Изобретение относится к способу получения новых производных гидразина, обладающих гипотензивными свойствами, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция гидразина с кето-. кислотами с образованием гидразонов 11 ).

Цель изобретения - способ получения новых производных пиридазина, обладающих ценными гипотензивными свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения пиридазинилгидразонов общей формулы

Ю В

ЯЩ=

С1 (СН<) вЂ” Сн -Сом где и - алкил С -С4, Х

1 4

К - алкил Сл-С с атомами углерода, И-!или 2,или 3, или их кислотно-аддитивных солей.

3-хлор-6-пиридазинилгидразин падвер,гают взаимодействию с кислотой общей формулы

1,11

К вЂ” С- (СН.,) „- СН,вЂ” С GOK !! где 11" и и имеют указанные значения, в инертном органическом растворителе при кипячении, и полученную кислоту

l0 общей формулы К R

ВНЕ=С !

11 (СН. )„-СН СооН.вЂ”

И где Й" и (имеют указанные значения, этерифицируют спиртом общей формулы

К ОН 2. где к имеет указанные значения, о с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли.

Превращение кислот общей формулы ill в элвиры осуществляют переводом

25 . кислоты Ш в ее хлорангидрид с исполь3 93681 зованием, например, хлористого тионила.

В качестве растворителя на этой стадии может быть использован или избыток хлористого тионила или углеводород или хлорированный углеводород, такой как хлороформ, дихлорэтан. Полученный хлорангидрид кислоты I!I вводят в реакцию со спиртом общей формулы A,,ОН или его алкоголятом, причем 10 обычно в качестве растворителя используют избыток спирта, и реакцию осуществляют при температуре от ООС до температуры кипения смеси. Иетиловый и этиловые эфиры могут быть получены 1з из кислоты Ю действием метанола или этанола при катализе хлористым водородом.

Кислотно-аддитивные соли соединений I получают обычно растворением рв . основания в эфире, метаноле, этаноле или изопропаноле и прибавлением по каплям эфирного, метанольного или этанольного раствора соответствующей неорганической или органической кислоты.

B качестве неорганических кислот обычно используют соляную, бромистоводородную, серную или фосфорную кислоту, в качестве органических кисЗО лот - винную, малеиновую, фумаровую, метансульфоновую, этансульфоновую и 4-толуолсульфокислоту.

Таблица 1

Угнетение фермента, 4

Концентрация соединения, м/л

Соединение

ТГ ДБГ

Доза, мг/кг

Соединение

Острая токСнижение кровяного давления, 3, спустя, ч сичность 5 о (мг/кг перорально) у мышей

Гипотензивное действие соединений, получаемых по предлагаемому способу, устанавливают на спонтанно гипертензивных крысах. У спящих животных спустя 4, 24, 48 и 72 ч после перорального введения измеряют систолическое давление крови в Arteria candaIis с помощью непрямого (косвенного) метода.

Результаты представлены в табл. 2.

Т а б л и ц а 2

Установлено, что соединения, получаемые по предлагаемому способу, угнетают тирозин - идроксилазу и допамин- -гидроксилаэу, ферменты биосинтеза норадреналина, регулятора давления крови и, таким образом, обладают высокой гипотензивной активностью, Антитироэингидроксилазную активность (ТГ) определяют по угнетению тирозингидроксилазы гомогениэата надпочечников.

Tf-активность надпочечников равна

0,6410,00 нмоль/мг белка в час. Анти- о допамин-(гидроксилазную активность (ДБГ) измеряют на частично очищенном препарате из надпочечников крыс. Препарат .иэ надпочечников крупного рогатого скота обладает активностью 780+

f50 нмоль/мг белка в час, Угнетение ферментов соединением по изобретению представлено в табл.1, 1

50 -29

-26 200

Биохимические и фармакологические исследования показывают, что продолжительное и сильное снижение кровяного давления наступает вместе с сильным угнетением ферментов. Те.рапевтическая суточная доза соединений общей формулы 1 50-3000 мг/кг.

