Способ получения производных 2-аминопиримидона

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскнк

Социалистическик

Республик

«»944504 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено10.04 79 (21) 2747652/23-04 (23) Приоритет — (32) 11.04.78 (31) 14049/78 (33) Великобритания (51)-М. Кл.

С 07 П 40!/14

Государственный квинтет

СССР

% по делам нзебретеннй и открытий (53) УДК 547,.854...2.08.07 (088.8) Опубликовано 15 ° 07.82. Бюллетень |а 26

Дата опубликования описания 15.07 82

Иностранец

Томас Генри Браун (Великобритания) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

" Смит Клайн Энд френч Лабораторна Лтд." (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АИИНОПИРИИИДОНА

А1М О

zo

Изобретение„относится к улучшенному способу получения производных

2-аминопиримидона, обладающих активяост ью Н -а нта гонистов гистамина.

Известен способ получения ттроиэводных 2"аминопиримидона общей формулы щ г ,Щ

He%-(сн ) — сн,)„-ню о где Het - незамещенный имидазолил или замещенный алкилом

С - С4, 2-пиридил, замещенный аминогруппой, гало- идом, одной или несколькими алкоксигруппами с

1-4 атомами углерода;

m n - 1-4; у - метилен или сера;

В - гетерогруппа из числа,заключающийся в том, что 2-алкилтио,пиримидон-4 формулы где В имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с амином формулы (11! ) Het-(СН 1) „-Y(CH )>NН+ при нагревании, обычно при 140-180оС

t.1 1.

-Однако способ характеризуется недостаточно высоким выходом целевых продуктов.

Цель изобретения - повышение.выхода целевых продуктов.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных 2-аминопиримидона общей: формулы сн,в

1ТЯ н -(ez, -у с,1-нн „

9445О4

1 где В имеет указанные значения, с амином общей формулы

Не — (СН j — 8(СН )„жН (! !) где Het, я, У и и имеют указанные значения, / при нагревании, используют 2-нитро:амино-производное пиримидона 4 общей формулы (!!) и процесс проводят при 80-140 С.

Процесс проводят в этанбле, н-про паноле или пиридине при кипячении.

Процесс проводят с использованием избытка амина общей формулы (III), Способ может быть осуществлен в отсутствии растворителя при 80-170, обычно 120-140 или в растворителе при температуре кипения реакционной смеси.

В качестве растворителя могут быт использованы пиридин, пиколин или см си пиколинов, низший алканол, такой как этанол, н-пропанол, смесь воды с алканолом, 1,2-этандиол, кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, или полярный апротонный растворитель, такой как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, гекса" метилфосфорамид, сульфолан, ацетонитрил, нитрометан.

35 е50 где Het — незамещенный имидазолил или замещенный алкилом

С„- С, 2-пиридил, замещенныи аминогруппой, галоидом, одной или несколькими алкоксигруппами с 1-4 атомами углерода, или 2-тиазолил

m — 0 или 1; у — метилен или сера; и — 2 или 3;

В - фурил, настил, 6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксийил), 5-(1,3-бензодиоксолил/, незамещенный пиридил или замещенный одним или несколькими алкила/!и или алкоксилами, в которых алкил С С или фенил, замещенный одним или несколькими алкоксилами с 1-4 атомами углерода, путем взаимодействия 2»замещенного пиримидона-4 общей формулы

Предпочтительно проведение процесса в зтаноле, н-пропаноле или пиридине при кипячении.

Способ может осуществляться как при эквимолярном соотношении реагентов, так и с использованием избытка одного из реагентов.

Предпочтительно использование .избытка амина общей формулы (III).

Соединения, получаемые по предлагаемому способу обладают активностью

Н - антагонистов гистамина, находят применение в качестве ингибиторов желудочной кислотной секреции, а также в качестве средств, ингибирующих действие гистамина на кровяное давление.

Исходные соединения формулы (II) могут быть получены взаимодействием соответствующего р-оксоэфира с нитрогуанидином.

Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевых продуктов до

75-943 по сравнению с известным способом, где выход для этих продуктов

53-73>

Синтез исходных продуктов.

