смешивают в

l3 ил абсолютного бензола с О, 114 мл ледяной уксусной кислоты и 0,35 мл трииетилфосфита и нагревают в течение 7 ч с обратным холодильником.

Растворитель испаряют в вакууме и остаток очищают путем хроиатографирования на силикагеле смесью толуол,этилацетат в соотношении 19:1 и 9: I.

Соединение таким образом может быть разделено. ИК-спектр (в иетиленхлориде): характеристические полосы поглощения для (3 S, 4 К)-изомера (транссоединение): 3,42, 5,62, 5,68, 7,25, 7,35, 8,26, 9,01, 10,93, ll,83 мки; . для (3 S, 4 S)-изоиера (цис-соединение): 3,42, 5,61, 5,7., 7,25, 7,35, 8,21, 9,61, 10,93 мкм.

Соотношение цис-соединения к транссоединение составляет примерно 1:l.

Пример 71. Получение бета, бета-, бета-трихлорэтилового эфира 2-(3 S, .4 S)-. и (3 $, 4 R)-4-ацетокси-3-иетокси-2-оксоазетидин-1-ил)-3-иетилкротонОвОЙ кислОты, Раствор .0,93 г бета, бета, бета-трихлорэтилового эфира 2- f(3 $, 4 S)45 9252 робензилоксикарбониламинобутирилтио)-2-оксо-1-азетидинил1-2-хлоруксусной кислоты растворяют в минимальном количестве тетрагидрофурана, смешивают с 9 г трифенилфосфина и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляют 250 ил метиленхлорида, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат и упаривают в вакууме. Остаток хрома.тографируют на силикагеле смесью тодуол - этилацетат 1:1 и получают соединение со следующими физико-химическими свойствами: ДХ:Rf = 0,05 (толуол/этилацетат 1: 1); ИК-спектр (метиленхлорид): полосы поглощения при

2,90, 5,73, 5,80, 5,94, 6,58, 7,52, 8,20 и 9,35 мки.

П р и и е р 68. Получение паранитробензилового эфира 6-этил-2-(3-napa-нитробензилоксикарбониламинопропил)-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое цис-, транс-соединение).

Раствор 5,40 r (6,36 ммоль) паранитробензилового эфира 2-(3-этил-4-(пара-нитробензилоксикарбониламинобутирил-тио)-2-оксо-1-азетидинил) -2-трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты (рацеиическое цис- транс-соедине-зв ние) в 1500 мл сухого толуола смешивают с каталитическии количествои гидрохинона и перемешивают в атмосе фере азота в течение 20 ч при 100

Растворитель испаряют в вакууме и ос- з таток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат 4:1. Получают смесь цис-. и транс-изоиеров соединения в соотношении 1:10 со следующими физико-химическими свойстваии: ДХ:ВХ = 0,22 (толуол - этилаце-. тат 1;1); ИК-спектр (метилеихлориД): полосы поглощения при 2,90, 5,62, . 5,81, 5,85 6,58, 7,52, 7,87 и

8,20 мкм. При повторном хроматографи- ровании получают цис- и транс-соединение в чистом виде.

Пример 69. Получение 6-этил-2-(3-аминопропил)-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое цис транссоединение).

Pactaop 2 r (3,5 миоль) пара-нитробензилового эфира 6-этил-2-(3 пара-нитробензилоксикарбониламинопропил)-2-пенеи-3-карбоновой кислоты (рацемическое цис транс-соединение) в

600 ил диоксана, 330 ил этанола и

600 мл воды смешивают с 2 г динатрийгидрофосфата и 4 г 103-ого палладий

47 9252 и (3 $, 4 R)-4-ацетокси-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил1-3-метиленмаспяной кислоты в 60 мл абсолютного метиленхлорида охлаждают до 0 и перемешивают в течение 10 мин с 0,33 мл триэтиламина. Реакционную смесь промывают, затем последовательно 4 N раствором фосфорной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом нат- 0 рия. Растворитель испаряют в вакууме и остаток очищают путем хроматографирования на силикагеле. ИК-спектр (a метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 3,41, 5,50, 5,73, 5

6,13, 7,19, 7,33, 8,26, 9,09, 9,57ю

10,64, 10,87, 12,19 мкм.

Пример 72. Получение бета-, бета-бета-трихлорэтилового эфира 2- ((3 S, 4 $) - и (3 S, 4 R) -4-ацеток- m си-3-метокси-2-оксо-азетидин-1-ил)-2-оксоуксусной кислоты.

Через охлажденный до -30 раствор

0,91 r бета-, бета-бета-трихлорэти- 2s лового эфира 2- t(3 S, 4 $)- и (3 S, 4 R)-4-ацетокси- 3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил) -3-метилкротоновой кислоты в 130 мл метилового эфира уксусной кислоты пропускают 3 эквивалента озо- зв на, После обработки озоном с@есь оставляют стоять в течение 15 мин при этой же температуре и после этого избыточный озон удаляют током азота.

