Способ получения производных оксиаминоэбурнана или их солей или оптически активных изомеров
Сотоз Соеетсиих
Социалистических
Республик
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
K ПАТЕНТУ
< 927116 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 30.05.80 (21) 2927202/23-04 (51) М. Кл.
С 07 О 461/00//
А 6! К 3!/475 (23) Приоритет — (32) 31.05.79
Гееударстеенный кемнтет
СССР по делам нзебретеннй н открытнй (31) Я! — 713 (33) ВНР
ОпУбликовано 07.05.82. 5юллЕтень № 17
Дата опубликования описания 07.05.82 (53) гДК 547 94. ,07 (088.8) (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Чаба Сантаи, Лайош Сабо, Дьердь Калауш, Тибор Кеве и Мария Газдаг (ВНР)
Иностранное предприятие в Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр PT" (ВНР) Янош !!!апи. Лайош Ланчи, (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ОКСИАМИНОЭБУРНА1-!А
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВ!!ЫХ ИЗОМЕРОВ, I0
СООТГ
СН2=С.
С0081
Изобретение относится к синтезу новых про изводных оксиаминоэбурнана общей формулы ! .К т!Н Я2
0Н где R и R — алкильная группа с 1-4 атомами углерода . или их солей, или их оптически активных изомеров, обладающих ценными фармакологическими свойствами — сосудорасширяюшим действием на сосуды конечностей.
Производные оксиаминоэбурнана общей формулы 1 в литературе не описаны.
Использование известного способа нитрозирования алифатических соединений с помощью нитрита щелочного металла в кислой среде позволяет получать новые производные оксиаминоэбурнана формулы (1). обладающих фармакологической активностью !1) °
Цель изобретения — расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Цель достигается способом получения оксиаминоэбурнана обшей формулы (1), заключающимся в том, что соединение гексагндроиндолохицолизина обшей формулы II где R имеет вышеуказанные значения;
Х вЂ” кислотный остаток, подвергают взаимодействию с диэфиром метилен15 малоновой кислоты обшей формулы I I i где R имеет указанное значение. в среде инертного растворителя в присутствии основного катализатора, полученный гексагнд927116
Е10 (Fu) Х ООС
1О
НО (1Уф) 3 006,C CH
RfOOC > 2 С (Уа) 8 00 фг R OOÑ НО (Ч I) З 006 3 роиндолохинолизиновый эфир общих формул 1Чв и/или IVb R OOC CO08 I где R R и Х имеют указанные значения, 1 г каталитически гидрируют и полученные при этом октагидроиндолохинолизиновые эфиры общих формул Чв и/или Vb С СН2 З1ООСГ i 2 42 СН2 )К1ООС COOR где.R и R имеют указанные значения, 1 б подвергают обработке неорганическим основанием в среде этанола и воды, причем в случае эфира формулы (Vb) обработку повторяют и полученный октагидроиндолохинолизиновый моноэфир общей формулы Vl где R u R имеют укаэанные значения, 1 2 подвергают взаимодействию с ннтритом щелочного металла в уксуснокислой среде и целевые продукты выделяют, причем при желании в ходе процесса из соединений формулы (IVa) и (IV I выделяют основания, соединения формул (Va), (ЧЬ), (Vll и целевые продукты выделяют в виде солей и/или разделяют их на оптические изомеры, 4 При этом, в качестве основного катализатора используют триэтаноламин или каталитическое количество трет.-бутилата калия. Описывается также способ получения производных октагидроиндолохинолизинового моноэфира общей формулы VI, 15 или их солей или оптически активных изомеров, где R u R имеют указанные значения, г соединение гексагидроиндолохинолизина общей формулы (II), где R имеет указанные значения, а Х вЂ” кислотный остатокр подвергают взаимодействию с диэфйром метиленмалоновой кислоты общей формулы (1Н), где R имеет указанные значения, в среде инертного растворителя в присутствии основного катализатора, полученные гексагидроиндолохинолизиновые эфиры общих формул (IЧа) и/или (lYb), где R и R имеют указанные значения, каталитически гидрируют и полученные при этом октагидроиндолохинолизиновые эфиры общих формул (Чв) и/или (Va), где R и R имеют указанные значения, подвергают г щелочной обработке с помощью неорганическовго основания в среде этанола и.