Пример 1. Смесь 6-метилпиридин-3-карбоксальдегида {51,57 г), малоновой кислоты (44,80 г), пиперидина(6 мл ) и пиридина(300 мл) перемешивают при 100оС 3 ч и дают охладиться. После этого смесь упаривают досуха, к остатку добавляют воду, твердое вещество отфильтровывают и кристаллизуют из смеси этанол-уксусная кислота, получают 3-(6-метил-4-пиридил) акриловую кислоту (41,25 г), т.пл. 213,5-215,5оС.

Смесь 3-(6-метил"3-пиридил) акриловой кислоты (50,70 г), абсолютного этанола (350 мл) и концентрированной серной кислоты (25 мл) при перемеаивании кипятят с обратным холодильником 18 ч и затем этанол (250 мл) упаривают. Остаток выливают в ледяной водный аммиак, после чего смесь экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой и упаривают до маслянистого остатка, который кристаллизуется при стоянии, получают 3-(6-метил-3-пиридил) акрилат, т.пл. 36-3?оС.

Этиловый эфир 3-(6"метил-3-пиридил) акриловой кислоты (60,36 г) гидрируют в этаноле при 35 С и 355 кПа с использованием палладиевого катализатора на угле {10, 1,0 г). Смесь фильтруют, фильтрат упаривают, полу504 6

5 944 .чают этиловый эфир 3-(6-метил-3-пиридил) пропионовой кислоты в виде масла.

Смесь этилового эфира 8-(6-метил-

-3-пиридил) пропионовой кислоты 5 (1,31 r) и этилового эфира муравьиной кислоты (7,43 г) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (50 взвесь в масле

4,07 r) в сухом 1,2-диметоксиэтане (25 мл) при нО С. Смесь затем оставляют нагреваться до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи, после чего выливают в ледяную воду (300 г). Смесь экстрагируют эфи- 15 ром, водную фазу доводят до рН 5,4 соляной кислотой, выпавшее в осадок твердое вещество отделяют, получают этиловый эфир 2-формил-3-(6-метил-3пиридил)пропионовой кислоты {10,5 г, 20

70/), т. пл. 142-4 С.

Пример 2. Смесь этилового эфира муравьиной кислоты {!t1 г) и

2-бутанола (108 r). добавляют по каплям к перемешиваемой смеси гидрида 25 натрия в масле (50 вес.ь/вес, 72 г) в сухом 1,2-диметоксиэтане, после чего смесь оставляют стоять на ночь °

Затем добавляют 80 мл эфира и отфильтровывают твердый осадок (101 г) 50 Цианоацетамид (69,5 r), пиперидинацетат полученный путем добавления пи1 перидина к уксусной кислоте(7 мл) и воде (18 мл) до тех пор, пока рН среды не стал основным, и вода(400 мл 5 добавляют к этому твердому остатку и, смесь кипятят с обратным холодильни- . ком 2 ч, после чего оставляют охлаждаться. Смесь подкисляют уксусной кислотой и выпавший твердый осадок кристаллизуют из водного этанола, получают 3-циано-5,6-диметил-2-оксипиридин (48,5 г) °

Тщательно перемешиваемую смесь

З-циано-5,6-диметил-2-оксипиридина

45 (42 г) и пятихлористого фосфора (8l r) нагревают при 120-1400С 2 ч.

Хлорокись фосфора упаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют ледяную воду (500 г). Смесь доводят

50 до рН 7 раствором едкого натра и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт упаривают до маслянистого остатка, который кристаллизуют из снеси эфифетролейный эфир (т.авиа. 60-80 С), получают 2-хлор-3-циано-5,6-диметилпи55 ридин (25,3 г}, т.пл,.83-7 С.

Смесь 2-хлор-3-циано-5,6-диметилпиридина (21,5 r), семикарбазида гидрохлорида (24,0 г) ацетата натрия (42,3 г), воды 225 мл и метанола гидрируют при 50 С и 344 кПа с использованием скелетного никелевого ката-: лизатора (5 г).