Реакционную смесь промывают при 0

10"ь-ным водным раствором сульфита нат. рия и затем рассолом. Объединенные водные растворы еще трижды реэкстрагируют метиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические 40 экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 3,41, 5,46, 5,68, 5,81, 7,27, 7,43, 8,23, 8,40, 9,54, 9,90 мкм.

Пример 73. Получение (3 $, 4 S)- и (3 S, 4 R)-4-ацетокси-3-метокси-2-оксоазетидина.

Раствор 120 мг бета-, бета-бета-трихлорэтилового эфира 2 ((3 S, 4 $)и (3 $, 4 К)-4-ацетокси-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил)-2-оксоуксусной кислоты в 25 мл метанола, 3,5 мл метилового эфира уксусной кислоты и 0,5 мл воды нагревают в течение

20 мин с обратным холодильником. Растворитель испаряют в вакууме и оста. ток дает после хроматографирования

52 48 на силикагеле смесью толуол/этилацетат 9 1 чистый (3 S, 4 R)-4-ацетокси-3-метокси-2-оксоазетидин. ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 2,96, 3,42, 5,57, 5,73, 7,30, 8,23, 8,70, 8,35, 9,62, 10,0 10,20 мкм. При дальней1шем элюировании чистый (3 S, 4 S)-4-ацетокси" 3-метокси-2-оксоазетидин;

ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при

2,94, 3,41, 5,56, 5,73, 7,35, 7,49, 8,20, 9,52 мкм.

Пример 74. Получение (3 $, 4 R)-4-(2-пара.-нитробензилоксикарбонил-аминоэтилтио-тиокаобонилтио)-3-метокси-2-оксоазетидина.

Раствор 150 мг (1 ммоль) (3 S, 4 S)- 4-ацетокси-3-метокси-2-оксоазетидина в 3 мл фосфатного буфера с величиной оН и 0,2 мл диоксана смешивают при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям с раствором 422 мг 2-пара-нитробензилоксикарбониламиноэтип-3-тритиокарбоната калия в 1 мл воды и перемешивают при этой же температуре в течение 30 мин.

Реакционную смесь исчерпывающе экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают е вакууме.

Остаток хроматографируют на силикагеле и получают соединение со следующим

ИК-спектром (в метиленхлориде): харак. теристические полосы поглощения при

2,95, 5,62, 5,78, 6,21, 6,56, 7,41, 8,26, 9,25 мкм.

Пример 75. Получение паранитробензилового эфира 2- ((3 $, 4 К)-4-(2-пара-нитробензилоксикарбониламиноэтилтио-тиокарбонилтио)-3-метокси-2-оксо-1-азетидинил) -2-оксиуксусной кислоты

Аналогично примеру 23, 646 мг (1,5 ммоль)(3 S, 4 R)-4-(2-пара-нитробензилоксикарбониламиноэтилтио-тиокарбонилтио)-3-метокси-2-оксоазетидина в 22 мл абсолютного толуола и

5,5 мл абсолютного диметилформамида подвергают взаимодействию с 848 мг пара-нитробензилового эфира 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты в присутствии свежевысушенных молекулярных сит.

После разделения реакционной смеси и хроматографирования на силикагеле получают соединение. ИК-спектр (e метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 5,62, 5,7, 5,78

6,56, 7,41, 8,26 мкм.

49 9252

Пример 76. Получение паранитробензилового эфира 2- ((3 $, 4 R)

-4-(2-пара-нитробензилоксикарбониламиноэтилтио-тиокарбонилтио)-3-метокси-2-оксо-1-аэетидинил) -2-трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты.

Аналогично примеру 24, раствор

640 мг пара-нитробензилового эфира

2- ((3 $, 4 R)-4-(2-пара-нитробензи- локсикарбониламиноэтилтио-тиокарбонилтио)-3-метокси-2-оксо-1-азетидинил) -2-оксиуксусной кислоты в 4,5 мп

>абсолютного тетрагидрофурана смешивают с 0,12 мл тионилхлооида и 0,23 мл триэтиламина в 0,23 мл абсолютного 1з тетрагидрофурана. После окончания реакции и разделения реакционной смеси полученный в качестве промежуточного продукта сырой пара-нитробензиловый эфир 2-(3 S, 4 R)-4-(2-пара-нитробен- рв зилоксикарбониламиноэтилтио-тиокарбонилтио)-3-метокси-2-оксо-1-азетидинил)

- 2-хлоруксусной кислоты в 1,15 мл абсолютного тетрагидрофурана смешивают с 0,54 г трифенилфосфина. После разделения реакционной смеси и хро матографирования на силикагеле полу1чают соединение. ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 3,4, 5,7, 5,78, 6, 15, зв 6,55, 7 45, 8,26 мкм.

