Способ получения сложных эфиров 1,1-диокиси пенициллановой кислоты

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

< >944505 (61) Дополнительный к патенту (51) "М. Кл.

С 07 Р 499/00/(А 61 к 31/43 (22) Заявлено 15.10 79 (21) 2624408/

/2831255/23-04 (23) Приоритет 060678 (32) 07.06.77

Государственный комитет (3 I ) 804320 (33) США

СССР ло делам иэобретеиий и открытий

Опубликовано 15. 07. 82 Бтоллетень М 26

Дата опубликования описания l 5. 07. 82 (53) УДК547 789. .61.07(088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Вэйн Эрнст Барт (США) Иностранная фирма

"Пфайзер Инк" (США) (7I) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

1,1-ДИОКИСИ ПЕНИЦИЛЛАНОВОй КИСЛОТЫ

О О н-. =/ ск сн СООТГ

Изобретение относится к способу получения новых, антибиотиков пеницил-. линового ряда, а именно сложных эфиров 1,1-диокиси пенициллановой кислоты, которые могут найти применение 5 в медицине в качестве антибактериальных средств.

Известен способ получения биолонически активных сложных эфиров производных пенициллановой кислоты взаимодействием соответствующей кислоты или ее соли с соответствующим алкилили арил-галогенидом (1).

Целью изобретения является получение новых соединений,расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается тем, что согласно способу получения сложных эфиров l,l-диокиси пенициллановой кислоты формулы

20 где R -- 3-фталидил или группа аъ О

II — C-0-С-К, 1

Ei в которой каждый из символов Й„ и К - водород или метил и Rg — алкил С -.С

4 4 или алкоксигруппа С1-С4 соль l„l-диокиси пенициллановой кислоты формулы

О

E. Ъ сн, " eH3

"- COOZ подвергают взаимодействию с 3-фтали" дилхлоридом, 3-фталидилбромидом или с соединением формулы

В, О

l1

О,— С вЂ” 0-С-К

3 1 где Р т, R g v. Ry имеют значения, указанные выоэе;

9445

3

Q — атом галогена, в среде растворителя, инертного а реакционных условиях, при 0-100оС.

Предпочтительно получают соединения, где R означает алканоилоксиметил с 3-6 атомами углерода, особенно пивалоилоксиметил.

Реакцию удобно вести растворением соли соединения формулы (I I) в соответствующем полярном органическом раст- 19 ворителе, например Х,И-диметилформамида, а затем добавляют около 1 молярного эквивалента соединения формулы (III). После того, как реакция проходит почти полностью, продукт выде- 1З ляют. Для выделения достаточно просто разбавить реакционную среду избыт- ., ком воды, затем экстрагироаать продукт несмешивающимся с водой органическим растворителем, а затем его выпарить.

Применяемые в качестве исходных солей кислоты Формулы (II) представляют собой соли щелочных металлов, например натрия или калия, или соли третичных аминов, например триэтил- у амина, N-этилпиперидина, N,N-диметиланилина или N-метилморфолина.

Ф..

Реакцию ведут при 0-100оС обычно при 25оС. Длительность полноты реакции зависит от ряда Факторов, например концентрации и реакционноспособности реагентов. 8 случае гало-. идных соединений формулы (ЕЕЕ) йодиды реагируют быстрее бромидоа, которые в свою- очередь реагируют быстрее хлорйяоа .

Иногда выгодно при использовании хлорсодержашего реагента добавлять до 1 молярного эквивалента йодида щелочного металла. При этом реакция ускоряется. Время реакции 1-24 ч.

Соединения формулы (I) и допустимые соли являются противобактериальными средствами средней силы.

Соединения формулы (Е) усиливают протиаомикробное действие g -лактамных антибиотиков in vivo. Это значит, что они снижают количество антибиотиков, которое требуется для защиты мыши против летального инокулирования некоторыми продуцирующими -лакSO тамазу бактериями.

Способность соединений формулы (I) усиливать эффективность ф-лактамных . антибиотиков против продуцирующих

fb-лактамазу бактерий делает ценными для совместного введения с J3-лактамными антибиотиками при лечении бак териальных инфекций у млекопитающих, особенно людей. При лечении бактериальных инфекций указанные соединения формулы (I) можно смешивать с я -лактамным антибиотиком, эти два лекарства можно вводить одновременно. Соединение формулы (I) можно вводить в виде отдельного лекарства а процессе лечения ф-лактамным антибиотиком. 8 некоторых случаях выгодно сначала давать соединение формулы (I) перед началом лечения р - лактамным антибиотиком, При применении эфира 1,1-двуокиси пенициЬланоаой кислоты, легко гиаоолизуемого ш vlvo, для усилия действия р-лактамного антибиотика, его лучше вводить в виде препарата со стандартными Фармацевтическими носителями или разбавителями. Способы создания лекарственных форм для примене= ния эфйров 1,1-двуокиси пеницилланоаои кислоты, легко гидролизуемых ln

vivo, а качестве одиночного противобактариального агента можно применять и при совместном введении с другим -лактамным ан ибиотиком. Фармацеатйческая композиция, содержащая фармацеатически допустимый носитель, Р-лактамный антибиотик и легко гидролизуемый эфир l,1-двуокиси пенициллановой кислоты обычно содержит 5-80 фармацевтически допустимого носителя по весу.