Смесь выливают в воду (750 мл)и фильтруют. Отфильтрованный твердый, остаток суспендируют в воде (130 мл):, добавляют 70 мл концентрированной cdляной кислоты и смесь нагревают при 100 С в течение часа, затем добавляют формалин {40 вес.3/вес) 120 мл и смесь нагревают еще 0,5 ч, после чего смесь оставляют стоять до охлаждения. Ацетат натрия(95 г) и воду (250 мл) добавляют к смеси, после этого ее экстрагируют эфиром, экстракт промывают 53-ным водным углекислым калием и упаривают, получают 2-хлор-5,6,-диметил-3-пиридинкарбоксальдегид (13,24 г, 603), т.пл.60-70 С.

Смесь 2-хлор-5,6-диметил-3-пиридин-карбоксальдегида (16,85 г), малоновой кислоты (11,45), пиперидина (10 мл) и пиридина (100 мл) кипя1тят с обратным холодильником в те чение часа и упаривают до консистенции масла. Это масло растворяют в растворе едкого натра и экстрагируют хлороформом, затем водную фазу подкисляют соляной кислотой и экстрагируют хлороформом. Этот последний экстракт промывают водой и упаривают, получают 3-(2-хлор-5,6-диметил-3-пиридил) акриловую кислоту (18,3 г,87Ф) т.пл. 150-8 С. Акриловую кислоту этерифицируют с использованием этанола и серной кислоты, получают этиловый . эфир, т.пл. 85-8 С.

Этиловый эфир (32,7 r) в этаноле; (500 мл) гидрируют при 25-30 С и

344 кПа с использованием палладиево-. го катализатора на угле (53, 3 г).

Смесь фильтруют и фильтрат упаривают до масла, которое распределяют между хлороформом и 2 н соляной кислотой.

Водную фазу подщелачивают до щелочной реакции раствором едкого натра, экстрагируют хлороформом и экстракт упаривают, получают этиловый эфир

3-(5,6-диметил-3-пиридил) пропионовой кислоты (21,8 г, 803) в виде,масла.

Взаимодействие этилового эфира

3 (5,6-диметил-8-пиридил ) пропионовой кислоты с этиловым эфиром муравьиной кислоты и гидридом натрия в диметоксиэтане при комнатной темпера" туре приводит к образованию этилово-1

7 9445

ro эфира 3-(5,6-диметил-3-пиридил)"2формилпропионовой кислоты, т.пл. 148-9ОС.

Пример 3.2-хлор-4-цианопиридин (115,5 г) в смеси метанол-диок- 5 сан 1:1 (850 мл) добавляют к раствору метилата натрия, приготовленному из 20,8 г натрия в метаноле(285 мл), смесь кипятят с обратным холодильником 2,5 ч и затем оставляют охлаждаться. Затем смесь фильтруют, а объем фильтрата уменьшают упариванием до - 200 мл, после чего добавляют 200 мл воды. Выпавший твердый осадок отфильтровывают, получают

2-метокси-4-цианопиридин (57,2 г, 51 ), т.пл. 93-95ОС.

Смесь 2-метокси-4"цианопиридина (57,2 r), семикарбазида гидрохлорида (71,24 г), ацетата натрия (69,86 г),2о этанола (1200 мл) и воды (370 мл) гидрируют при 344 кПа с использованием скелетного никелевого катализатора 1,0 r . Смесь упаривают до объема 450 мл, добавляют 900 мл воды и после этого оставляют стоять при ООС в течение ночи. Смесь фильт- руют, твердый остаток промывают водой и растворяют в 103"ной соляной кислоте {950 мл). формалин (363 вес/ 36

/объем 420 мл) добавляют к этому раствору, после чего смесь нагревают

30 мин, дают охлаждаться и добавляют раствор ацетата натрия (290 г) в воде (840 мл). Смесь экстрагируют эфиром и объединенные экстракты последовательно промывают водным раствором углекислого калия и водой, после чего высушивают и упаривают, получают 2-метоксипиридин-4-карбоксаль- щ дегид.(20,53 г, 353), т. пл. 33-35 С.

Это соединение, перекристаллизованное из петролейного эфира, имеет т. пл. 33-36 С.

Конденсация 2-метоксипиридин-4-карбоксальдегида с малоновой кислотой с. последующей этери. икацией и гидрированием при 344 кПа, формилировании продукта этиловым эфиром муравьиной кислоты в присутствии гидрида натрия приводят к этиловому эфиру 2-формил-3-(2-метокси-4-пиридил) пропионовой кислоты в виде масла.