Пример 77. Получение пара нитробензилового эфира (6 $, 5 ф)-2-(2-пара-нитробензилоксикарбониламиноэгилтио)-6-метокси-2-пенем-3-карбо35 новой кислоты.

Аналогично примеру 25, раствор

500 мг пара-нитробензилового эфира

2- f(3 $> 4 R)-4-(2-пара-нитробензилоксикарбониламиноэтилтио-тиокарбонил-, -тио)-3-метокси-2-оксо-1-азетидинил-2-трифенилфосфоренилиденуксусной кислоты перемешивают в 165 мл абсолютного ортоксилола с обратным холодильником. После разделения реакционной смеси и хроматографирования на силикагеле смесью толуол - этилацетат в соотношении от 19;1 до 9:1 получают соединение. ИК-спектр (метиленхлорид}, полосы поглощения при 5,57, 5,78, 5,9, 6,55, 7,45 и 8,26 мкм.

Пример 78. Получение (6 S, 5 R)-2-(2-аминоэтилтио)-6-метокси-2-пенем-3-карбоновой кислоты. . Аналогично примеру 69, раствор

295 мг пара-нитробенэилового эфира

SS (6 S, 5 R)-2-(2-пара"нитробензилоксикарбониламино-этилтио)-6-метокси-2-пенем-3-карбоновой кислоты в 85 мп

52 50 диоксана, 47 мл этанола и 85 мл воды обрабатывают 286 мг динатрийгидрофосфата и 570 мг 104-го катализатора палладий на угле в атмосфере водорода при нормальном давлении. После окончания реакции и разделения реакционной смеси получают .соединение со следующим ИК-спектром (бромистый калий): полосы поглощения при 2,8-4,16

5,68, 6,41 и 8,26 мкм.

Пример 79. Получение (3 $, 4 R)-4-(4-пара-нитробензилоксикарбонил-аминобутирилт>,о)-3-метокси 2-оксо азетидина.

Аналогично примеру 55 б ) 159 мг (3 S, 4 $) -4-ацетокси-3-метокси-2 -оксоазетидина в 6 мл Фосфатного буфера с величиной рН 7 и 0,4 мл диоксана смешивают с водным раствором

480 мг натриевой соли 4-пара-нитробензилоксикарбониламинотиомасляной кислоты. После разделения реакционной смеси и хроматографирования на си1 икагеле получают соединение со следующим ИК-спектром (метиленхлорид): характеристические полосы поглощения при 2,95, 5,6, 5,78> 5,87, 6,56, 7,41 и 8,26 мкм.

Il р и м е р 80. Получение паранитробензилового эфира 2-((3 S, 4 R)-4-(4-пара-нитробензилоксикарбониламинобутирил-тио)-3-метокси-2-оксо-1-азетидинил1 -2-оксиуксусной кислоты.

Аналогично примеру 23, 400 мг (3 S, 4 R)-4-(4-пара-нитробензилоксикарбониламинобутирилтио)-3-метокси-2-оксоазетидина в 15 мл абсолютного толуола и 3,7 мл абсолютного риметилформамица подвергают взаимодействию с 565 мг пара-нитробензилового эфира

2-этокси-2-оксиуксусной кислоты в присутствии свежевысушенных молекулярных сит. После разделения реакционной смеси и хроматографирования на силикагеле получают соевинение со следующим ИК-спектром (метиленхлорид): характеристические полосы поглощения при 5,6, 5,7, 5,78, 5,87, 6,56, 7,41 и 8,26 мкм.

Il р и и е р 81. Получение паранитробензилового эфира 2- (3 $, 4 R)-4- 4-пара-нитробензилоксикарбониламинобутирилтио)-3-метокси-2-оксо-1-азетидинил1-2-трифенилфосфоранилиренуксусной кислоты.

Аналогично примеру 24, раствор

606 мг пара-нитробензилового эфира

2- (3 S, 4 R)-4-пара-нитробензилокси51" 9252 карбониламинобутирилтио)-3-метокси-2-оксо-1-азетидинил1-2-оксиуксусной кислоты в 4,5 мл абсолютного тетрагидрофурана смешивают с 0,12 мл тионилхлорида и затем с 0,23 мл триэтипамина в 0,23 мл абсолютного тетрагидрофурана. После окончания реакции и развеления реакционной смеси полученный сырой пара-нитробензиловый эфир 2- ((3 $, 4 R)-4-(4-пара -нитробензилок-1в сикарбониламинобутирилтио)-3-метокси-2-оксо-1-азетидинил) -2-хлоруксусной кислоты в 1,15 мл абсолютного тетрагидрофурана смешивают с 0,54 г трифенилфосфина. После разделения реакционной смеси и хроматографирования на силикагеле получают соединение со следующим ИК-спектром (метиленхлорид): характеристические полосы поглощения при 5,7, 5,78, 5,9, 6,15, го

6,55, 7,45 и 8,26 мкм.