воды с последующим выделением целевого продукта в сво35 бодном виде, в виде солей или в виде оптически активных изомеров, причем при желании в ходе процесса из полученных соединений формул (IVa) и (IVb) выделяют основания, соединения общих формул (Ча) и (ЧЬ) выделяют в виде солей и/или разделяют на оптические антиподы известными приемами. Пример 1. (2)-1а-Этил-1Р-(2, 2 -диэтоксикарбонил-этил)-1,2,3,4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин и (+)-1а-этил-1P- (2, 2, 4, 4 -тетраэтоксикарбонил-бутил)45 1,2,3,4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хи.нолизин, Суспензию из 10,00 г (28,4 ммоль) 1-этил- 1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло (2,3-а) хинолизин-5-иум-перхлората в 60 мл дихлорме50 тана и 3,6 мл (2,60 г; 25,7 ммоль) триэтиламина при перемешивании смешивают с раствором 8,0 мл (8,4 r; 48,8 ммоль) диэтилового эфира метиленмалоновой кислоты в 10 мл днхлорметана. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 2 дней. Растворитель отгоняют в вакууме и оставшееся после испарения окрашенное в оранжеФ 5 92711 вый цвет масло растирают с 30 мл эфира и трижды — с 30 мл петролейного эфира. Таким образом, получают в виде масла смесь из 1-этил-1-(2,2 -диэтоксикарбонил-этил)- 1,2,3,4,6,7- гекса гидро- 12Н- индоло (2,3- а) хинолизин-5-иум-перхлората и 1-этил-1,2 (2,2, 4,4 -тетраэтоксикарбонил-бутил)-1,2,3,4,6,7- гексагидро-12Н-индоло (2,3-а) хинолизин-5-иум)-перхлората, которую без очистки можно применять в последующих стадиях реакции.. о ИК (в КВЧ), см : 3260 (индол-NH); 1735, 1715 (СО); 1615; 1520 (C — N). 18 r маслянистой смеси растворяют в смеси, состоящей из 200 мл этанола и 50 мл дихлорметана и гидрируют в присутствии 8 г предварительно прогидрированного 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают и промывают сначала трижды этанолом порциями по 3 мл. затем трижды дихлорметаном порциями по 30 мл. Фильтрат соединяют с промывной жидкостью и испаряют в вакууме досуха. Остаток после испарения кристаллизуют на 50 мл этанола. 11родукт промывают этанолом и затем высушивают. Таким образом получают 9,0 r (+)-le-этил-IP-(2,2,4,4 -тетраэтоксикарбонил- бутил) - 1,2,3,4,6,7,12,12b а-о ктагидро-индоло (2,3-а) хинолизин-перхлората, что соответствует выходу 45,3%, считая на 1- этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло (2,3-а) о хинолизин-5-иум-перхлорат. Т пл. 216 — 218 С (этанол) . Элементный анализ. С33Н4г,1Ч303 НС(04 (Моль.в. 699,18). Найдено,%: С 57,00; Н 6,55; М 4,10. Вычислено,%: С 56,68; Н 6,63; N 4,01. Гидрохлорид соединения плавится при 211— 212 С (этанол). Масс-спектр, (м/е,%): 426 (М 172; 6); 4О 425 (3); 411 (0,3); 397 (0,3}; 381 (2); 353 (1); 267 (100); 253 (3); 197 (8); 185 (6); 184 (6}; 170 (10); 169 (10); 156 (6}; 144 (5); 127 (10); 99 (10) ° (+) -1-а- Этил-1Р- (2,2,4,4 - тетраэтоксикарбонил-бутил)-1,2,3,4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизиновое основание получают тем, что перхлорат или гидрохлорид растворяют в дихлорметане, раствор встряхивают с 5%-ным раствором карбоната натрия, органическую фазу отделяют, .