П р и и е р 4. Замена 2-метокси" пиридин-4-карбоксальдегида в услоS5 виях примера 3 на 4-метоксипиридин-2-,карбоксальдегид дает этиловый эфир 3-(4-метокси-2-п ридил)пропионовой кислоты в виде масла, формилирование.

04 которого дает этиловый эфир 2-формил-3-(4-метокси-2-пиридил) пропионовой кислоты.

Пример 5. Смесь 2 -метокси-5-цианопиридина (61,26 г) семикарбазида гидрохлорида (76,4 г), ацетата натрия (74,92 г), этанола (1300 мл) и воды (400 мл) гидрируют.при 344 кПа с использованием скелетного никелевого катализатора (1,0 г).

Смесь упаривают до объема 500 мл, добавляют 100 мл воды и смесь оставляют стоять при О С в течение ночи.

Смесь фильтруют, твердый остаток промывают водой и растворяют в 1000 мл

104-ной соляной кислоты. Добавляют формальдегид (363..вес./объем 450 мл) затем смесь кипятят 15 мин, дают охладиться и добавляют к раствору ацетат натрия (298,5 г) в воде (900 мл).

Эту смесь экстрагируют эфиром(3 х

500 мл), а объединенные экстракты последовательно промывают водным раствором углекислого калия и водой, после чего их высушивают и упаривают, получают 6-метоксипиридин-8-карбоксальдегид (31,5 r, 50 ), т. пл. 489оС

Смесь 6-метоксипиридил-3-карбоксальдегида (2,34 г), моноэтилового эфира малоновой кислоты (4,51 r), пиридина (12 мл) и пиперидина (6 капель) кипятят с обратным холодильником 5 ч, после чего упаривают, получают масло. Масло распределяют между эфиром и разведенным водным аммиаком. Эфирный слой отделяют, промывают водой и упаривают до консистен" ции масла, которое кристаллизуется при стоянии, получают этиловый эфир

3-(6-метокси-3-пиридил) акриловой кислоты (2,8 r, 793), т. пл. 49-52 С.

Этиловый эфир 3-(6-метокси-3-пиридил) акриловой кислоты (32,33 r) в этаноле (160 мл) гидрируют пои

344 кПа и 40вС с использованием палладиевого катализатора на угле (53, 0,2 r), Смесь фильтруют и фильтрат упаривают, получают этиловый эфир

3-(б-метокси-3-пиридил)пропионовой кислоты (32,7 г) в виде масла.

Смесь этилового эфира 3-(6-метокси-3-пиридил)пропионовой кислоты (32,74 г) и этилового эфира муравьиной кислоты (17,22 г) добавляют по каплям в течение 1;5 ч к перемешиваемой суспензии гидрида натрия в масле1503, 9,38 r) s 1,2-диметоксиэтана (50 мл), охлажденной до -2 С, 944504 10 после чего смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, а затем выливают на лед. Смесь экстрагируют эфиром и водную фазу доводят до рН

5,0 с помощью 2 н. серной кислоты.

Выпавшее в результате в осадок масло кристаллизуется при стоянии, полу чают этиловый эфир 2-формил-3-(б-ме-. токси-3-пиридил)пропионовой кислоты (25,9 г, 7Щ, т. пл. 91,5-94ОС. Перекристаллизованный из водного этанола образец имеет т. пл. 93-4 С.

Пример 6. Взаимодействие этилового эфира 3-(2-фурил)пропионовой кислоты с 1,1 эквивалентом этило вого эфира муравьиной кислоты и 1,0 эквивалентом гидрида натрия в 1,2диметоксиэтана при комнатной температуре приводит к этиловому эфиру

2-формил-3-(2-фурил)пропионовой кислотй в виде масла (753 выход).

Пример 7. Смесь этилового эфира 3-(3-мехоксифенил)пропионовой кислоты (100 г) и этилового эфира муравьиной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к металлическому натрию (11 г) в эфире (500 мл) ! при ООС. Смесь перемешивают при ком.натной температуре 16 ч и упаривают досуха. Остаток растворяют в воде и экстрагируют эфиром, после этого проэкстрагированную водную фазу дово дят до рН 4 соляной кислотой и повторно экстрагируют эфиром, затем этот эфирный (второй) экстракт упаривают досуха, получают этиловый эфир 2-формип-3-(3-метоксифенил)пропионовой кислоты (46,05 r).