Пример 82. Получение паранитробензилового эфира (6 S, 5 R)-2-(3-пара-нитробензилоксикарбониламинопропил)-6-метокси-2-пенем-3-кар- 2s боновой кислоты.

Аналогично примеру 68, раствор

400 мг пара-нитробензилового эфира

2-((3 $, 4 R)-4-(4-пара-нитробензил оксикарбониламинобутирилтио-3-метоксизв

-2-оксо-1-азетидинил1 -2-трифейилфосфоранилиденуксусной кислоты перемешивают в 160 мл абсолютного толуола с обратным холодильником. После разделения реакционной смеси и хроматограз

Фирования на силикагеле смесью толуол — этилацетат в соотношении от 19:1 до 9:1 получают соединение. ИК-спектр (метиленхлорид): характеристические полосы поглощения при 5,57, 5,78, 5,85, 6,55, 7,45 и 8,26 мкм.

Раствор 339 мг бета, бета, бетатрихлорэтилового эфира 2 ((3 $, 4 Sju(3 S, 4 R)-4 "клер-3-метокси-2-оксо1

Пример 83. Получение (6 S, 5 R)-2-(3-аминопропил)-6-метокси-2-пенем-3-карбоновой кислоты.

А алогично примеру 69, раствор

572 мг пара-нитробензилового эФира (6 $, 5 R)-2-(3-пара-нитробензилоксикарбониламинопропил)-6-метокси-2-пенем-3-карбоновой кислоты в 24 мл этилацетата с 16 мл 0,2 н.раствора бикарбоната натрия и 600 мг 104-ого катализатора палладия на угле перемешивают в атмосфере водорода. После окончания реакции и разделения реакционной смеси получают соединение со следующим ИК-спектром (бромистый калий): полосы поглощения при 2,754,1;; 5,67; 6,42 и 8,25 мкм.

52 52

Il р и м е р 84. Получение бета, бета, бета-трихлорэтилового эфира

2- ((3 S, 4 R)- и (3 S, 4 R)-4-хлор-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил)-3-метилкротоновой кислоты, 612 мг бета, бету, бета-трихлорэтилового эфира (6 $)-6-метокси-пенициллановой кислоты смешивают в 9 мл абсолютного метиленхлорида при -80" по каплям с 3,25 мл 1,1 М раствора, содержащего активный хлор в четыреххлористом углероде. После двухчасового перемешивания при -80 реакционную смесь доводят в течение одного часа до комнатной температуры. Растворитель испаряют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. Соединение имеет следующий ИК-спектр (в метиленхлориде):.характеристические полосы поглощения при 3,41, 5,60, 5,76, 6, 15, 7,22, 7,35, 8,33, 9,09, 9,52 и 12;20 мкм. В полученной смеси соотношение (3 $, 4 Я)- соединения к (3 S, 4 R),ñîåäèíåíèþ составляет 1:10.

Пример 85. Получение бета.. бета, бета-трихлорэтилового эфира 2((3 S, 4 S)- и (3 S, 4 R)-4-хлор-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил1-2-оксоуксусной кислоты.

Через охлажденный до -35 С раствор 210 мг бета, бета, бета-трихлорэтилового эфира 2- ((3 S, 4 $)- и (3 $, 4 К)-4-хлор-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил1-3-метилкротоновой кислоты е

30 мл метилового эфира уксусной кислоты пропускают 2 эквивалента озона.

После обработки озоном смесь оставляют стоять в течение 15 мин при этой же температуре и после этого избыточный озон удаляют током азота. Реакцио онную смесь промывают при 0 10 оным водным раствором бисульфита натрия и затем рассолом. Объединенные водные растворы реэкстрагируют еще 3 раза метиловым эфиром уксусной кислоты.

Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме.

Сырое соединение имеет следующий ИКспектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при .

3,41, 5,46, 5,65, 5,80, 7,46, 8,23, 8,47 8,89 ° 9 57, 9,95 и 11 90 мкм.

Пример Ь6. Получение (3 S, 4 S)- и (3 $, 4 R)-4-хлор-3-метокси-2-оксо-азетидина.

92525

53 азетидин- l -ил1-2-оксоуксусной кислоты и 197 мг 2,4-динитрофенилгидразина в 9 мл тетрагидрофурана нагревают в течение 30 мин с обратным холодильником. Растворитель испаряют и 5 остаток хооматографируют на силикагеле. Соединение имеет следующий ИКспектр (метиленхлорид): характеристические полосы поглощения при 2,94, 5,56, 8,26 и 9,09 мкм.

