Способ получения оптически активных производных 1,4- дигидропиридинкарбоновой кислоты

 

(t i} 932988

ОЛ ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заивлено 27. 08.80 (21) 2969272/23-04 (23) Приоритет - (32) 01 ° 09 79 (31) Р2935451. б (331 ФРГ

Опубликовано 30. 05.823юллетень № 20

Сокзэ Соввтскин

Социалистические

Республик

3 (51) М. Кл,,: С 07 Э 211/90// A 61 K 31/44

1асуаарствснный комнтет

СССР (53) УДК 547.822.

° 1 ° 07(088. 8) ао делам изобретений и открытнй

Дата опубликования описания. 01

Иностранцы

Эгберт Веингер, Хорст Майер, Фридрих Бос

Вульф Фатер (ФРГ), Робертсон Товарт (Вел

Курт Штепель и Станислав Казда (ФРГ)

Иностранная фирма

"Байер АГ" (ФРГ) (72) Авторы изобретения: ия), (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНКАРБОНОВОЙ

КИСЛОТЫ где Р имеет вышеуказанные значения, который заключается в том, что соединение формулы Npz

{ )

00Е

Баб

С О,(!

Н С н,б подвергают взаимодействию с эфиром енаминкарбоновой кислоты общей формулы Д вЂ” (, Я Q Q Qg (У1) где К имеет вышеуказанные значения (1), Соединения общей формулы 1У обладает сердечно-сосудистой активностью.

Цель изобретения - получение новых производных 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты в качестве средств, воздействующих на кровообращение.

Поставленная цель достигается способом получения соединений общей формулы (Ц, основанным на известной реакции переэтерификации (2g, который

Нэб (0 б МОК

Нэ И (Нэ

Изобретение относится к.способу получения новых оптических активных производных 1,4-дигидропиридинкарбо" новой кислоты общей формулы

Н где "К вЂ” метил, этил или 2-метоксиэтйл, которые обладают фармакологической ,активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ (1) получения рацематов несимметричных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты формулы

>Ос. бОбн, — з eppd Нз

3 93298 заключается в том, что сложный эфир общей формуль )Щ охлаждения раствор сгущают в вакууме до половины объема и подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой

Н, бО б

Н,б

Н

00g г

I») где %„- фенил; 10 метоксил или

R,„ — метоксил; фенил подвергают переэтерификации спир- . том общей формулы 15

R — - OH (III) где К имеет указанные значения.

Пример 1. Получение сложного изопропил-метилового эфира (+) -1,4дигидро-2,6-диметил-4-(3 - нитрофен ил) -и иридин-3, 5-дика рбоно вой кислоты.19 r (38 ммоль) сложного изопрои ил- (2 (S) -метокси-2-фен илэ тил|-эфира (+) -1, 4-дигидро-2, 6-диметил-4- (3 нит рофенил) -и иридин-3, 5-дика рбоно вой кислоты добавляют к раствору 0,87 г (38 ммоль) натрия в 50 мл метанола и 50 мл

"1 2-диметоксиэтана и нагревают до кипения в течение 5 ч в атмосфере азота.

Затем раствор сгущают в вакууме до половины объема и подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой.

После добавления одинаковой части воды смесь несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, экстракты сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывает из метанола (выход сырого продукта 5,5 r (39/, ), т.пл. 134—

136 С) и затем очищают жидкостной

4О хроматографией на колонне длиной

250 мм и внутренним диаметром 16 мм с применением смесей ацетонитрила с водой (45:55) в качестве элюента.

Т.пл. продукта 136 С. о 3 = + 24 97 (с = 0,93 об.Ф; этанол).

fl р и м е р 2. Получение сложного изопропил-метилового эффира (-)-1,4-, дигидро-2,6-диметил-4-(3 -нитрофенил)-пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты. 16,5 г (33,4 ммоль) сложного изопропил- (2®-метокси-2-денилэтил$эфира(-)-1,4-дигидро-2,6-диметил-4(3 -нитрофенил)-пиридин-3,5-дикарбоно/ вой кислоты добавляют к раствору

0,87 г (38 ммоль) натрия в 100 мл метанола и нагревают до кипения в течение 24 ч в атмосфере азота..После

После добавления одинаковой-части воды смесь несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, экстракты сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Кристаллический остаток отсасывают, перекристаллизовывают из метанола (выход сырого продукта 4,2 г

34@ т.пл. 132-134 С) и очищают жидкостной хроматографией под давлением описанным в примере 1 образом.

Т.пл, 136 С. (< = -24,60 (с = 1,07 об.4; этанол).

Пример 3. Получение сложного этил-изопропилового эфира (+) — 1,4-диI гидро-2, 6-диметил-4- (3 -нитрофенил)— пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты.

19 г (38 ммоль) сложного изопропил-(2($)-метокси-2-фенилэтил)-э ира(+)-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3 -нитрофенил)-пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты добавляют к раствору 0,87 г (38 ммоль) натрия в 100 мл этанола и нагревают до кипения в течение 8 ч в атмосфере азота. Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде, смесь подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой и несколько раз экстрагируют хлористым метиленом. Получаемые экстракты сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Кристаллический остаток отсасывают, перекристаллизовывают из метанола (выход сырого продукта 4,1 г283, т.пл. 143-146 С) и очищают жидкостной хроматографией под давлением описанным в примере 1 образом.