Пример 8. Этиловый эфир 3-(3,4,5-триметоксифенил)пропионовой кислоты подвергают взаимодействию с этиповым эфиром муравьиной кислоты и гидридом натрия в 1,2-диметоксиэтана, получают этиловый эфир 2-формил-3-(3,4,5-триметоксифенил) пропионовой кислоты с 443 выходом.

Пример 9. 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксальдегид

;(т. пл. 41-43 С, полученный взаимодействием 3,4-диоксибензальдегида с диметиловым эфиром этандисульфокислоты и гидроокисью калия),конденсируют с моноэтиловым эфиром малоновой кислоты в пиридине с использованием пиперидина в качестве катализатора,. получают этиловый эфир 3-(6-(2,3-дигидро-1-,4-бензодиоксинил)акриловой кислоты, т. пл. 49-53ОС, который. восстанавливают водородом в присутствии палладиевого катализатора на угле, полученный продукт конденсиру- ют с этиловым эфиром муравьиной кислоты и гидридом натРиЯ в 1,2-диметоксиэтане, получают этиловыи эфир

2-формил-3-6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил)пропионовой кислоты в виде масла.

Пример 10. Смесь этилового .

10 эфира 3-(1-нафтил)пропионовой кислоты (18,01 г) и этилового эфира муравьиной кислоты (8,88 г) добавляют к суспензии гидрида натрия (573 взвесь в масле, 4,43 г) в 1,2-диме- 1s токсиэтане при перемешивании при 5 С

I полученную смесь перемешивают при

5 С в течение часа и затем оставляют нагреваться до комнатной температу1ры. Добавляют 300 мл .воды и экстрав;гируют смесьхлороформом, проэкстраги1рованную водную фазу доводят до рН 4 соляной кислотой, вновь экстрагируют эфиром и экстракт упаривают, получают этиловый эфир 2-формил-3-(1-нафд тил)пропионовой кислоты (16,05 г) в виде масла.

Пример 11. Раствор метилата натрия (из 0,535 г натрия).в су". хом метаноле (40 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии

3-фтор-2-метил-4-нитропиридин-М-оксида (2 г) в сухом метаноле (50 мл) и смесь перемешивают в течение ночи.

Дополнительное количество метилата натрия (из 0,053 г натрия) добавляют к смеси, после чего ее кипятят с обратным холодильником в течение часа.

Смесь нейтрализуют соляной кислотой и упаривают досуха. Остаток экстрагируют хлороформом и экстракт упаривают досуха, получают 3,4-диметокси-2-метилпиридин-М-оксид.

Трифторацетоуксусный ангидрид (4,0 мл) добавляют по каплям к пе- ремешиваемому раствору 3,4-диметокси-2-метилпиридин-N îêñèäà (1,91 г) в хлористом метилене (25 мл) и смесь оставляют стоять при комнат" ной температуре 8 дней, во время которых трифторуксусный ангидрид (4,77 мл) добавляют двумя порциями. .Смесь упаривают досуха, остаток растворяют в хлороформе и экстрагируют

1 его водным раствором бикарбоната

SS натрия, очищают на колонке с силикагалем при элюировании смесью метанол - хлороформ (1:9), получают

2-оксиметил-3,4-диметоксипиридин (1,6 г).

11

2-0ксиметил-3,4-диметоксипиридин, при взаимодействии с тионилхлоридом в хлороформе дает 2-хлорметил-3,4-диметоксипиридин гидрохлорид, т. пл. 158-90Ñ (с разл.), который при взаимодействии с гидрохлоридом уротропина и гидридом натрия в этаноле дает 2-(3,4-диметокси-2-пиридилметилтио)этиламин.

Синтез целевых соединений.