Пример 87. Получение (3 S, ;4 R)-4-(4-пара-нитробенэилоксикарбониламинобутирилтио)-3-метокси-2-оксоаэетидина. 15

Раствор 135 мг (3 S, 4 R)-4-хлор-3-метокси-2-оксоазетидина в 6 мл фосфатного буфера с величиной рН 7 и

0,4 мл диоксана смешивают в присутствии 150 мг йодида натрия по каплям с 2о раствором 350 мг натриевой соли 4-пара-нитробензилоксикарбониламинотиомасляной кислоты в 4 мл воды. Iloc- ле 30-ти минутного перемешивания при комнатной температуре исчерПывающе 25 зкстрагируют метиленхлоридом. После отделения и сушки органической фазы над сульфатом натрия растворитель испаряют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. Соедине- 30

we имеет следующий ИК-спектр (метиленхлорид): полосы поглощения при

2,95, 5,6, 5,78, 5,87, 6,56, 7,4 I u

8,26 мкм.

Пример 88. ПолУчение ацетонилового эфира трео-транс-6- (1-и-нит» робензилоксикарбонилоксиэтил1-пенем-3-карбоновой кислоты.

Раствор 1,96 r (2,5 ммоль) ацетонилового эфира 2- fTpeo-транс-.3-(1-г1-

-нитробенэилоксикарбонилоксиэтил)-4†(цис-Р -карбометокси-винилмеркапто}-2-оксо-1-азетидинил1 -2-трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты в 40 мл хлористого метилена д бавляют в 45

1,25 мл трифторуксусной кислоты при

-20 С и в эту смесь вводят поток 05

8 О (0,33 ммоль в минуту) в течение

15 мин при этой же температуре. Затем удаляют избыточный О введением азота, добавляют 2 мл диметилсульфида при 10 С, перемешивают в течение

Ф

l0 мин, разбавляют с 50 мл охлажденного льдом пористого метилена, два раза промывают порциями 25 мл 104-ого раствора бикарбоната калия, высушивают органическую фазу сульфатом натрия, выпаривают в вакуум-ротационном выпарном аппарате, твердый остаток вы2 54 сушивают под высоким вакуумом в течение 2 мин и растворяют в 60 мл хлористого метилена (свежеотфильтрованного алоксом). Затем раствор нагревают с обратным холодильником в течение

90 мин в атмосфере азота, после охлаждения выпаривают в вакуум-ротационном выпарном аппарате и остаток хроматографируют на 25 г Иерк - SiO> смесью толуол - этилацетат 3:1 в качестве раствооителя. После выпаривания подходящих фракций получают чистое аморфное соединение.

Ы = 0;55 (EtOAc); ИК-спектр (СН С1 ): полосы поглощения при

1795, 1750, t 745, 1720, 1530, 1350 см

ЯИР-спектр (в ацетоне-d/100 Ис, в миллионных частях): 8,3-7,6, 4Н, dd;

7,6. 1H, $; 5,95-. 1H, А 3 = 2,5 Гц1

53, 2H, S; 5451, 1Н, м; 48, 2Н, $ 4 2 1Н (Ы 3 = 6 Гц Э = 2 5 Гц

2,1, 3H, S; 1,45, 3Н, d, 3 = 6,5 Гц.

Пример 89. Получение.ацетони лового эфира эритро-транс-6-(1-п-нитробензилоксикарбонил-оксиэтил)-пеыем-3-карбоновой кислоты.

Согласно описанному способу получают вышеприведенное соединение, исходя иэ эритро-транс-.соединения.

T. пл. 154-156 С, Rf = 0,55 (Е ОАс).

ИК-спектр (CH CX ): полосы поглощения при 1795, 1745, 1720, 1530, 1350 см ..

ЯМР-спектр (в ацетоне - d/100 Мс, в миллионных частях): 8,4-7,6, 4Н, dd;

7,6, 1H, S; 5, 8, 1H, d, J = 2 5 Гц;

5,35, 2H, $; 5,25, 1H, dd, J = 6,5, J = 3,5 ; 3,80, 2Н, S; 3,8, 1Н, м;

2,1, 3H, S; 1,5, ЗН, й, 3 = 6,5 Гц. Пример 90. Получение ацетонилового эфира трео-транс-6-(l-оксизтил)-пенем-3-карбоновой кислоты.

Раствор 0,936 г (2 ммоль) ацетилового эфира трео-транс-6-(1-и-нитробензилоксикарбонилоксизтип)-пенем-3-карбоновой кислоты в 80 мл смеси, состоящей из равных частей ацетонитрила и

954-ого этанола гидрируют над 800 мг

103 Pd/С катализатора при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают и остаток хроматографируют на 40 г ИеркSiO смесью толуол - этилацетат 2:1

2 в качестве растворителя. Подходящие фракции выделяют из растворителя .в вакуум-.ротационном выпарном аппарате и остаток кристаллизуют добавлением эфира/хлористого метилена..

