Способ получения производных ксантина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социапистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено11.10. 79 (21) 2824353/23-04 (23) Приоритет — (32) 20.10. 78 (31) 7810947-7 (33) Швеция

Опубликовано 15. 08. 82.Бюллетень № 30 (51) M. Кл.

С 07 D 473/04

Государственный комитет

СССР но делам нзобретеннй н открытой (53) УДК 547.853.. .3(088.8) Дата опубликования описания 15. 08. 82

Иностранцы

Пер Гуннар Челлин и Карл Геран Август (Швеция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Актиеболагет Драко" (Швеция) (71) Заявитель (54) спОсОБ пОлУчениЯ пРОизВОДнь х ксАнтинА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

К

НР "

1 1 С- В 1 ,С Ф

О 1

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения новых гетероциклических соединений, в частности к способам получения производных ксантина общей формулы где R — н-пропил, н-бутил, н-пентил, 2-метилпропил, 2-метилбутил, З-метилбутил, 2,2-диметилпропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексилметил;

R — водород, метил, причем если

R означает н-пропил, н-бутил, 2-метилпропил, то R означает метил, или их солей.

Производные ксантина представляют интерес как биологически активные соединения, в частности они могут проявлять фармакологическую активность и быть использованы при лечении дыхательных путей и заболевания сердца.

Известен ксантин .или 2,6-диоксипурин и его производные, встречающиеся в растениях (например, вместе с производным — кофеином и теофиллином он содержится в чае); а также в организме животных (в крови, печени). Производные ксантина применяются, в частности теофиллин и кофеин, для лечения хронических заболеваний дыхательных путей и заболеваний сердца. Эти соединения обычно выделяют иэ растений, в частности кофеин выделяют из отходов чайного производства, а также синтетически иэ мочевой кислоты метилированием аминогрупп T1).

Фармакологическое действие кофеина и теофиллина в ряде случаев имеет побочное воздействие, они вызывают судороги, Известно взаимодействие азотсодержащих соединений с органическими кислотами и их производными, протекающее при нагревании в среде органического растворителя. Так.,в частности, при кипячении о-фенилендиамина с карбоновыми кислотами в течение 0,5 ч обра952105

15

25

ЕЯ- СКЪ

I — >

С

М00к m« н

С вЂ” — ъ

gz . С вЂ” ИНх 15

НЫ С-МН, С

2 с Гс-24нь а

ll

Еа NQIO

}1

С-З Н, 1В

О" Л зуются с выходом до 95Ъ 2-алкилбензимидазолы (23. Цель изобретения — получение новых производных ксантина, обладающих биологической активностью.

Поставленная цель достигается тем, 5 что получают производные ксантина общей формулы I путем взаимодействия соединения общей формулы

II ню с с lqH х с с — яя

p+ Ж

ki

I где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы Р— X . (III) где R имеет указанное значение;

X означает группы -СООН,-CONH, с последующей дегидратацией полученного продукта гидроокисью натрия и выделением целевого продукта в свободном виде Мли в виде соли.

Дегидратацию можно проводить путем нагревания реакционной смеси в отсутствие растворителя, в присутствии щелочи или простым кипячением реакционной смеси в среде высококипящего растворителя.

Пример 1. Получение 3-циклопропил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-диона.

35 а) Получение б-амино-1-циклопропил-2,4-(1H, 3H) -пиримидиндиона.

К раствору 64 г (d,75 моль)циануксусной кислоты в 25 мл уксусного ангидрида добавляют 70 r (0,7 моль) .40 циклопропилмочевины. Раствор перемешивают при 60-70 С в течение 2 ч.

После охлаждения получают белые кристаллы, которые фильтруют и промывают этанолом. Получаемое при этом 45 соединение (76,7 г; 66Ъ) суспендируют в 200 мл горячей воды, после чего двумя порциями добавляют 55 мл

5N гидроокиси натрия. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин и нейтралиЗН CONK

1ъссн,саан

Ч 1а зуют давлением 5N хлористоводородной кислоты, затем охлаждают и получают белые кристаллы, которые фильтруют.

Получают 31„7 r (42Ъ) указанного соединения, структура которого подтверждена данными ЯИР. б) Получение б-амино-1-циклопропил-5-нитрозо-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона. 31,7 г (0,19 моль) б-амино-1-циклопропил-2,4-(1Н, ЗН)-пиримидиндиона суспендируют в 250 мл воды. К суспензии добавляют 45 мл 5 N хлористоводородной кислоты и 15 г (0,22 моль) нитрита натрия, растворенного в воде.

Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и после охлаждения получают красные кристаллы, которые фильтруют и промывают водой. Получают 31,9 r (86Ъ) указанного соединения, структура которого:подтверждена ядр. в) Получение 1-циклопропил-5,6-диамино-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона.

15,9 г б-амино-1-циклопропил-5-нитрозо-2,4-(1H,ЗН) -пиримидиндиона в 1 л диметилформамида подвергают гид-. рированию при комнатной температуре и давлении 200 кПа в течение 4 ч в присутствии окиси платины (IV). Катализатор и получаемые кристаллы фильтруют. После промывки кристаллов этанолом получают 12,9 r (87Ъ) указанного соединения.

r) Получение З-циклопропил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,б-диона.