Пример 12. Тщательно перемешиваемую смесь 2-(Q-метил-4-имидазолилметилтио)этиламина (0„86 г) и

2-нитроамино-5-(3-пиридилметил 1-4-пиримидона {1,24 г) нагревают при !5

130-50С в течение 11,5 ч.. Смеси дают охладиться и промывают горячей водой и затем обрабатывают раствором хлористого водорода в этаноле, полученный продукт перекристаллиэо- 20 вывают из смеси этанол — метанол, получают 2-(2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этиламино)-5-(3-пиридилметил)-4-пиримидон тригидрохлорид, т, пл. 203-5 С, с выходом 751. 25

Пример 13. Аналогично, используя 3-(4-имидазолил)пропиламин, 4-(5-метил-4-имидазолил)бутиламин, 2-нитроамино-5-(3-пиридилметил)-4-пиримидон и применяя те же самые р0 молярные пропорции реагентов, получают 2-(3-(4-имидазолил)пропиламино)-5-(3-пиридилметил)-4-пиримидон тригидрохлорид, т. пл. 208,5-212 и 2— (4-(5-метил-4-имидазолил)бутиламино1-5-(3-пиридилметил)-4-пиримидон тригидрохлорид, т. пл. 242-6О, с 703 выходом.

Пример 14. Раствор 3-(5-метил-4-имида".înèëìåòèëòèî пропилами- 40 на (1,64 г) и 2-нитроамино 5-(пиридилметил)-4-пиримидона (1,97 г) в пиридине кипятят с обратным холодильником 20 ч, после чего пиридин удаляют упариванием. Остаток кристаллизу 45 ют из этанола, содержащего хлористый водород, и затем перекристаллизовывают из смеси этанол. — метанол, получают 2-(3-(5-метил-4-имидазолилметилтио)) -5-(3-пиридилметил)-4-пи50 римидон тригидрохлорид, т. пл. 2336С, Пример ы 15, 16, 17. Исполь зуя способ примера 14 при взаимодействии 2-нитроамино-5-(3-пиридилме55 тил)-4-пиримидона с 1,1 молярного эквивалента 2-(4-метил-2-пиридилметилтио)этиламина, 4-(3-хлор-2-пиридил)-бутиламина и 2-(4-метокси-24 12

-пиридилметилтио)этиламина соответственно получают:

2-(2-(4-метил-2-пиридилметилтио) этиламино3-5-(3-пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл. 128-90(пример 15).

2-f4-(3-хлор-2-пиридил)бутиламино|-5-(3-пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл. 146-7,5 (пример 16).

2-(2-(4-метокси-2-пиридилметилтио)этиламино)-5-(3-пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл, 99-100о (пример 17), Пример 18. Смесь 2-(3,4-ди" метокси-2-пиридилметилтио)этиламина (0,95 r, 4,16 ммоль),2-нитроамино-5-(3-пиридилметил)-4-пиримидона (0,925 г, 3,74 ммоль) и пиридина (3,5 мл) кипятят с обратным холодильником 24 ч и затем упаривают досуха.

Остаток очищают на колонке с силика гелем при элюировании смесью метанол.хлороформ .(1:7) и перекристаллизовывают из этанола, получают 2-(2-(3,4-диметокси-2-пиридилметилтио)этиламино)-5-(3-пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл. 121-1,59С.

Пример 19. Исйользуя способ примера 14, 2-нитроамино-5-(3-пиридилметил)-4-пиримидон подвергают взаимодействию с 1,1 малярного эквивалента 4-(3-амино-2-пиридил)бутиламина, получают 2- 14-(3-амино-2-пиридил)бу-. тиламино).-5-(3-пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл., l30-1,5 С.

Пример 20. При кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч

2-нитроамино-5"(3-пиридилметил)пиримидона в пиридине с 1,.5 молярного эквивалента 3-.(2-тиазолил)пропиламина получают 2-(3-(2-тиазолил)пропиламино1-5-(3-пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл. 168-1720С.

Пример 21. При применении того же молярного эквивалента 2-(2-тиазолилметилтио)этиламина получают 2-(2-(2-тиазолилметилтио)этиламино)-5†(3-пиридилметил)-4-пиримидон тригидрохлорид, т. пл. 178-180,5ОC с 76 выходом.

Пример 22. Раствор 4-(3-метокси-2-пиридил)бутиламина (5,48 г) и 2-нитроамино-5-(6-метил-3-пиридилметил)-4-пиримидона (7,95 r) в пиридине (200 мл) кипятят с обратным холодильником 18 ч и упаривают досуха.