высушивают над твердым сульфатом магния и испаряют в вакууме. Н вЂ” ПМР(С0СЦ, 5): 7,86(1Н, индол-NH); 4,30 — 3,85 (8Н, Π— СН2); 1,45 — 1,0(15Н, СН, — СН ). Из этанольного маточника (+)-1 а-этнл-1 Р- (2,2,4,4 -тетраэтоксикарбонил-бутил) -1.2.3,4, 6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) -хинолизин-перхлората отгоняют этиловый спирт. Остаток 6 6 после отгонки растворяют в 30 мл дихлорметана. Раствор встряхивают с 20 мл 5%-ного водного раствора карбоната натрия, органическую фазу отделяют, высушивают над твердым сульфатом магния и затем испаряют в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл этилового спирта, раствор подкисляют-этанольным раствором соляной кислоты до рН 5. и затем осаждают гидрохлорид добавлением 10 мл эфира. Продукт отфильтровывают, промывают эфиром и затем высушивают. Получают 4 г (+)-1 а-этил-1 Р-(2 .2 -диэтоксикарбонил- этил (1,2,3.4.6,7,12,12b а- окта гидро-индоло (2,3-a) -хинолизин-гидрохлорида, что соответствует выходу 30,4У. считая на 1-этил- 1,2.3,4,6,7- ге ксагидро-12Н- индоло (2.3- а) - хинолизин-5-нум-перхлорат. Тпл 202 — 204 С (эфир). ИК (КВЧ). см" : 3300 (индол NH), 1720. (СО) . Масс-спектр (м/е,%}, 426 (М+ 15); 425 (12); 411 (1); 397 (1); 381 (8); 365 (0,5); 353 (2);; 267 (100); 253 (2); 237 (4); 197 (12); 185 (8); 184 (7); 170 (10); 169 (12}; 156 (5); 145 (0.6);,44 (5); 143 (3); 127 (1); 124 (3). (+)-1 а-Этил-1 Р- (2,2 -диэтокснкарбонил- этил) - 1,2,3,4.6,7, 12.12b а-о к та гидро- индало (2,3-a) хинолизиновое основание получают тем, что гидрохлорнд растворяют в дихлорметане, раствор встряхивают с 5%-ным водным раствором карбоната натрия, органическую фазу отделяют. высушивают над твердый сульфатом магния, фильтруют и затем испаряют до суха. 1Н вЂ” ПМР (СОС 3, Ь}; 7,82 (1Н, индол-NH); 7,2 — 6,85 (4Н. аром.); 3.90 (4Н. g 3 = 7.3 ср S, Π— СН ) 1 2 — 08 (9Н вЂ” СН3). Полученное описанным способом (+)-1 а- этил- 1 Р- (2,2 -диэток сика рбонил- этил) -1,2,3, Э 4.6,7,12,12b а-октагндро-индоло (2,3-а) хинолизиновое основание обрабатывают тонкослойной хроматографией (KG 60. PF 254 — 366, бензол: метанол 14: 3), элюируют ацетоном. После элюирования и испарения элюирующей жидкости остаток после испарения перекристаллизовывают из этанола. Продукт с большим значением рефракции Rp является (+)-1 а-этил-1 Р-этил- 1 P- (2,2 -диэтокснкарбонил-этил)-1,2, 3.4.6.7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2.3 — а) хинолизином. Выход составляет 0,25 г. т.е. 2%, считая на 1-этил-1,2,3.4,6,7-гексагндро-12Н-индоло (2,3-а) хинолизин-5-иу м-перхлорат. Т. пл. 127--128 С (этанол)-. ИК (КВч) см : 3280 (индол-NH); 1730, 1705 (CO) . Масс-спектр (м/е. %): 426 (М+ 18); 425 (7,1) 411 (0,8); 397 (0.8); 381 (4.2); 366 (0.9); 927116 7 353 (1,8); 337 (0,8); 335 (0,5); 307 (0,6); 267 (100) . Пример 2, (+)-1 а-Этил-1 р-(2,2 -диэтоксикарбонил- этил) - 1,2,3,4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а)-хинолизин и (i)-1а-этил-1 P (2,2,4,4 -тетраэтоксикарбонил-бутил) -1,2, 3,4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-a) хинолизин. 5,00 г (14,2 моль) 1-этил- 1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н- индоло- (2,3-а) -хинолизин-иум-перхлората суспендируют <в смеси, состоящей из 30 мл дихлорметана и 0,080 r (0,715 ммоль) трет-бутилата калия, К суспензии при перемешивании добавляют раствор 0,03 мл (3,12 г; 18,4 ммоль) диэтилового эфира метиленмалоновой кислоты в 5 мл дихлорметана. Реакционную смесь оставляют стоять при комнат-. 1 ной температуре в течение одного дня. Затем растворитель отгоняют в вакууме и оставшееся после испарения органическое масло растирают трижды с 5 мл петролейного эфира. Получают 9 rсмеси,,состоящей из 1-этил-1- (2,2 -диэтоксикарбонил-этил) -1,2,3, 4,6,7- гексагидро-12Н-индоло- (2,3-а) хинолизин-5-иум-перхлората и 1-этил-1- (2,2,4,4 -тетраэтоксикарбонил- бутил) -1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н- индоло (2,3-а) хинолизин-5- иум- перхлората в виде масла. Ее без дополнительной очистки можно прйменять в последующей стадии реакции. ИК (КВч), см 3260 (индол-NH); 1735; 1715 (СО); 1615; 1520 (С вЂ” й) . 