55 9252

М = 0,4 (EtOAc); Т. пл. 115-116 С

ИК-спектр ((Z CE ): 3850, 1790, 1725, 1720, 1560, 1175 см ; ЯМР-спектр (в ацетоне d/100 Мс (в миллионных частях);

7 6, 1H, S; 5 85; 1Н, d, J = 2 Ãö;

4,8, 1Н, S 4,4, 1Н, м; 4,4-4,0, 1 Н, S; 3 85, 1Н, d, J = 7 Гц; J = 2 Гц;

2,15, ЗН, S; 1,3, ЗН, d, 3 = 6,5 Гц.

Пример 91. Получение ацетилового.эфира эритро-транс-6-(1-окси О этил)-пенем-3-карбоновой кислоты.

Согласно описанному способу получают данное соединение исходя из эритро-транс-соединения.

kf = 0,4 (ЕсОАс), Т. пл. 120121,5 С; ИК-спектр (CH>C3>); полосы поглощения при 2580, 1790, 1725, 1560;

1175 см ; ЯМР-спектр (в ацетоне d/

/ l00. Мс в миллионных частях): 7,55, 1H d, Д =,1 Гц; 5 8, 1H d, 1 2О

2Гц;48,2Н,S;4440,1Н,S;

4,4-4,2, 1M, и; 4,0, 1Н, м; 2,15, 3Н, S; 1,35, 3H, d, J = 6,5 Гц.

Пример 92. Получение трео-транс-6-(1-оксиэтил)-пенем-3-карбо

25 новой кислоты.

В ваствор 0,271 г (1 ммоль) ацетонилового эфира трео-транс-6-(1-оксиэтил)-пенем-3-карбоновой кислоты в

40 мл ацетонитрила и 10 мл воды добавляют по каплям 10 мл 0,1 н. раствора NaOH в атмосфере азота при 0 С в течение 15 мин. Смесь перемешивают с 6 r разбухшего слабокислого катионита IV (Мерк) в течение 5 мин при 35 температуре 0 С, фильтруют и выпаривают в вакууме до объема -20 мл и хроматографируют водой на 10 плитках антекгель-додецилтрихлорсилан-ДС величиной 20 х 20 см. Элюированием сме- 4О ,сью ацетонитрил — Н О (3: 1) и лиофилизацией Фильтрата получают чистое соединение в вице твердого, аморфного вещества. И: = 0,4 (H>0, плитка антекгель-додецилтрихлорсилана-ДС). 4>

ИК-спектр-(KBr) 1750 ; RMP-спектр

D>O/100 Мс в миллионных частях): 7,25, 1Н, S; 5,95, 1Н, Й, Э = 2 Гц; 4,45, 1Н, м; 4.,15, 1Н, сЫ, .Г = ; .1 =

2 Гц; 1,48, 3Н, d, 3 = 6, 5 Гц. 50

Пример 93. Получение эритро-транс-6-(1-оксиэтил)-пенем-3-карбоновой кислоты.

Согласно примеру 88 соединение по.55 лучают из исходного эритро-транс-соединения. Зто твердое, аморфное вещество. Ы: = 0,4 (H О, плитки антекгельдодецилтрихлорсилана-ДС). ИК-спектр

52 56 (KBr) 1750 см ; ЯМР-спектр (a D>O/

/100 Мс, s миллионных частях): 7,3, 1Н, S; 5,9, 1Н, d, J- 2 Гц, 4,4, 1Н, м; 4,2, 1Н, dd, J = 4 Гц; J 2 Гц;

1,52, 3Н, d, 1 = 6,5 Гц.

П .р и м е р 94. Получение и-нитробензилового эфира (5 R, 6 S)-б-(2-оксипроп-2-ил)-пенем-3-карбоновой кислоты.

Раствор 0,49 г (0,69 ммоль) и-нитробензилового эфира 2- ((3 5, 4 R)-3-(2-оксипроп-2-ил)-4-(транс- J3 -карбоэтоксивинилмеркапто)-2-оксо-1-азетидинил) -2-трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты в 60 мл хлористого метилена добавляют в 3,06 мл трифторуксусной кислоты при -20 С и в эту смесь вводят поток 0> в 02 при этой же температуре. Затем избыточный 0> удаляют введением азота, добавляют 3,06 мл диметилсульфида, перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, разбавляют 20 мл охлажденного льдом хлористого метилена, промывают два раза порциями 20 мл 10 -ого водного раствора бикарбоната натрия, затем 20 мл рассола, органическую фазу высушивают сульфатом натрия, выпаривают в вакуум ротационном испарителе, твердый остаток выпаривают в высоком вакууме и растворяют в 60 мл толуола (свежеотфильтрованного алоксом). Затем раствор нагревают в течение 90 мин при 60, выпаривают после охлаждения в вакуум-ротационном испарителе и остаток хроматографируют на

6 г Мерк-SiO> смесью толуол — этилацетат (5:1) в качестве растворителя.

