Способ получения 9-или 11-бромвинкамонпроизводных или их оптических изомеров

 

ОП ИСАЙИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советаккк

Соцкапистнческкн

Реапубнкк и 931106

It ВьтаНтю

1 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 25. 07. 80 (21) 2952657/23-04 (5l> N. Кл;

С 07 0 461/00//

A 61 K 31/475 (23) Приоритет(31) Rt "722 (32) 13.08.79 (831 ВНР

9вуааретвана5 квинтет

СССР яо авяви нзайрвтвннй я етнрытяЯ

Опубликовано 23 05.82Лявллетень М!9 !

Дата опубликования описания 23.05.82 (53) УДК 547.94, .07(088.8) Иностранцы

Чаба Сантаи, Лайош Сабо, Дьердь Калауш, Лайош Данчи,Тибор Кеве и Ференц Дрекслер (ВНИ (Т2) Авторы изобретения

Иностранное предприятие

"Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр,РТ" (71) Заявитель (ВНР) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9" ИЛИ 11-БРОМВИНКАМОНПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ

ИЭОМЕРОВ

Изобретение относится к получению новых производных алкалоидов Япса, а именно 9- или ll-бромвинкамонпро" изводных общей формулы о или их оптических иэомеров, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известен способ окисления первичных спиртов с помощью двуокиси марганца jt) .

Использование известной реакции позволяет получить новые производные 9- или 11-бромвинкамонпроизводных формулы Т, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретенил — расширение арсенала средств воэдействил на живой организм, в данном случае - расширение арсенала производных синтетических производных алкалоидов Vinca.

Цель достигается тем, что согласно способу получения 9- или ll-бромвин-.. камонпроизводных общей формулы I или их оптических иэомеров 9- или

11"бромпроизводныв 14-оксо-15-окси-Е-гомозбурнана общей формулы

l5 НО ц или их оптические иэомеры обрабатывают активной двуокисью марганца, а в случае необходимости полученные соединения формулы I разлагают на яв оптические изомеры с последующим выделением целевых продуктов известными методами.

Процесс желательно проводить в инертном, апротонном, неполярном

ИК-спектр (в KBr): Ящик 1710 см (амид-СО).

Иасс-спектр (и/e): 374, 373, 371.

317, 315, 304, 302, 2Ы, 264, 260, 258, 195, 180, 139, 41.

Пример

3о, 1ба .), 0,21 r (0.,52 ммоль) 9-бром-14"

-оксо-15-гидрокси-Е-гомоэбурнан-,3вс, 17 )-а растворяют в 20 мл осушенного диоксана, раствор смешивают с 3 r активной двуокиси марганца, осажденной на цеолите, и смесь при постоянном перемешивании кипятят в течение

5 ч с обратной флегмой. После охлаждения суспензию отфильтровывают, оставшееся на фильтре твердое вещество трижды промывают осушенным диоксаном по 5 мл и фильтрат, объединенный с промывными жидкостями, упаривают до сухого остатка, после чего полученный сырой продукт кристаллизуют из

5 мл метанола. Таким образом получают 0,083 r кристаллического 9-бромвинкамон-(3,1бос)-а (42,73 от теоретического). Т. пл. 188-189 С.

Суммарная Формула СИН,ВгМ О. Иол. И вес 373,3.

ИК-спектр (в КВг): 8+> - =1700 см (амид-СО).

2 ° 9-Бромвинкамон35

3 931106 растворителе - дихлорметане или ди- " . оксане. В качестве активной двуокиси марганца желательно применять двуокись марганца, нанесенную на цеолит ° S

Пример 1. 10-Бромвинкамон" (3к 16<) °

0,65 г (1,Ь ммоль) 10-бром-14 сщсо-15- гидрокси-Е-гомоэбурнен- (3Ф.

17о )-а растворяют в 50 мл дихлормета- to на, раствор смешивают с 10,7 г двуокиси марганца, осажденного на цеолите,.и при постоянном перемешивании кипятят в течение 5 ч с обратной

Флегмой. После охлаждения суспензию 1з отфильтровывают, твердое вещество промывают на Фильтре дихлорметаном, а объединенный с промывными жидкостями. фильтрат упаривают в вакууме до сухого остатка. Твердый остаток р кристаллизуют из 10 мл метанола.

Таким образом получают 0,40 г белого кристаллического 10-бромвинкамон(3ос,1бсс)-а, что составляет 61,8 4 от теоретического. T.ïJl. 191 192 С.

Суммарная формула С Н

3. 11-БромвинкамонПример

- (3w,1ба .) .

0,668 r (1,66 ммоль) 11-бром-14-оксо-15-гидрокси-Е-гомоэбурнан-(34, 17Ы)-а растворяют в 70 мл дихлорметана, раствор смешивают с 10 г активной двуокиси марганца, осажденной на цеолите, и смесь при постоянном перемешивании кипятят с обратной флегмой в течение 5 ч. После охлаждения суспензию отфильтровывают, оставшееся на фильтре твердое вещество трижды промывают осушенным дихлорметаном по 15 мл и фильтрат, объединенный с промывными жидкостями, упаривают в вакууме до сухого остатка. Полученный в качестве остатка твердый сырой продукт кристаллизуют из 10 мл метанола. Таким путем получают 0,3 r кристаллического .11-бромвинкамон-(3Ы,1бо )-а, что соответствует 48,53 от теоретического. T. пл. 207209 С.

Суммарная формула С, Н,,0rN<0. Мол, вес 373,3

HK-спектр (e KBr) Авакс = 1695 см (амид-СО).