9 г полученного масла растворяют в смеси из 10 r этанола и 25 мл дихлорметана и гидО рируют в присутствии 6 г предварительно прогидрированного 10%-ного палладия на угле. По сле поглощения желаемого количества водорода катализатор отфильтровывают из раствора и промывают сначала трижды этанолом порциями по З.мл, затем трижды дихлорметаном порциями по 10 мл. Фильтрат объединяют с промывной жидкостью, иСпаряют в вакууме до суха и остаток после испарения кристаллизуют из 30 мл этанола. Продукт отфильтровывают, промывают этанолом и затем высушивают. Таким образом получают смесь (8 r) из (+) -1 а-этил-1 Р- (2,2,4 ;6 -тетраэтоксикарбонил- бутил) - 1,2,3,4,6,7,12,12b а-окта гидро-индоло- (2,3-а) хинолизин-перхлората и (+)-1 а-этил-1 Р- (2,2 -диэтоксикарбонил-этил) -1,2,3,4,6,7, 12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин-перхлората, которая плавится при 181 — 185 С. Смесь солей без выделения и разделения можно применять в последующей стадии реакции в виде раствора, полученного после отфильтровывания катализатора, Чтобы установить состав смеси перхлоратов, 0,8 г смеси растворяют в 6 мл лихлорметайа и встряхивают раствор с 4 мл 5%-ного водного раствора карбоната натрия. Органическую фазу отделяют, высушивают над твердым сульфатом магния, отфильтровывают и фильтрат испаряют в вакууме досуха. Остаток после испарения разделяют с помощью тонкослойной хроматографии (окись алюминия тип Т, текушая жидкость дихлорметан: бензол в соотношении 20: 1, элюирующая жидкость дихлорметан: метанол 20:1) на его составные части. Соединение с большим значением рефракции Rg растворяют в 1,2 мл этилового спирта и раствор подкисляют спиртовым раствором (этанольным) соляной кислоты до рН 5. Гидрохлорид осаждают добавлением 1,2 мл эфира, отфильтровывают, промывают эфиром и затем высушивают. Получают 0,46 г (+)-1 а-этил-1 Р- (2,2 -диэтоксикарбонил-этил) -1,2,3,4,6,7,12, 12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин-гидрохлорида, который плавится при 202 — 204 С (этиловый спирт, эфир). Выход 20,5%. Из соединения с меньшим значением рефракции Rf получают с 70%-ной водной перхлорной кислотой перхлорат и затем перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,26 г (26%) (+) -1 а-этил-1 Р- (2,2,4,4 -тетраэтоксикарбонил-бутил) -1,2,3,4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин-перхлората, который плавится при 216-218 С (этиловый спирт). Пример 3. (+)-1а-Этил-1Р-(2,2 -диэтоксикарбонил-этил) -1,2,3.4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин. 600 мл (1 ммоль) полученного ло приме4рам 1 и 2 (+)-1 а-этил-1 Р-(2,2,4,4 -тетраэтоксикарбонил-бутил) -1,2,3 4,6,7,12,12b а- октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина растворяют, . в 8 мл этанола. К раствору добавляюг раствор 120 мг гидроокиси калия в смеси, состояшей из 1 мл этанола. Реакцию проводят с помощью тонкослойной хроматографии (окись алюминия тип Т, текущая жидкость дихлорметана: бен40 зол 3:1, Rp — значение диэтоксикарбонилэтильного производного больше, чем у тетраэтоксккарбонилбутильного производного) и осуществляют ее в течение 20 миж Реакционную смесь подкисляют уксусной кислотой до рН 6 и 45 отгоняют растворитель в вакууме. Остаток после испарения растворяют в 8 мл воды, раствор подщелачивают 5%-ным водным раствором соды до рН 9 и затем трижды экстрагируют 5 мл дихлорметана, Органические фазы объединяют, высушивают над безводным суль,„фатом магния, отфильтровывают и раствори" тель отгоняют в вакууме из раствора. Полученное в качестве остатка после испарения масло растворяют в 3 мл этанола и раствор смешивают с солянокислым этанолом. Полу-. ченный гидрохлорид осаждают эфиром. Получают 0,25 г (53%) (+)-1 а-эгил-1 g,2 -диэтоксикарбонил-этил)-1,2,3,4.6,7,12,12b а-окта9 . 