При, применении эфира 1,1-двуокиси пеницилланоаой кислоты, легко гидролизуемого in vivo, в комбинации с другим ф-лактамным антибиотиком, суль фон можно вводить перорально или парентерально, например внутримышечно, подкожно или интраперитонально. Точные дозы определяет врач, но отношение дневной дозы 1,1-двуокиси пеницилланоаой кислоты или ее эфира или соли и ф-лактамного антибиотика обычно 1 .3 -3:1. Кроме того, при применении эфира 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты в комбинации с другим ф-лактамным антибиотиком, дневная пероральная доза каждого компонента обычно 10-200 мг/кг веса тела, а дневная парентеральная доза каждого комПонента 10-400 мг/кг веса тела. Эти цифры являются примерными, но в некоторых случаях приходится применять дозы вне указанных пределов.

Ик-спектр определяют на пластинмах KBr или в виде раствора в нуджоле, диагностические полосы. поглощения даются в величинах длины волны (см-" ) .

S 9445

ЯМР-спектр определяют при 60 Гц для для раствора в дейтерохлороформе (CDCEp}, пердейтеродиметилсульфоксиде (DM-SO-d) или окиси дейтерия (D 0) пиковые положения выражены в частях/ 5

/млн. (части/млн) по отношению к тетраметилсилану или 2,2-диметил"2-сила- . пентан-5-сульфонату натрия.

Пример . 1,1-диокись пивалоилоксиметилпенициллан та. 16

К 0,562 г (2,41 ммоль) l, l-диокиси пенициллановой кислоты в 2 мл N,N-диметилформамида прибавляют 0,375 г (2,90 ммоль) диизопропилэтиламина, после чего вводят 0,360 мл хлорметил- 1З пивалата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 24 ч, и после этого ее разбавляют этилацетатом и водой. Слой этилацетата отделяют и промывают тремя порциями воды и одной порцией насыщенного раствора хлористого натрия. Раствор в этилацетате после этого сушат при помощи безводного сульфата натрия и выпаривают в вакууме для получения

0,700 r целевого продукта в Форме твердого вещества, плавящегося при

10 104оС

Спектр ЯМР (в дейтерированном xtlo роформе) показывает поглощение при

1,27 (синглет, 9Н), 1,47 (синглет

3Н), 1,62 (синглет, 3H) 3,52 (муль типлет, 2Н), 4,47 (синглет, 1H), 4,70 (мультиплет, lH}, 5,73 (дублет, 1Н, = 6,0 Гц) и 5 98 (дублет, 1Н, 35

= 6,0 Гц) части/млн.

П р и м е. р 2. 1,1-диокись ацетоксиметилпеницилланата.

Процесс проводят аналогично примеру 1. Использованный ранее пивалилоксиметил хлорид заменяют эквимолярным количеством ацетоксиметил хлорида.

При этом получают 56ь-ный выход 1,1-диокиси ацетоксиметилпеницилланата, плавящегося при 138-141ОС.

43

Спектр ЯМР (в дейтерированном хло.роформе} показывает-поглощение при

1,45 (синглет, ЗН), 1,65 (синглет, .3Н), 2,10 (синглет, 3Н), 3,45 (дублет, 2HÄ j = 3 Гц), 4,40 (синглет, 1Н), 4,50 (триплет, lH j = 3 Гц), 5,75 (квадруплет, 2Н, j = 5 Гц) частей

"на 10о, используя в качестве стандарт та; тетраметилсилан.

l,l-диоксись ацетоксиметилпеницилланата получают также с 293-ным выходом из l,l-диокиси пеницилланата натрия и бромида ацетоксиметила, в среде диметилсульфоксида, аналогично

05 6 примеру 1. После хроматографии про-" дукт имеет точку плавления 143-144ОС.

Спектр ЯМР в дейтериоованном диметилсульфоксиде, показывает поглощение при 1,00 (синглет, 3Н), 1,15 (синглет, 3Н), 1,75 (синглет, 3Н), 2,95 (квадруплет, 1Н), 3,15 (квадруплет„lН), 4,05 (синглет, 1H), 4,80 (квадруплет, 1H), 5,40 (квадруплет, 2Н) частей íà 10о. внутренний стандарт тетраметилсилан.