После выпаривания подходящих фракций получают вышеназванное соединение в чистом аморфном виде. !

И = 0,49 (уксусный эфир - эфир

1: 1); ИК-спектр (CH>CE>); полосы пог лощения при 3570, 1790, 1720, 1530 °

1330, 1210 см, ЯМР-спектр (a CDC1>/

/100 Мс, в миллионных частях): 8,37 5, 4M, dd; 7 33, 1H, S; 5 8, 1Н»

d/J = 2 Гц/; 5,35» 2Н, м; 4,3, 1Н, м;

3,85, 1H, dd J = 2 Гц; J = 6 Гц; 2,05, 1Н, широко; 1,38, 3Н, Й/3 = 6 Гц/

Пример 95. Получение (5 R, 6 S)-б-(2-оксипроп-2-ил)-пенем-3-карбоновой кислоты (натриевая соль).

Раствор 0,18 r и-нитробензилового эфира (5 R, 6 S)-6- 2-оксипроп-2-ил пенем-3-карбоновой кислоты в смеси

l5 мл этилацетата и 15 мл 0,43-oro водного раствора бикарбоната натрия

58

И- = 0,59 (уксусный эфир — простой р 1/l); ИК-спектр (СН С(2): полопоглощения при 3550, 1790, 1720

25, 1530, 1320, 1200 см . ЯИР-спектр

D O/100 Ис в миллионных частях):

3-7э5 4Н, (Ы; 7,3, 1H, S; 5,85,, и (3 = 2 Гц); 5,33, 2Н, м; 3,85,, и (3= 2Гц).

Il р и м е р 97. Получение (5 R, S)-6- ((1 R)-1-otccoerva) -пенем-3-каровой кислоты (натриевая соль).

Раствор 43 мг и+нитробенэилового ира (5 R, 6 S)-6- 1(1 R)-1-оксиэтйл) енем-3-карбоновой кислоты в смеси мл этилацетата и 4 мл 0,43-ого дного раствора бикарбоната натрия авляют в 36 мг катализатора 103смеси на основе палладий-углерод гидрируют в течение 40 мин в атмосерном давлении при комнатной темпеатуре. Обработку и хроматографию роводят согласно примеру 96 и полу" ают соединение в чистом аморфном, вердом виде. Rf = 0,4 (Н О, плита нтекгель-додецилтрихлорсилана-ДС):

К-спектр (KBr); 1760 см, ЯИР-спектр в 0 О/100 Ис в миллионных частях): ,25, 1Н, S; 5,96, 1Н, d /Э = 2 Гц ,45, 1Н, м; 4,15, 1Н, dd/J = 6 Гц, = 2 Гц; 1,5, 3Н, и /3 = 6 Гц.

Пример . 98. Получение натривой соли (5 R, 6 S)-6-оксиметилпеем-3-карбоновой кислоты.

Каталитическим гидрированием иитробенэилового эфира (5 R, 6 $)6-оксиметилпенем-3-карбоновой кисоты, который можно получить согласно римеру 96, в тетрагидрофуране (воде

103-ами каталиэатора на основе паладия) углерода, фильтрованием, выариванием растворителя, принятием статка в водном растворе бикарбоната атрия и лиофилиэацией получают соеинение УФ-спектр (Н О): >max

04 му g.-4400); ИК"спектр (нуйол): арактерные полосы поглсяцения при ,95; 5,66; 6,29; 6,43 см, АС:Rf5 (УПе,2 -плиты, растворитель:Н О)..

Формула изобретения

1.Способ получения производных 2енем"3-карбоновой кислотыформулы

31

M о

Он где Кв, -iHeaeHA ankvn, окси-(низший)алкин, где оксигруппа может быть

57 925252 р обавляют в 0,15 г катализатора на oci5 ве 103-ной смеси палладий - углерод и эфи гидрируют в атмосферном давлении в те- сы чение 50 мин при комнатной температу- 15 ре. Гидрированную смесь фильтруют че-, 5 (s рез диатомовую землю и остаток на 8, фильтре еще промывают. водой. Водную фазу выделяют от фильтрата, промывают этилацетатом, концентрируют в высоком вакууме и хроматографируют во- 10 дой на 6 плитках антекгель-додецил- бон трихлорсилана-ДС величиной 20 х 20 см.