92711 гидро-индоло (2,3-а) хинолизин-гидрохлорида, который плавится при 201 — 204 С. ИК (КВч), см . 3300 (индол — NH), 1720 (CO) . Пример 4. (2)-1а-Этил-1 Р-(2 -карбокси-2 -этоксикарбонил-этил) -1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин, 0,46 r (1;08 ммоль) полученного по примерам 1 или 2 (i)-1 а-этил-1P.-(2,2 -диэтоксикарбонил-этил) -1,2,3,4,6,7,12,12b а-окта гидро- 1р -индоло (2,3-a) хинолизина растворяют в 3 мл этанола и к раствору добавляют раствор 0,067 г (1,2 ммоль) гидроокиси калия в смеси, состоящей из 0,3 мл воды и 0,9 мл этанола. Реакционную смесь кипятят в течение 90 мин на водяной бане. Затем растворитель отфильтровывают. Полученное в качестве остатка масло растворяют в 3 мл воды и раствор дважды экстрагируют 2 мл эфира. Вод-ную фазу подкисляют уксусной кислотой до рН 6. Выпавшие белые кристаллы отфильтровывают, промывают водой (5 мл) и затем высушивают. Э Получают 0,23 r (74%) (+)-1 а-этил-1 Р- (2 -карбокси-2 -этоксикарбонил-этил) -1,2,3„4,6,7, 12,12Ь а-октагндро-индоло (2,3-а) хинолизина, который плавится при 113 — 115 С (из воды). Значение рефракции Rg (+)-1 а-этил-1P- (2,2 -диэтоксикарбонил- этил) -1,2,3,4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина больше, чем у (+)-1 а-этил-1 Р- (2 -карбокси-2*-этоксийарбонил- этил) -1,2,3,4,6,7,12,12b а- октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина (на силикагеле G, бензол: метанол: концентрированный аммиак 15 мл: 5 мл: 2 капли). ИК (КВч), см 3360 (индол-NH); 1715 (СО); 1600 (карбоксилат) . Масс-спектр (м/е,%); 354 (М+ 44,58); 353 (58); 339 (8); 325 (8,3); 309 (12); 281 (2); 267 (100)...... 44 (1000). Пример 5. (+)-1 а-Этил-1 P- (2 -карбокси-2 -этоксикарбоннл- этил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин. 0,428 г (0,715 ммоль) полученного по примерам 1 или 2 (+)-1 а-этил-1 д-(2,2,4,4 -тетраэтоксикарбонил-бутил) -1,2,3,4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина растворяют в 3 мл этанола..К раствору добавЛяют раствор 0,092 r (1,64 ммоль) пщроокиси ка- >0 лия в смеси, состоящей из 0,3 мл воды и 0,9 мл этанола. Реакционную смесь кипятят в течение 45 мин на водяной бане, затем растворитель отгоняют в вакууме. Полученное в качестве остатка масло растворяют в 3 мл 55 воды и раствор дважды экстрагируют 2 мл эфира. Водную фазу подкисляют уксусной кислотой до значения рН 6. Выпавшие кри10 сталлы отфильтровывают, промывают 5 мл воды и затем высушивают. Получают 0,24 г (74%) (+) -1 а-зтил-1 Р- (2 - карбо к си- 2 - этоксикарбонил- этнл) -1,2.3,4,6,7,12, 12b а-октагидро-индоло (2,3-а)-хинолизина, который плавится при 112 — 114 С.. Пример 6. (+)-1 a — Этил-1 Р-(2- -карбокси-2 -этоксикарбонил-этил) -1,2,3,4,6,7,12.12b а" -октагидро-индоло (2,3-а) хинолизнн. Исходя из фильтрата, который получают по примеру 2, после отфильтровывания катализатора. Этот фильтрат содержит растворенный в смеси этанола и дихлорэтана (+)-1 а-этил-1 3- (2,2 -днэтоксикарбонил-этил)-1,2,3,4,6,7, 12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин-перхлорат и (+) -1 а-этил-1 Р- (27,4,4 -тетраэтоксикарбонил-бутил) -1,2,3,4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин-перхлорат приблизительно в весовом соотношении 3:1. Из фильтрата растворитель отгоняют в вакууме. В качестве остатка получают смесь перхлоратов маслообразной консистенции, Ее растворяют в 50 мл дихлорметана, раствор встряхивают с 30 мл 5%-ного вддного раствора карбоната натрия, затем органическую фазу отделяют, высушивают над твердым сульO фатом магния, фильтруют и фильтрат идпаряют в вакууме. Полученный в виде масла остаток (1,54 r. 2,34 ммоль диэтокси- и 0.90 ммоль тетраэтоксиоснования, всего 3,24 ммоль) растворяют в 16 мл этанола. К раствору добав-. ляют 0.24 г (4,28 ммоль) гидроокиси калия в 2 мл воды. Реакционную смесь кипятят в течение 1 — 1.5 ч на водяной бане. Затем .