Способ получения метанольного сольвата производного цефалоспорина

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

К ПАТЕНТУ (63)Дополнительный к патенту

Союз Советскиз

Соцналмстмчесви

Распублми

<»>938740 (51) М. Кл. (И) Заявлено 26. 01. 81 (21) 2877808/

/3233006/23-04 (23) Приоритет 01. 02. 80(32) 01. 02. 79

С 07 0 501/59

УА 61 K 31/545 т1таудеретеаяяы6 кемятет

СССР аю делам яэабретеяя» н ютерытяя (331 Сцд (3I) 008468 () ДК 547.869.

° 1 ° 07(088.8) ° Опубликовано 23. 06. 82.Бюллетень № 23

Дата опубликования описания 25. 06. 82 (72) Автор изобретения

Иностранец

Джек Вейн Фишер (США) 1

Иностранная фирма

"Эли Лилли энд Компани" (71) Заявитель (сшд) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЕТАНОЛЬНОГО СОЛЬВАТА

ПРОИЗВОДНОГО ЦЕФАЛОСПОРИНА

О

O ОСН,-СОМН

СН30Н

СООСН2

Изобретение относится к способу получения нового метанольного солькоторый может найти применение в качестве полупродукта в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда.

Известен способ получения сульфоксидов цефалоспоринов, содержащих в положении 3 гидроксильную группу, в частности 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат- 1-оксида, озонолизом соответствующего 3-зкзометиленцефамового. соединения (1 ).

Сульфоксид переводят в соответствующее сульфидное соединение восстановлением ацетилбромидом в присутствии амилена (21. вата производного цефалоспорина формулы (О

4-Нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат и его сульфоксид используют в качестве полупродуктов в синтезе антибиотиков

1а цефалоспоринового ряда.

Однако при синтезе этих соединений их выделение и очистка представляют технологическую сложность.

Целью изобретения является полуз0 чение новых кристаллических форм полупродуктов в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда, облегчающих их выделение и очистку.

Эта цель достигается способом по25 лучения метанольного сольвата про0 а комнатной температуре раствор охлаждают на льду в течение 30 мин и фильтруют. Кристаллический продукт промывают холодным метанолом и сушат. Выход составляет 7,85 r Продукт размягчается при 87-88 С и затем переходит в твердое состояние перед новым плавлением при 118I»

120 С. Спектр ЯМР показал, что продукт содержит 1 эквивалент метанола.

Формула изобретения

Способ получения метанольного сольвата производного цефалоспорина формулы

ОЯ СН30Н

СМСНг ЮОг

1 ОСН;СОЯН

О отличающийся тем, что Источники информации, сольват 4-нитробензил-7-Феноксиацет- принятые во внимание при экспертизе

I амидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат-1-оксида с уксусной или пропионо- 1. Патент США N 4060688, вой кислотой суспендируют в метано- кл. 544-30, опублик, 1977. ле, отделяют образующуюся кислотно- 2. Патент США II 4044002, метанольную смесь и сушат. кл. 544- 1.6, опублик. 1977.

ВНИИПИ Заказ 4492/81 Тираж 445 Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 93874 изводного цефалоспорина формулы 1, который заключается в том, что сольват 4-нитробенэил-7-Феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат- 1-оксида с уксусной или пропионовой кислотой суспендируют в метаноле, отделяют образующуюся кислотно-метанольную смесь и сушат.

Образец сольвата 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо"3-окси-3-цефем- 1е

-4-карбоксилат-1-оксида с уксусной или пропионовой кислотой суспендируют в метаноле в течение примерно

2-3 ч при комнатной температуре.

Сольват метанола является менее 1 устойчивым сольватом, чем соответствующие сольваты с уксусной или пропионовой кислотой, и вакуумная о сушка сольвата метанола при 30-50 С .в течение примерно 12-24 ч дает безводный, несольватированный образец

3-оксицефемсульфоксида. Таким образом, неочищенный образец 4-нитробензил-7-Феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат- 1-оксида может быть очищен вначале кристаллизацией в виде его сольвата с уксусной или пропионовой кислотой приготовлением сольвата с метанолом посредством суспендирования сольвата с кислотой в метаноле и вакуумной сушкой сольвата с метанолом до безводного несольватированного 3-оксицефемсульфоксида.

Пример. Получение сольвата

4-,нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат-1-оксида с метанолом.

А. К 100 мл метанола добавляют

10 r сольвата 4-нитробенэил-7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат-1-оксида с уксусной кислотой. Через 3 ч после выдержки при

I) 6. Сольват 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат-l-оксида с уксусной кислотой, полученный озонолиэом соответствующего 3-метиленцефамсульфоксида в хлористом метилене с использованием смеси уксусная кислота/вода для кристаллизации, суспендируют в 150 мл метанола с введением затравки и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.

Перекристаллизованная твердая фракция является более мелкой, чем кристаллы сольвата с уксусной кислотой. Шлам охлаждают на льду в течение 30 мин и фильтруют. После промывки сольвата с метанолом холодным метанолом сольват сушат в течение ночи при 40-45 С в вакууме, а эаО тем при 50-55 С в течение 4 ч, полу-. чив 13,77 г белого порошка с точкой плавления 105-110 С (прозрачный при

120 С). Спектр ЯМР показывает, что продукт не содержит сольвата с уксусной кислотой или метанолом.