Остаток экстрагируют теплым пропанолом (200 мл) и раствор подкисляют соляной кислотой. Кристаллический осадок (10,83 г, 743) отфильтровывают и перекристаллизовывают 2-(4-(3-меток13 9 си-2-пиридил)бутиламино)-5-(6-метил-3-пиридилметил)4-пиримидон тригидро хлорид (7,53 г), т. пл. 184-8 С.

Пример 23. Смесь 5-(5,6-пиридилметил)-2-нитроамино-4-пиримидона и 1,2 молярного эквивалента 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этиламина нагревают при 130оС 5 ч, после чего ее кипятят с обратным холодильником в этаноле 12 ч, упаривают досуха, получают 2-(2-(5-метил-4-имида олилтио)этиламино)-5-(5,6-диметил-пиридилметил)-4-пиримидон моногидрат, т; пл. 115о (размягчение при

98 ).

Пример 24. Смесь 5-(5,6-диметил-3-пиридилметил)-2-нитроамино-4-пиримидона и 1,2 молярного эквивалента 2-(3-бром-2- пиридилметилтио)

-этиламина кипятят с обратным холодильником в этаноле 48 ч, упаривают досуха, получают 2-(2-(3-бром-2-пиридилметил)этиламино)-5-(5,6-диметил-3-пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл. 105-70С. Пример 25. Эквимолярные количества 5-(5,6-диметил-3-пиридилметил)-2-нитроамино-4-пиримидона и

4-(3-этокси-2-пиридил)бутиламина в этаноле кипятят с обратным холодильником 24 ч. Добавляют еще 0,1 молярного эквивалента амина и смесь кипятят с обратным холодильником в течение следующих 24 ч. После этого смесь упаривают досуха, получают 2-54-(3-метокси-2-пиридил)бутиламино1

-5-(5,6-диметил-3-пиридилметил)-4-пиримидон дигидрат, т. пл. 93-94 С. о

Пример 26. Эквимолярную смесь 2-нитроамино-5-(6-метокси-3-пиридилметил)4-пиримидона и 2-(5-ме ,.тил-4-имидазолилметилтио)этиламина в этаноле кипятят с обратным холодильником 18 ч. Твердый осадок, образующийся при охлаждении, перекристаллизовывают из этанола, получают

2-(2-(5-метил-4-имидазолилметилтио/

/этиламино -5-(6-метокси-3-пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл. 197-8,5о с 633 выходом.

Пример 27. Эквимолярную смесь 2-нитроамино-5-(6-метокси-3-пиридилметил)-4-пиримидона и 2-(2-тиазолилметилтио)этиламина в этано1ле кипятят с обратным холодильником

18 ч. Образующийся при охлаждении твердый осадок перекристаллизовывают из этанола, получают 2-j2-(2-тиазолилметилтио)этиламино)-5-(6-метокси$5 ляют к горячему раствору, при охлаждении кристаллизуется 2-(2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этиламино1-5-(5-(1,3-бензодиоксолил)метил)-4-пиримидон дигидрохлорид (2,2 r), этот продукт растворяют в воде, раствор доводят до рН 8 с помощью водно44504 14

-3-пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл.

95-7 С, с 603 выходом.

Пример ы 28 и 29.При кипячении с обратным холодильником 18 ч

2-нитроамино-5-(2-метокси-4-пиридил метил)-4-пиримидона с эквимолярными количествами 2-(5-метил-4-имидазолил метилтио)этиламина и 2-(2-тиазолил метилтио)этиламина соответственно

30 получают 2-(2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этиламино2-5-(2-метокси-4-.

-пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл.

117-8Р (пример 28),и 2-(2-(2-тиазо-. лилметилтио)этиламино) -5-(2-метокси1з -4-пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл.

105,5-6,5 (пример 29).

Пример 30. Смесь 2-(2-тиазолил метилтио)этиламина (2,0 г) и 2-нитроамина-5-(3-метоксибензил)-4-пирими- рв дона (1>58 г) нагревают 4 ч при 130 С.