растворитель испаряют в вакууме, остаток растворяют в 10 мл воды и щелочной раствор трижды экстрагируют 10 мл эфира. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и фильтрат испаряют. Маслянистый остаток в количестве 0,4 г представляет собой в основном смесь исходных соединений. Значение рН экстрагированной эфиром водной фазы добавлением уксусной кислоты устанавливают равным 6 и выпавшее органическое вещество четыре раза экстрагнруют 15 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы высушивают над безводным сульфатом магния и после фильтрования испаряют в вакууме. Оставшееся в качестве остатка масло растирают с 10 мл эфира, выпавшее вещество отфильтровывают, промывают 5 мл эфира и затем высушивают. Получают 0,76 г (59%) (+) -1 а-этил-1 Р- (2 - карбокси- 2 -этоксикарбонил- этил) -1, 2.3,4,6,7, 12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина, который плавится при 108 — 111 С с разложением. 11 92711 Пример 7. (+)-цис-14-Этоксикарбонил-14-оксиаминоэбурнан (ЗаН, 16aEt). 0,75 (1,885 ммоль) полученного по примеру 6 (k) -1 а-этил-1 Р- (2 -карбокси-2 -этоксикарбонил-этил) -1,2,3,4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина растворяют в 15 мл ледяной уксусной кислоты. К раствору добавляют раствор 0,39 г (5,65 ммоль) нитрита натрия в 5 мл воды. Реакция протекает при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакци- tg онную смесь при очень интенсивном охлаждении (лед) подщелачивают 30%-ным водным раствором едкого патра до рН 11 и выделившееся органическое вещество четыре раза экстрагируют 40 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы встряхивают с 10 мл воды, высушивают над безводным сульфатом магния и фильтруют. Из фильтрата в вакууме отгоняют растворитель. Получают 0,60 г твердого остатка, который растирают с 5 мл дихлорметана, Осаждающееся вещество отфильт-ровывают, промывают 3 мл дихлорметана и затем высушивают. Получают 0,52 (72%) (+) -цис-14-этоксикарбонил-14-оксиамнноэбурнана (ЗН, 16aEt), который плавится при 156 — 158 С (дихлорметан). Значение рефракции Rf этого соединения больше, чем у соединения (+)-1 а-этил-1 Р-(2 -карбокси-2 -этоксикарбонил-этил) -1,2,3,4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-a) хинолизин (силикагель G, бензол: метанол 14: 3). Полученное таким образом предлагаемое соединение не дает с известным соединением депрессии точки плавления. ИК (КВч), см "3400 (NH, ОН), 1700 (СО) 1Н вЂ” ПМР (СОС1з О): 8;3 (1Н, NH); 4,0 (2Н, 5, М вЂ” 7,3 ср S, COOCHz — СНз); 1,18 ппм (ЗН, t, 3 = 7,3, ср S, СООСНдСНз). Масс-спектр (м/е, %): 383 (М+ 98); 382 (58); 366 (100); 354 (10); 338 (7,7); 310 (31); 292 (29); 278 (8,У); 267 (40); 253 (92); 237 (15); 211 (18). Пример 8. (t)-За$, 16а$-14-этокси; карбонил-14-эбурнан. Это соединение получают, если полученный аналогично примеру 7 (+) -цнс-14-этоксикарбонил-14-эбурнан (ÇaH, 16aEt) 1-дибензоилвинной кислотой разлагают на его оптические антиподы. Соединение, перекристаллизованное из дихлорметана, плавится при 169-171 С, 50 (а1 = — 56,1 С (c 1,05 диметилформамид) . Пример 9. (+)-цис-14-Метоксикарбонил-14-оксиамино-эбурнан (ÇaH, 16aEt). Аналогично примерам 2, 6 и 7, однако ис- 55 ходят не из диэтилового эфира метиленмалоновой кислоты, а из эквивалентных количеСтв диметилового эфира метиленмалоновой кис6 12 лоты.,Полу .енное соединение плавится при 179 .С (из метанола). ИК (КВч), см : 3420 (NH, ОН); 1710 (СО СН3 ) ° Н вЂ” ПМР (CDCCz, б): 8, О ппм (IH, NH); 7,6 — 7,0 (4Н, М, аром. протоны); 3,5 (3H, и . СО,СН,), 1,1 (ÇH, t, СН,СН,). Масс-спектр, м/e: 70 еЧ, М+ 369. Найдено,%: С 68,58; Н 7,29; N 11,28. Вычислено,%: С 68,27; Н 7,36; N 11,38; Элементный анализ. С z Hz 7 N y Qg (С 369,44) . Пример 10. (+)-цис-14-Этоксикарбонил-14-оксиамино-эбурнан. (ЗаН, 16aEt) . 