Пример 3. 1,1-диокись 3-фталидилпеницилланата.

К 0 783 г (3,36 ммоль) .l 1-диокиси пенициллановой кислоты в 5 мл N,N-диметилформамида прибавляют 0,47 мл три.этиламина, после чего вводят 0,715 г

3-фталидилбромида. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и после этого ее разбавляют этилацетатом и водой. Величину рН водной фазы повышают до 7,0 и слои разделяют. Слой этилацетата последователь. но промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, выпаривают в вакууме и получают целевой продукт.

Спектр ЯИР (в дейтерированном хлороформе) показывает поглощение при

1,47 (синглет, 6Н), 3,43 (мультиплет, 1Н), 4,45 (синглет, 1Н), 4,62 (мульти.плет, 1Н), 7,40 и 7,47 (два синглета, 1Н) и 7,73 (мультиплет, 4Н) частей на 100.

Пример 4. 1,1-диоки-b 1-(этоксикарбонилокси)-этил-пеницилланата.

Смесь из 0,654 r l,l-диокиси пенициллановой кислоты, 0,42 мл триэтил- . амина, 0,412 -г хлорэтил этилкарбоната, 0,300 г бромида натрия и 3 мл N,N-диметилформамида перемешивают при комнатной температуре 6 дней. После этого производят обработку путем разбавления этилацетатом и водой и величину рН устанавливают на уровне 8,5. Слой этилацетата отделяют, промывают тремя порциями воды, одной порцией насыщенного раствора хлористого натрия и после этого сушат над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляют путем выпаривания в вакууме, причем остаток представляет собой 0,390 г целевого продукта в виде масла.

Указанный продукт .объединяют с примерно равным количеством. продукта, полученного в аналогичном опыте. 06bединенный продукт растворяют в хлороформе и йрибавляют 1 мл пиридина.

Смесь перемешивают при комнатной тем944505 8 пературе в течение ночи и после этого хлороформ удаляют выпариванием в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой при рН 8. Отделенный и высушенный слой в этилацета- 5 те выпаривают в вакууме для получения 150 мл целевого продукта (выход примерно 73).

Спектр ИК (пленка) показывает поглощение при 1805 и 1763 см ". 10

Спектр ЯМР (в дейтерированном хлороформе) показывает поглощение при

1,43 (мультиплет, 12H), 3,47 (мультиплет, 2Н), 3,9 (квадруплет, 2Н, — 7,5 Гц), 4,37 (мультиплет, 1Н), 4,63 (мультиплет, 1H) и 6„77 (мультиплет, iH) частей на 10

Пример 5. 1,1-диокись 1-метил-1. †.(ацетокси)-этилпеницилланата.

К 2,33 r 1,1-диокиси пенициллано- 20 вой кислоты в 5 мл диметилформамида прибавляют 1,9 мл этилдиизопропиламина, после чего по каплям вводят 1,37 г

1-метил-g-(ацетокси)-этил хлорида примерно при 20ОС. Смесь перемешивают при окружающей температуре в течение ночи и после этого разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют и слой в этилацетате промывают водой при рН 9. Раствор в этилацетате пос- зо .ле этого сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, причем остается 1,65 г сырого продукта в форме масла. Масло затвердевает при выдержке в холодильнике и затем его перекри-З сталлизовывают из смеси хлороформа и диэтилового эфира, получая материал, плавящийся при 90-92ОС.

Спектр ЯМР сырого продукта (в дейтерированном хлороформе)" показывает в поглощение при 1,5 (синглет, 3Н), 1,62 (синглет, 3Н), 1,85 (синглет, 3H), 1,93 (синглет, 3Н), 2,07 (синглет, 3Н), 3,43 (мультиплет, 2Н), 4,3 (синглет, 1H) и 4,57. (мультиплет, 1H) 45 частей на 10

Пример 6. 1 1-Диокись метоксикарбонилоксиметил пеницилланата.

Быстрый поток газообразного хлора барботируют через перемешиваемый раствор 3,08 мл метилхлорформита в 50 мл обескислороженного .четыреххлористого углерода в атмосфере азота. Эту реакционную смесь после этого облучают светом с длиной волны 3500 д в течение 10 мин. Раствор в четыреххлористом углероде после этого охлаждают до -10 С и прибавляют 1,62 мл метанола. После этого вводят по каплям

11,87 мл диизопропилэтиламина в 10 мл четыреххлористого углерода. Затем ре- акционной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры и переме- шивают 45 мин. Растворитель удаляют выпариванием в вакууме и после этого прибавляют раствор 6,24 г 1,!-диокиси пенициллановой кислоты и 4,62 мл ди" изопропилэтиламина в 60 мл диметилформамида. Перемешивание продолжают

24 ч и посае этого прибавляют воду и дихлорметан. Величину рН устанавливают на уровне 4,0 и слой разделяют. Водную фазу дополнительно экстрагируют дихлорметаном и после этого объединенные слои в дихлорметане промывают водой с рН 3,0, а затем водой без отрегулированной величины рН. Высушенный раствор в дихлорметане выпаривают в вакууме до получения масла, которое затвердевает при обработке диэтиловым эфиром. При этом получают

1,94 г целевого соединения, плавящегося при 124-126 С.