Затем смесь растирают в порошок с горячей водой и осадок перекристаллизовывают из 2-пропанола, получают

2-)2-(2-тиазолилметилтио)этиламино325 -5-(3-метоксибензил)-4-пиримидон (0,93 г ), т. пл. 122-4 ). Образец обрабатывают раствором хлористого водорода в этаноле и после перекристаллизации из смеси изопропанол — метанол

« ф получают продукт с т. пл. 104-6, а его аналитические данные соответствуют полухлоргидрату.

Пример 31. 2-Нитроамино-5° -(3,4,5-триметоксибензил)4-пиримидон (1,12 г) и 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламин (0,65 г) нагревают при 130-50 12 ч. После охлаждения смесь промывают горячей водой и после обработки раствором хлористого водорода в этаноле с последующей перекристаллизацией из этанола получают

2- (2-(5-метил-4-имидазолилметилтио) .этиламино) -5-(3,4,5-триметоксибензил)-4-пиримидон дигидрохлорид, т. пл.

2 71-44

Пример 32. Смесь 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этиламина (1,54 г), 2-нитроамино-5-Г5-(1,3-бензодиоксолил)метил1-4-пиримидона (2,5 г) и этанола (20 мл) кипятят с обратным холодильником 24 ч. Раствор хлористого водорода в этаноле добав15 9445 го раствора бикарбоната натрия, после чего отфильтровывают свободное основание. Это свободное основание перекристаллизовывают из этанола, содержашего хлористый водород, получают образец дигидрохлорида с т. пл. 2326 С.

Пример 33. Смесь 2-нитроамино-5-j5-(2,3-дигйдро-1,4-бечзодиоксинил)-метил1-4-пиримидона (3,04 г) ЭО

2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этил амина (1,92 г) и этанола (20 мл) кипятят с обратным холодильником 21 ч, после чего упаривают досуха, остаток промывают горячей водой, дважды пере- l5 .кристаллизовывают из этанола, содержащего хлористый водород, получают 2-1.2-(5-метил-4-имидазолилметилтио) этиламино)-5-to, †(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил}метил)-4-пиримидон дигид-.щ рохлорид, т. пл. 210-13о.

Пример ы 34-36. Взаимодействие 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио) этиламица с эквимолярными количествами: 2-нитроамино-5-(4-метокси"2-пи- у ридилиетил)-4-пиримидона, 2-нитроамйно-5-(2-Фурилметил)-4-пиримидона и "-нитроамино-5-(1-нафтилметил)-4-пиримидона дает соответственно 2-(2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этил- зо амино 1-5-(4-метокси-2-пиридилметил)-4-пиримидон (пример 34),2- 2-{5-метил-4-имидазолилметилтио)этиламино1-5-(2-фурилметил)-4-пиримидон (пример 35) и 2-(2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этиламино)-5-(1-нафтилметил

- 4-пиримидон, выполненный в виде ди- гидрохлорида, т. пл. 228-230 (пример 36). где Het, m, Y и и имеют указанные значения, при нагревании, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, используют

2-нитроамино-производное пиримидона-4 общей формулы(1ф и процесс проводят при 80"140©С;

2. Способ по и; 1, о т л и ч аю щ и и с .я тем, что процесс проводят в этаноле, Н -пропаноле или пири-. дине при кипячении.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что процесс проводят с использованием избытка амина общей формулы (III).

Источники информации, принятые во .внимание при экспертизе

Заявка ФРГ М 2658267, кл. С 07 D 403/14, опублик. 1977 . (прототип).

Формула изобретения

ВНИИПИ Заказ 5172/80

Тираж 445 Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул.. Проектная, 4

1. Способ получения производных

2-аминопиримидона общей формулы где НеС вЂ” незамещенный имидазолил или замещенный алкилом С ".

С ., 2"пиридил, замещенный аминогруппой, галоидом, 04 16 одной или несколькими алкоксигруппами с 1-4 атомами углерода, или 2-тиазолил, m — 0 или 1, Y -- метилен или сера, и — 2 или 3,  — фурил, нафтил, 6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил), 5-(1,.3-бензодиоксолил), незамещенный пиридил или замещенный одним или не" сколькими алкилами или алкоксилами, в которых алкил

С„-С, или фенил, замещен" ный одним или несколькими алкоксилами с 1-4 атомами углерода, путем взаимодействия 2-замещенного пиримидона-4 общей формулы где В имеет указанное значение, с амином общей Формулы