Пример 4. (-)- !1-Бромвинкамон-(3<,16 ), 0,4 г (0,99 моль) (+)-11-бром-11-оксо-15-гидрокси-E-гомоэбурнан-(3a, 17а3 -а растворяют в 40,мл осушенного дихлорметана и раствор смешивают с 6,0 г активной двуокиси марганца, осажденной на цеолите. Смесь при постоянном перемешивании кипятят с обратной флегмой в Речение 3 ч. После охлаждения суспензию фильтруют, оставшееся на фильтре твердое вещество трижды промывают осушенным дихлорметаном flo 10 мл, промывные жидкости объединяют с фильтратом и упаривают в вакууме до сухого остатка. Иасляный остаток (0,35 г) кристаллизуют из 5 мл ацетонитрила. Таким путем получают 0,182 г кристаллического (-)-ll-бромвинкамон-(3ш., 16о )-а (49,23 от теоретического).

Т.пл. 162-164 С. оц» 25 -96,2 (с=l, в хлороформе).

ИК-спектр (в КВг) NМОкс 1710 см (амид-СО).

Пример 5. (-)-9-Бромвинкамон-(3<,1609 .

0,2 г (0,49 ммоль) (+)-9-бром-14-оксо- 15-гидрокси-Е-гомоэбурнан-(3g,17îñ)-а растворяют в 20 мл осушенного дихлорметана, раствор сме931106

Таблица 1

Контрольные животные

Показатели

-3,4

140 7,1

154 16

145+5 9

157+15

65,2+15

2,22+0,36

40,4+11

САДК

-1 9

ЧП

+16

75,8+14

ККП

1,85+0,17

40,8+11

3,43+0,49

-17

КСП

+1,0

ВКП

; -4,5

3,-59+0,52

ФСП

5 шивают с 3,0 r активной двуокиси марганца, осажденный не цеолите, смесь кипятят с обратной флегмой в течение 3 ч, постоянно перемешивая После охлаждения суспензию фильтруют в оставшееся на фильтре твердое вещество трижды промывают осушенным дихлорметаном по 5 мл. Промывные жидкости объединяют с фильтратом и упаривают в вакууме до сухого остатка. Полученный в качестве остатка масляный сырой продукт (0,15 r) кристаллизуют из 3 мл ацетонитрила.

Таким путем получают 0,09 r кристаллического (-)-9-бромвинкамон-,3, 16 )-а (48,63 от теоретического).

Т. пл. 185-187 С.

faQ+25 = -14 8 о (с1, в хлороформе). Суммарная формула С1Н Вгй О.

Мол. вес 373 3

ИК-спектр !в KBr) Ясаке= 1695 см (амид-CO).

Фармакологические исследования проводят на собаках, наркотизированных с помощью хлоралоза-уретана.

Обычными методами измеряют частоту пульса, артериальное давление крови, проток крови е артерии femora11з и в артерии carotis interna, а также сопротивление сосудов этих сосудистых областей (кровяное давление делится с сопртивлением данного . сосудистого пути) . Подлежащие иэуче.we вещества применяют внутривенно в виде водного раствора при дозе

1 мг/кг веса тела. С каждым из подле" жащих изучению веществ проводят

5-6 измерений.

Полученные результаты сведены в табл. 1 и 2. Использованные в табли цах сокращения:

САДК - среднее артериальное давление крови, мм Hg

ЧП - частота пульса, мин

ККП - проход крови в артерии саго"

tis interna, мл мин ;

КСП - сосудистое сопротивление в ар-! в терни carotis interna, мм Нд мин мюГ ;

ФКП - проход крови в артерии femoral i s, мл.мин= ;

ФСП - сосудистое сопротивление в артерии femoralis, мл мин" .

is Для сравнения при таких же условиях изучался известный и применяемый в терапии как гипотенсивное и вазодилататорное средство винкамин {табл. 2). зф Приведенные в табл. 1 и 2 значения измерений являются средними значениями иэ 5-6 измерений граница ошиб" ки средних значений.

Из-данных таблиц очевидно, что с а помощью 10-бромвинкамон- (3< 16К) -а . не оказывается влияние на кровяное дав.ление и частоту пульса у наркотизированных собак при внутренней дозе

1 мг/кг, так что системное действие зр этого соединения на кровообращение выгодным образом является низким. Отличное действие 10-бромвинкамон-(3з(, 16 ) -а проявляется в 173-ном расширении сосудов в области артерии

carotis и в соответствующем 163"ном повышении протока крови. Это соеди. нение особенно выгодно, так как оно практически не оказывает другого действия на кровообращение.

Обработанные

Разница, животные

931106

Таблица 2

Обработанные

Разница, животные

Контрольные животные

Показатели

112+6,1

165+15

-15 l 31+5, 2

181+19

39,2+8,6

САДК

-9 1

ЧП

40,8+8,5

ККП

+4,1

КСП 3,35+0,56

-18

2 74+0 52 42,8 7,4

2,61+0,58

ФКП 35,9+7,2

ФСП 3,65+0,58

-28

Составитель И. Федосеева

Редактор Н. Егорова Техред М.Рейвес Корректор М. Коста

Заказ 3565/90 Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5 филиал ППП "Патент", r.Óæãîðîä, ул.Проектная, 4

Ю

Формула изобретения

1.Способ получения 9- или 11-бром-; винкамонпроизводных общей формулы 1: или их оптических изомеров, о т л ич а ю шийся тем, что .9- или 11-бромпроизводные 14-оксо-15-окси E-гомоэбурн об " формулы tl:

8е или их оптические изомеры обрабаты В вают активной двуокисью марганца, в случае необходимости полученные соединения формулы Т, разлагают на оптические изомеры с последующим выделением целевых продукт +OB ° !

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

30 1. Физер Jl и физер М. Реагенты для огранического синтеза. Т. 5, М., 1971, с. 269.