8 г смеси, полученной аналогично примеру 2, состоящей из (+) -1 а-этил-1 Р- (2,2 -диэтоксикарбонил-этил) -1,2,3,4,6,7,12,12Ь а; октагидро-индоло (2,3-a) хинолизина и (+)-1 а-этил-1 Р- (2,2,4,4 -тетраэтоксикарбонил-бутил) -1,2,3, 4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина, растворяют в 80 мл дихлорметана. Раствор встряхивают с 40 мл 5%-ного водного раствора карбоната натрия, органическую фазу отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и фильтрат испаряют в вакууме досуха. Оставшееся масло растворяют в 80 мл, к раствору добавляют раствор 1,00 г гидроокиси калия в 4 мл воды и реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Затем растворитель отгоняют в вакууме, полученное в качестве остатка масло раство«ряют в 16 мл воды и дважды экстрагируют 8 мл бензола. К водной фазе добавляют 32 мл ледяной уксусной кислоты, а затем при охлаждении извне льдом в течение 10 мин по каплям добавляют 2,00 r нитрита натрия в 4 мл воды. Смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение часа и затем при интенсивном внешнем охлаждении льдом подщелачивают 30%-ным раствором едкого патра до рН 9. Смесь экстрагируют трижды 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы встряхивают в 20 мл воды, затем отделяют, высушивают над твердым сульфатом магния, фильтруют и из фильтрата отгоняют растворитеяь. Оставшееся твердое вещество в количестве 4 r перекристаллизовывают из 20 мл дихлорметана. Получают 3,44 r продукта, который по своим химическим и физическим свойствам совпадает с продуктом, полученным аналогич«о примеру 7. Рассчитывая на: исходное соединение, которое составляет 5,00 г 1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло (2,3-а) хинолизин-5-иум-перхлората (пример 2), выход составляет 65%. Соединения общей формулы (1) обладают сосудорасширяющим действием, особенно сосу16 Время после обработки, мин Г 5 . 20 126 ++6,8 !32 + +7,8 124 62 132 т 9,3 118 + 7,9 МАВР -10.2 -4,1 -5,8 156 и 17,7 148 + 13,9 149 + 10,9 . 161 + 15,8 158 2 15,5 + 7.7 - 0,9 + 4,1 + 5,7 1 7,7 49 + 13.0 е 55 + 16,0 55 + 17,6 61 + 20.2 49 + 13,0 CBF + 9.0, + 8,9 + 20,5 3,1 + 0,6 2,4 + 0,5 CVR 3,1 06 2,8+ 06 2,8 + 0 б + 1,3 -12 - 25 70 1 17,9 72 + 18,.8 77 + 22.2 81 + +25,1 117 + 29,1 F8F + 5,8 + 71 - 3,4 + 9,5 2,5+ 08 2,1 + 0,7 2,0 т 0,6 1,2 + 0,2 2,3 + 0,7 FVR + 3,9 - 7,8 -.13 -45 Ошибка среднего числа 263 259 -15 0 + 9 +14 МАВР -10,2 +3,0 +7,7 HR +205 CBF +7,3 +5.5 +25 +14 -22 -34 -25 -13 - 32 CVR +15 9 +116 +71 +44 +67 +57 FBF +5.3 -46 -44.7 -32 -43 -58. FVR "Среднее значение (P (005 статистически значимо.! 3 9271 дорасширяющим действием на сосуды конечностей. Фармакологические исследования проводят на собаках, наркотизированных хлоралозой уретана. Измеряют артериальное давление, пульс, кровоснабжение артерии Arteria femora I is u Arteria carotis niterna, а также состояние сосудов обеих областей вен (состояние: кровяное давление разделяется потоком крови ка- 1О сающегося сосуда). Вещества, которые подлеI В табл, 2 показано максимальное действие в процентах (+) -цис-14-метокси-карбонил-14жат исследованию, вводят внутривенно s виде водного раствора при дозе 1 мг/кг. В табл. 1 показано действие 1 мг/кг (i)- цнс- 14- меток сикарбонил-14-окснаминоэбурнана (ЗаН, láaEt; пример 9) на кровообращение (среднее число и ошибка среднего числа), где МАВР— артериальное среднее давление, HR — количество ударов пульса, CBF = кровяной поток А. carotis niterna, CYR — состояние сосудов А. carotis FBF — ток крови femoralis, FYR — состояние fernoralis ! Таблица 1 -оксиаминоэбурнана (ЗаН, 1áaEt) в отдельных опытах. Таблица 2. 