Известно, что серусодержащие производные изохинолина, имеющие в качестве заместителя гетероциклическую группу, обладают спазмолитическим и сосудорасширяющим действием fl).

Эти производные могут быть получены путем взаимодействия производных 1-галогенметил-изохинолина и гетероциклических соединений, содержащих сульфогидрильную группу.

Цель изобретения вЂ” синтез новых производных иэохинолина, обладающих физиологической активностью.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соединений общей формулы где R, независимо один от другого, означают водород или С - С алкоксигруппу;

R - водород или цианогруппа;

Я.

5 R - незамещенный или замещенный галогеном или карбоксигруппой фенил, а пунктирная линия означает дополнительную С - С - связь или водород в 3, 4-положениях кольца, путем вэато имодействия производного изохинолина общей. формулы в которой

R, В.т имеет вышеуказанные значения, I

Hal означает галоген, с тиолом общей формулы .R -SH в которой

R имеет вышеуказанное значение, с выделением целевого продукта.

936809 ф

Продолжение таблицы 11

Соединение по примерам.

АС AC

225

105

280

395

124

1800

720

Соединение по примерам

АС5о@(о

АС оо

55 е ею

100 200

70 1.40

40 80

Реакцию проводят преимущественно в среде органического растворителя

8 присутсвии основания.

Производные изохинолина, имеющие солеобразующие группы, могут быть переведены в соли обычными способами путем взаимодействия с основаниями или кислотами.

Полученные производные иэохинолина общей формулы 1 могут быть вы- io . делены известными способами, например путем фильтрации, выпаривания растворителя, кристаллизации и экстракции. Они могут быть очищены путем перекристаллизации или солеоб- 15 разования.

Влияние соединений общей формулы

1 на биосинтез простагландина определяют известным способом. При проведении испытаний в качестве источника фермента используют гомогенизат семенного пузыря овцы, а в качестве субстрата вЂ” арахидоновую кислоту. О превращении субстрата, связанного с поглощением кислорода, судят по изменению концентрации растворенного кислорода (концентрацию кислорода определяют с помощью электрода Кларка ). 8 ходе опытов определяют кон центрацию соединений общей формулы (в ум/л), необходимую для увеличения поглощения кислорода на 50 и 100"ь .

Иочегонное действие соединений общей формулы 1 определяют на кры35 сах. Иочеиспускание и выведение ионов Ма и К определяют известным способом. Противовоспалительное действие определяют на подошвенной отечности крыс. Отечность вызывается с о помощью карагенига. Торможение выражается в 3.

Циклическое действие соединений общей формулы 1, выражающееся в увеличении активности оксигеназы суб45 страт: арахидоновая кислота, приведено в таблице.

Концентрация соединений общей формулы 1, необходимая для увеличения активности на 50 и 1001 приведена в Д м/л.

Активность оксигеназы

Согласно исследованиям, выполненным на изолированной трахее морской свинки, указанные соединения оказывают расслабливающее действие. ДейвЂ” ствие соединения в соответствии с примером 9 такое же, как и теофилина, действие иэ соединения в соответствии с примером 4 гри расслабливании на 95-1003 в 5 раз выше, чем теофилина. При дозировке 1 мкг/мл эффективность соединения в соответствии с примером 4 в 5 раз выше, чем. теофилина, однако эффективность соединения в соответствии с примеpñè 9 в .том случае вдвое ниже, чем теофилина. Действие соединения в соответствии с примером 4 проявляется еще при дозировке 0,1 мкг/мл.

По своему действию на подвэдовшную кишку морской свинки предлагаемые соединения являются антагонистами по сравнению с ацетилхолином и гистамином. При дозировке 50 мкг/мл антагонист теофилин вызывает торможение на 163 по отношению к ацетилхолину. Действие соединения в соответствии с примером 9 такое же, как и теофилина, действие же соединения в соответствии с примером 4 B шесть раз выше. Иаксимальное торможение в случае теофилина 309 (при дозировке

200 мкг/мл ), в случае же соединения в соответствии с примером 4 оно

1004 (при дозировке 50 мкг/мл ), а соединения в соответствии с примером 9-553(при дозировке 100 мкг/мл), 936809 . 6 тиосалициловой кислоты, получают

1,1 г S- (1-иэохинолилметил)"2-меркаптобенэойной кислоты. Т.пл.170172 С (после перекристаллиэации иэ

5 изопропанола). Иол.вес 295,35.

Рассчитано,3: S 10,86.

17 15 Х

Найдено 3: S 10,50.