Элюированием смесью ацетонитрил - Н2О эф (4:1) и лиофилизацией фильтрата получают соединение в виде чистого аморф- 35 4

1 ного твердого вещества. во

Rf = 0,37 (Н20 плита антекгель -, доб додецилтрихлорсилана-ДС). ИК спектр нои (KBr); 1755, 1590, 1555 см, RNP-. и спектр (s D O/100 Мс в миллионных 2о частях): 7,чО, 1H, S; 6,12, 1Н, Й/ р ,0 = 2 Гц, 4,32, 1Н, d/Ë = 3 Гц/. 1 7ъ ri

ЗН,S;166,3Н,S. ч

Пример 96. Получение и-нит- т робензилового эфира (5 R, 6 $)-6- 25 а

- ((1 R)-1-оксиэтил) -пенем-3-карбоновой кислоты. (Раствор 0,17 r (0,21 ммоль) и-нит- 7 робензилового эфира 2- ((3 S, 4 К)-4- 4 — ((1 R) 1-owc a aj -4- транс-(P-кар- зо 3 боэтилоксивинилмеркапто)-2-оксо-1-азетидинил) -2-трифенилфосфоранилиденук" е сусной кнспотн в 18 нл хловнстого ив" н тилена добавляют s 0,93 мл трифторуксусной кислоты при -20 С и в эту смесь З5 н вводят смесь озон - кислород при этой же температуре. Затем удаляют избыточ- л ный О введением азота. После добавле- и ния 0,93 мл диметилсульфида перемеви- с вают в течение одного часа при комнат-щ л ной температуре, разбавляют 20 мп ох- и лажденного льдом хлористого метилена, промывают рва раза порциями 15 мл 10Жого водного раствора бикарбоната нат- д рия и затем рассолом. Органическую 15 3 фазу высувивают сульфатом натрия и выпаривают в вакуум-ротационном испарителе . Твердый остаток высувивают в 0 высоком вакууме и растворяют в 20 мп толуола (свежеотфильтрованного алоксом). Раствор нагревают в течение.3 ч при 60 C в атмосфере азота, после охлаждения выпаривают в вакуум-рота" ционном испарителе и остаток хроматографируют на 16 г Иерк-Si02 смесью толуол - этилацетат 9:1 Р качестве растворителя. После выпаривания псщ° ° одящих фракций получают соединение" чиСтом аморфном виде.

Составитейь 3. Латыпова

Техред А. Ач Корректор С. Шекмар

Редактор Е. Лушникова

Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 2849/79 филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

59 9252 защищена защитной группой, такой как, например, Il-íèòðoáåíçèëîêñèêàðáîíèë группой, фенил-(низший)алкил, фенил или фенокси(низший)алканоилоксирадикал; и 5

Ri — атом водорода, низший алкил, амино-(низший) алкил, ациламино-(низший алкил, низший алкилтио- аминонизший) алкилтио- или ациламино(низший) алкилтио-радикал, где амино- io группа может быть защищена защитной группой, такой как, например, трет.бутоксикарбонил или п-нитробензилоксикарбонил, в виде свободной кислоты или в виде is ее защищенных производных, как например ацетонилового или й-нитробензилового эфира, или в виде ее солей, как например натриевой соли, о т л ич а ю шийся тем, что илиденовое щ соединение формулы II

О = (. — З

1 A

2, где В и Ri имеют вышепривЬденные значения, причем функциональные группы в этих остатках предпочтительно имеются в защищенном виде, остаток — .

С(=0) R2 представляет собой защищенную в этерифицированном виде карбоксильную группу;

Z — кислород или сера и Х означа9 ет или тризамещенную фосфониогруппу, 52 60. или- дважды этерифицированную в сложный эфир фосфоногруппу вместе с катионом, подвергают циклизации нагреванием до 30-160 С в инертном растворителе, в случае необходимости, отщепляют защищающие окси", амино- и карбоксил-защитные группы и, в случае необходимости, полученное свободное соединение переводят в соль.

2. Способ по и. 1, о т л и ч аю шийся тем, что используют соединение формулы II, где радикал—

С(=0)-R> представляет собой расщепляющуюся в нейтральной или щелочной среде или при физиологических условиях этерифицированную до сложного эфира карбоксильную группу.

3. Способ по ïï. 1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что используют соединение формулы II, где радикал

К представляет собой п-нитробензилоксигруппу.

4. Способ по пп..1-3, о т л и— ч а ю шийся тем, что используют соединение формулы II, где радикал Х

Э означает триарил- или три(низший)-алкилфосфониогруппу.

5. Способ по пп. 1-4, о т л и— ч а ю шийся тем, что используют соединение формулы II, где радикал

Х означает трифенилфосфониогруппу.

6. Способ по пп. 1-5, о т л и— ч а ю шийся тем, что используют (4 R) -соединение формулы 1?.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Выложенная заявка ФРГ и 2655298 кл. C 07 D 499/58, опублик. 1977.

Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения новых производных 5 окситетрациклина, обладающих ценными фа макологическими свойствами
Наверх