Т.п . 140 С. (gg = + 4,61 (с = 0,46 об.3; этанол)

Пример 4. Получение сложного этил-изобутилового эфира (-)-1,4-дигидро-2,6 "диметил-4-(3 -нит рофенил)— пиридин-3, 5-дика рбоно вой кислоты.

18,6 r (27,6 ммоль) сложного изопропил-(2(R)-метокси-2-фенилэтил)-эфира (-)-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3 — нитрофенил)-пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты добавляют к раствору 0,86 г (37,6 ммоль) натрия в 100 мл этанола и нагревают до кипения в течение 8 ч в атмосфере азота. Затем раствор сгущают в вакууме до половины объема, подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой, добавляют одинаковую часть воды и несколько раз экстраги932988

1,4 ° 10

l,5..10

4,9 10

1,9, 10

3,5 10

2,7 10

73

106

° 85 руют хлористым метиленом. Получаемые экстракты сушат сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Получаемый масляный остаток кристаллизуется, кристал. лы отсасывают, перекристаллизовывают из метанола (выход сырого продукта

2,8 г — 19,2ф, т.пл. 146-149 С) и очищают жидкостной хроматографией под давлением описанным в примере 1 образом.

T.ïë. 140 С. (с(= - 4,75 (c = 0,51 об.1; этанол).

Пример 5. Получение сложногоизопропил-2-метоксиэтилового эфира 1$ (+) — 1,4-дигидро- 2,6-диметил-4-(3 нитрофенил)-пиридий-3,5-дикарбоновой кислоты. 24,7 г (50 ммоль) сложного изопропил-2(S)-метокси-2-фенилэтило-. вого эфира (+)-1,4-дигидро-2,6-диме- в тил-4-(3 -нитрофенил)-пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты добавляют к раствору 1,4 г (61 ммоль) натрия в 230 мл свежеотогнанного монометилового эфира гликоля и раствор перемешивают при 2$

85 С в течение 8 ч в атмосфере азота.

После охлаждения растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в -, воде, смесь подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой и несколь-щ ко раз экстрагируют хлористым метиленом. Обьединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получаемый масляный остаток растирают в небольшом количестве простого эфира, причем продукт кристаллизуется. Получаемый твердый продукт отсасывают (выход сырого продукта 15,1 г - 72ь, т.пл. 126-129 С) и два раза перекрис" таллизовывают из этанола.

Т.пл 134 С. (АД = + 17, 10 (с = 0,96 об.Ж; этанол).

П риме р Концентрация, молярный раствор

Пример 6. Получение сложного изоп ропил-2-метоксиэтилового эфира (-)-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3 -нит" рофенил)-пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, 8,2 г (16,6 ммоль) сложного изопропил-2(Ц -метокси-2-фенилэтило-. вого эфира (-)-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3 — нитрофенил)-пиридин-3,5дикарбоновой кислоты добавляют к раствору 0,5 r (21,8 ммоль) натрия в80мл свежеотогнанного монометилового эфира и раствор перемешивают при 85 С в течение 8 ч в атмосфере взота. Пос" ле охлаждения растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде, смесь подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой и несколько раз экстрагируют хлористым метиленом.

Обьединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и сгущают. Иасляный остаток скоро кристаллизуется, и после добавления небольшого количества простого эфира кристаллы отсасывают (выход сырого продукта 5,1 r --,,731) и два раза перекристалпизовывают из ( этанола.

Т.пл. 134 С. (в(3г = -16.9 С fc = 1,5 об.Ж; этанол).

il р и м е р 7. Испытание соединений общей формулы Щ на физиологи" ческую активность.

Активность новых соединений, в качестве средств, воздействующих на кровообращение, иллюстрируется данными, приведенными в таблице.

Изменение под действием 1,4-ди-идропиридинкарбоновой кислоты частоты сердечных сокращений у морской свинки с заторможенным барием числом сердечных сокращений на 50 .

Повышение кривой дозы действия,3

932988 где Р Фенил; Р - метоксил или R - метоксил и R - фенил, подвергают переэтерификации спиртом общей формулы

008 где:R имеет указанные значения.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ФРГ Г 2117571, кл. С 07 2 211/90, опублик. 1979.

2. Бюлер К. и Пирсон Д. Органические синтезы. N. "Мир", 1973, т. 2, с. 296.

Составитель Л, Кедик

Ревакто р Н. Безродная Техоец M. Påéâåñ

Ко екто Г. Решетник

BD Ы

Подписное

Заказ 3822/79 Тираж 448

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 5Иосква 8-35 Раушская наб. а. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получения оптически активных производных 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты общей формулы Е

Н Са,а н б нэб бнз

Н15 где К - метил, этил или 2-метоксиэтил, отличающийся тем, что сложный изопропил-(2-(К или Я-метокси 2-фенилэтил -эфир (- или +)-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-3 -нитрофенил) — р пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты общей формулы (ЕЕ) Н со

Bz бн