Пример 3. 0,46 г натрия ра16 створяют в 50 мл абс. этанола и к полученному раствору этилата натрия добавляют 1,1 г тиофенола. Реакционную смесь кипятят и добавляют к ней раствор 3,1 r A -бром-1-цианометил15 "6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин, в 100 мл абс. этанола. Реакционную смесь кипятят в течение еще 4-6 ч, после чего растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в .20 мл

2о абс.зтанола, обрабатывают активированным углем и фильтруют. После охлаждения из фильтрата выпадает

2,6 г кристаллического осадка о -фенилмеркапто- 6,7-диметокси-3,4-ди2S гидро-1-изохинолил-ацетонитрила.

Т.пл. 160-161 С (после перекристаллизации из абс.этанола ).

Мол. вес. 338,42.

Рассчитано,Ф: С 67 43> Н 5 36

30 N 8,28; S 9,48. д Н 8И< 0 3

Найдено,Ф: С 66,83; H 5,49;

N 8,39; S 9,39.

Пример 4. Таким же способом, как в примере 3, используя в качестве исходных соединений 3,4 г с(-бром-1-циано-метил-6,7-дизтокси-3,4-дигидро-1-изох«нолина и 1, 1 г тиофенола получают 2,4 г -фенилмеркапто-6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-изохинолилацетонитрила. .Т.ïë. 118-119 С (после перекристаллизации из абс. этанола). Иол. вес. 366 47.

Рассчитано, 3: С 66,82; Н 6,05;

Н .7,65; S 8,75

,Щ4 .0, Найдено,3: С 66,81; Н 6,51;

N 7,34; S 8,62. формула изобретения

При дозировке 50 мкгlмл антагонист теофилин по отношению к гистамину .вызывает торможение 18 . Действие соединения в соответствии с примером 9 также как и теофилина, а соединения в соответствии с приме ром 4 в шесть раз выше. Иаксимальное торможение в случае теофилина

373 (при дозировке 200 мкг/мл), в случае соединения в соответствии с примером 4 оно;равно.1003 (при дозировке 50 мкг/мл), а в случае соединения в соответствии с примером 9263 1 при дозировке 100 мкг/млЛ

Действие предлагаемых соединений в качестве антагонйстов серотонина испытывают на полосках дна желудка крыс. При дозировке 10 мкг/мл антагонист теофилин вызывает торможение 83, соединение в соответствии с примером 9 также 83, соединение в соответствии с примером 6-163, а соединение в соответствии с примером 4-803.

Пример 1. 0,46 r натрия растворяют в 50 мл абс. этанола и к полученному раствору этилата натрия добавляют 1,54 г тиосалициловой кис.лоты. Реакционную смесь кипятят и до бавляют к полученному раствору по каплям 3,1 r о -бром-1-цианометил-6,7"диметокси-3,4-дигидроизохино-лина, растворенного в 100 мл абс. зтанола. Реакционную смесь кипятят в течение 0,5 ч, после чего растворитель отгоняют в вакууме. Остаток смешивают с водой (с добавлением нескольких капель 103-ной гидроокиси натрия). Полученный раствор обрабатывают активированным углем и фильтруют. рН фильтрата устанавливают с помощью концентрированной соляной кислоты равным 4. В результате получают 1,6 г aL-(2-карбоксифенил) -меркапто-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1-изохинолил-ацетонитрила.

Т.пл. 245-247 С (после перекристаллизации иэ смеси диметилформамида и воды, взятых в .соотношении 1:1)

Иол.вес. 382,43.

Рассчитано,3: С 62,81; Н 4,74;

Н 7,33.

С20Н 18 К 04.S

Найдено,",: С 63,03; Н 4,85; и 7 05.

Пример 2. Таким же способом как и в случае примера 1, используя в качестве исходных соединений 1,8 r

1"хлорметил-изохинолина и 1,54 г

1. Способ получения серусодержащих производных изохинолина общей формулы

R вЂ” Сн-на1

Составитель Г. Жукова

Редактор Н. Киштулинец Техред З.Палий Корректор О. Билак

Заказ 4274/79 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

7 9368 в которой R, независимо один от другого, означают водород или С -алкоксигруппу;

R - водород или цианогруппа;

R - незамещенный или замещенный галогеном или карбоксигруппой фенил, а пунктирная линия означает дополнительную С-С-связь или водород в 3, 4-положениях кольца, о т л и ч а юшийся тем, что проводят реакцию te между производным изохинолина общей формулы

09 8 в которой R, R имеют вышеуказанные

f значения, Hal означает галоген с тиолом общей формулы

R - SH в которой .

R имеет вышеуказанные значения, с выделением целевого продукта °

2. Способ по п.1, о т л и ч à ющ; и и с я тем, что реакцию проводят в среде органического растворителя в присутствии основания.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Заявка Японии У" 7632569, кл1. 2(,5} - 16 (16) .