927116 16 где Н, R и Х имеют указанные значения, каталитически гидрируют и полученные при этом октагидроиндолохинолизиновые эфиры общих формул Ча и/или ЧЬ IS Из табл. 1 видно, что соединение, введенное внутривенно в дозе 1 мг/кг временно несколько снижает кровяное давление, количество ударов пульса несколько увеличивается. Более существенное действие оказывается на количество протекающей крови в исследуемых областях Прежде всего значительно укрепляется кровоснабжение конечностей (71%); оно приходит в норму в результате приблизительно 45%-ного расширения сосудов. В области lð каронарных сосудов расширение приблизительно 25%-ное, что повышает кроноснабжение на 20%. Формула изобретения 1. Способ получения производных оксиами-, ноэбурнана формулы 1 (vъ) В10 З100 (vj) н, В ООС <„k2, "г СН В 000 ®ОЯ 20 где R и R имеют указанные значения. подвергают обработке неорганическим основанием в среде этанола и воды, причем в случае эфира формулы (Vb) обработку повторяют и полученный октагидроиндолохинолизиновый моноэфир общей формулы V I H0QCi СН -СН ф R Otic R е где O и R2 имеют указанные значения. подвергают взаимодействию с нитритом щеЗ5 лочного металла в уксуснокислой среде и целевые продукты выделяют, причем при желании в ходе процесса из соединений формулы (lVa) и (IVb) выделяют основания, соединения формул (Ча), (Vb), (VI) и целевые продукты выделяют в виде cîëåé и/или разделяют их на оптические изомеры. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве основного катализатора используют триэтиламин или каталитическое количество трет-бутилата калия, 3. Способ получения производных октагидроиндолохинолизинового моноэфира общей формулы VI iI a,j В ООС 50 нвос, 4) или их солей или оптически активных иэоКОО С 1н2 3-OOer Я 1Н2 gH В 00 СООТГ ЗН З2 ОН где O и R2, C> — С вЂ” алкил, или их солей, или их оптически активных изомеров, отличающийся тем, что соединение гексагидроиндолохинолизина общей формулы II 3. где R имеет укаэанные значения; Х - кислотный, остаток, подвергают взаимодействию Ь диэфиром метиленмитоновой кислоты общей формулы III 000К Юн = СООЗ1 . где В имеет указанные значения, В среде инертного растворйтеля в присутствии : основного катализатора, полученный гексагидроиндолохинолизиновый эфир общих формул IVa и/или 1ЧЬ меров, где R u R имеют указанные значения. г отличающийся тем,что соединение Составитель И. Федосеева Техре1т 3. Фанта Корректор И. х уска Редактор Н. Гунько Заказ 3012/49 Тираж 448 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-,35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 17 92711 гексагидроиндолохинолизина общей формулы (II), где Я имеет указанные значения, а Х— кислотный остаток, подвергают взаимодействию с диэфиром метиленмалоновой кислоты общей формулы (III), где R имеет указанные значения, в среде инертного растворителя в присутствии основного катализатора, полученные гексагидроиндолохинолизиновые эфиры общих формул (1Чв) и/или (IVb), где R и Я " ииммееюют т ууккаазэаанннныые е ззннааччеенниияя, каталитически 1О гидрируют и-полученные при этом октагидроиндолохннолизнновые эфиры общих. формул (Чв) и/или (ЧЬ), где R и R имеют указанные значения, подвергают щелочной обработке с помощью неорганического основания в среде этанола и воды с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде, в виде солей или в виде оптически активных изомеров, причем при желании в ходе процесса иэ полученных соединений формул (IVa) и ((ЧЬ) выделяют основания, соединения общих формул (Чв) и (ЧЬ) вьщеля>от в виде солей и/или разделяют на оптические антиподы. Источники информации. принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд — Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 19б8, с. 393-394.