Спектр ЯИР (в дейтерированном хлороформе) показывает поглощение при

1,43 (синглет, 3Н), 1,61 (синглет, 3H), 3,44 (мультиплет, 2Н), 3,85 (синглет, 3Н), 4,39 (синглет, 1Н), 4,59 (мультиплет, 1Н) и 5 78 (квадруплет, 2H) частей на 10, на тетраме тилсилане.

Пример 7. 1,1-Диокись бутоксикарбонилоксиметил пеницилланата.

Быстрый поток газообразного хлора барботируют через перемешиваемый раствор 3,08 мл метилхлорформиата в

50 мл обескислороменного четыреххлористого углерода. Эту реакционную смесь после этого облучают светом с длиной волны 3500 д в течение 7 мин.

Реакционную смесь продувают азотом и после этого производят облучение еще

10 мин. Полученный раствор охлаждают до температуры примерно -10 С и прибавляют после этого 3,48 мл н -бутанола. Затем вводят.по каплям 8,6 мл диизопропилэтиламина в 10 мл дихлорметана. Охлаждающую баню удаляют и перемешивают 1 ч. Дихлорметан удаляют в вакууме. и после этого прибавляют раствор 3,07 г 1, l-диокиси пенициллановой кислоты и 2,27 мл диизопропилэтиламина примерно в 50 мл N,N-диме" тилформамида. Перемешивание продолжают 18 ч, и после этого прибавляют воду и дихлорметан. Слои разделяют и водную фазу дополнительно экстрагируют дихлорметаном. Объединенные слои в

О О

Формула изобретения

О О CE) С005

Составитель 3. Лапытова

Редактор И. Иитровка Техред Е-.Харитончик Корректор,Е..Рошко

Заказ 5172/80

Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Рауаская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

9 94450 дихлорметане промывают водой, сушат и выпаривают для получения сырого продукта.

Анализ сырого продукта методом

ЯМР показывает, что реакция не завер-. шена. В соответствии с этим сырой продукт растворяют в 5 мл диметилформамида,и прибавляют 1,165 г 1,1-диокиси пенициллановой кислоты и 0,86 мл диизопропилэтиламина. Эту смесь пере- tO мешивают в течение ночи и после этого выделяют продукт, как описано. Реакция опять неполная и продукт снова растворяют в 5 мл диметилформамида и прибавляю1 1,165 г 1, l-диокиси пенициллановой кислоты и 0,86 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают в течение ночи и продукт выделяют, как описано. При этом получают 4,6 г сырого продукта. 20

Этот продукт очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле для получения 0,19 r целевого соединения. . Спектр ЯМР (в дейтерированном у хлороформе) показывает поглощение при 0,98 (триплет, 3Н), 1,45 (синглет, 3Н), 1,63 (синглет, 3Н), 1,55 (мультиплет, 4Н), 3,5 (мультиплет, 2Н), 3,23 (триплет, 3Н, j = 6,8 Гц), щ

/частей на 10", на тетраметилсилане.

1.Способ получения сложныхэфиров 1,1—.диокиси пенициллановой кислоты формулы

5 10 где R — 3-Фталидил или группа

О

-1-0-1э .,Ri в которой каждый из символов К.1 и R водород или метил и R g - алкил С -С, или алкоксигруппа С„-С, о т л и.ч а ю шийся тем, что соль 1,1диокиси пенициллановой кислоты формулы подвергают взаимодействию с 3-фталидилхлоридом или 3-фталидилбромидом или с соединением Формулы

3g 0

I а-с-о-. -в— ф У к, 1де К„, R и R3 имеют указанные значенйя, g — галоген, в среде растворителя инертного в реакционных услолри 0-100 С.

2. Способ по п. 1, о т л и ч аю шийся тем, что получают соединение формулы {I), где R — алканоилоксиметил с 3-6 атомами углерода.

3. Способ по и. 1, о т л и ч аю шийся тем, что получают соединение формулы (I), где R — пивалоилоксиметил.

Источники информации, принятые.во внимание при экспертизе

1. Патент США и 3642810, кл. 260-239. 1, опублик. 1972.