Пример 1. 4-Этоксикарбонил-2-бутилиден-(3-хлор-6-пиридаэинил) гидразин. Смесь 1,21 г (5 нмоль)

4-карбокси-2-бутилиден-(3-хлор-6-пиридазинил) гидразина и 10 мл 103-ного спиртового раствора хлористого водорода перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем реакционную смесь выливают в 25 мл воды, нейтрализуют аммиаком,.осадок отфильтровывают, промывают водой и пе рекристаллизовывают иэ спирта. Выход

0,8 r (594) . T.ïë. 98-99 С.

936811 б (3-хлор-6- пи ридазинил) гидразин. Выход 674. T.ïë. 184- 187 С.

Пример 2. 1-Этоксикарбонил- 1-этилиден-(3-хлор-6-пиридазинил) гидразин. Смесь 2,15 г (10 ммоль)

l-карбокси-1-этилиден-(3-хлор-6-пиридазинил) гидразина, 1,19 г (11 ммоль) $ бромистого1этила, 1,1 г (11 ммоль) триэтиламина и 20 мл спирта кипятят при перемешивании в течение 10 ч.

После охлаждения осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, 10 и остаток перемешивают с 6 мл воды.

Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и перекристаллиэовывают иэ спирта. Выход 0,85 г (35ь} °

Пример 3 ° Иэ 5-карбокси- 1$

-2»пентилиден 3-хлор-6-пиридазинил гидразина получают по примеру 1

5-этоксикарбонил-g-пентилиден(3-хлор-6-пиридазинил) гидразин, Выход 69,7Ж.

Т.пл. 62-64цС. 20

Пример 4. Из 6-карбокси-2-гексилиден(3-хлор-6-пиридазинил) гидразина получают по примеру 1 6-этоксикарбонил" 2- гексилиден (3-хлор-6-пи ридазинил) гидраэин. Выход 453.Т. пл. 33-35 СИ

Исходные вещества общей формулы II получают следующим образом.

Пример 5. Смесь 2,9 г (20 ммлд) 3-хлор-6-пиридазинилгидразина, 2,32 г (20 ммоль) левулиновой зр кислоты и 30 мл этанола кипятят при перемешивании в течение 1 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают водой и затем (сушат. Получают 3,3 г (683) 4-карбокси-2-бутилиден(3-хлор3S

- - пи рида эинил) гидразина.

Т.,пл. 194- 196 С .

Пример 6. На основе 5-оксогенсановой кислоты по примеру 5 получают 5- ка рбокси-2- пентилиден 3-хлор-6-пиридазинил) гидра зим, Выход .683.

Т.пл. 170-173 С.

Пример 7 ° На основе 6-оксогептановой кислоты по примеру 5 получают 6-карбокси-2-гексилиден

Формула изобретенияСпособ получения пиридазинилгидразонов общей формулы I у -В

ЩЩ-{. -

, с1 (в),г скгееьж где Д, 1 " алкил С,1 -Cg l к - алкил С,1-СЗ;

1или 2,или 3 ° или их кислотно-аддитивных солей, отли чающийся тем, что, 3- хлор-6-пи ридазинилгид разин подве ргают взаимодействию с кислотой общей формулы II

1 а- С-(|. Et)Â-был-Сож где к" и И имеют указанные Значения, в инертном органическом растворителе при кипячении, и полученную кислоту общей формулы IIf

М t ЗНКЩСГ (щ)„-ж,сеак где R" и И имеют указанные значения, этерифицируют спиртом общей формулы

К ОН где k имеет указанные значения, с последующим выделением целевого, продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Китаев Ю.П., Бузыкин Б.И. Гидразоны. И., "Наука", %974, с. 22 °

Составитель А. Орлов

Редактор М. Нецол женко Техред З.Палий Ко ректор Г. Огер

Заказ 4271/79 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитете. СССР по делам изобретений и открытий

113035» Москва III-.Ç5, Рауеская наб. д. 4/5

»«»»»»ев ъ»е рюй»

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород,;: ул,Проектная, 4