Раствор 12 r 1-циклопропил-5,6-диамино-.2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона в 50 мл муравьиной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение

2 ч. Горячий раствор фильтруют, добавляют 30 мл хлороформа и затем медленно добавляют простой эфир. После фильтрации. к получаемым кристаллам добавляют 40 мл 2 N гидроокиси натрия и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего нейтрализуют добавлением

5 N хлористоводородной кислоты. Полу- чаемые кристаллы фильтруют. Получают

7 r (60Ъ) указанного соединения, структура которого подтверждена ЯИР (табл. 1).

Описанные реакции представлены на следующей схеме.

952105

О

1l О

НСООН HN< C NEC К

С вЂ” — з 11

1Ъ С.. С HH1

Пример 2. Получение 3-циклобутил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-диона.10 а) Получение 6-амино-1-циклобутил-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона.

К раствору 30 г (0,35 моль)циануксусной кислоты и 100 мл уксусного ангидрида добавляют 36,1 г (0,32 моль g циклобутилмочевины. Раствор перемешивают при 60-70 С в течение 2 ч. После охлаждения получают белые кристаллы, которые фильтруют и промывают этанолом.

Получаемое при этом промежуточное соединение (36,4 г; 63Ъ) суспендируют в

100 мл горячей воды, после чего порциями добавляют 50 мл 2 И гидроокиси-натрия. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение

20 мин. После охлаждения получают белые кристаллы, которые фильтруют.Получают 3,6 r (20Ъ) указанного соединения, структура которого подтверждена

ЯМР. б) Получение 6-амино-1-циклобутил-30

-5-нитрозо-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона.

3- r (0,0166 моль) 6-амино-1-циклобутил-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона суспендируют в 25 мл воды. К суспензии . добавляют 4 мл 5 N хлористоводородной35 кислоты и 1,3 г (0,019 моль) нитрита натрия, растворенного в воде. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч.

Получаемые красные кристаллы фильтруют и промывают водой. Получают 3,1 г 40 (89Ъ) указанного соединения, структура которого подтверждена ЯМР. в) Получение 1-циклобутил-5,6-диамино-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона.

6,9 r 6-амино-1-циклобутил-5-нитро.45 зо-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона в среде

250 мл диметилформамида подвергают гидрированию при комнатной температу. ре и давлении 200 кПа в течение 2 ч в присутствии 0,1 г окиси платины.Катализатор и получаемые кристаллы фильтруют. После промывки кристаллов этанолом получают 3,5 г (54Ъ) указанного соединения. г) Получение З-циклобутил-3,7-1Н4-пурин-2,6-диона.

Раствор 3,5 r 1-циклобутил-5,6-диамино-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона в 20 мл муравьиной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение

2 ч. После фильтрации горячего раствора добавляют 20 мл хлороформа, затем медленно простой эфир и после фильт-рации к получаемым кристаллам прибавляют 20 мл 2 N гидроокиси натрия.Реак. ционную смесь нагревают с обратным 65 холодильником в течение 1 ч, затем. нейтрализуют добавлением 5 N хлористоводородной кислоты. Получаемые кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из 150 мл этанола. Получают

1,4 r (38Ъ) указанного соединения, структура которого подтверждена HMP (табл. 1).

Пример 3. Получение 3-циклопентил-3,7-дигидро-1Н- пурин-2,6-диона. а) Получение 6-амино-1-циклопентил-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона.

К раствору 136 г (1,6 моль) цианоi óêñóñêoé кислоты и 400 мл уксусного

1 ,ангидрида добавляют 192 г (1,5 моль циклопентилмочевины. Раствор геремешивают при 60-70 Св течение 2 ч. После охлаждения получают белые кристаллы, которые фильтруют и промывают этанолом. Получаемое при этом промежуточное соединение (192 r; 66Ъ) суспендируют в горячей воде и порциями добавляют 195 мл 5 N гидроокиси натрия. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин и затем нейтрализуют добавлением 5 N хлористоводородной кислоты. После охлаждения 159 г белых кристаллов циклопентилмочевины ее фильтруют. Фильтрат упаривают и остаток нагревают с обратным холодильником в среде 200 мл 1 N гидроокиси натрия. После охлаждения циклопентилмочевину фильтруют и фильтрат нейтрализуют добавлением

5 N хлористоводородной кислоты. Получаемые кристаллы фильтруют. Получают 3,8 г (2Ъ) указанного соединения, структура которого подтверждена ЯМР. б) Получение 6-амино-1-циклопентил-5-нитрозо-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона.

12,4 г (0,064 моль) 6-амино-1-циклопентил-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона суспендируют в 200 мл воды, после чего последовательно добавля ют 14 мл 5 N хлористоводородной кислоты и 4,8 r (0,07 моль) нитрита натрия, растворенного в воде. Реакционную смесь перемешивают в течение

1 ч и промывают водой. Получают

12,9 r (90Ъ j указанного соединения, структура которого подтверждена ЯМР. в) Получение 1-циклопентил-5,6-диамино-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона.

12,9 г 6-амино-1-циклопентил-5-нитрозо-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона

952105 в среде 30 мл. 2 N хлористоводородной кислоты подвергают гидрированию при комнатной температуре и давлении

200 кЛа в течение 3 ч в присутствии

0,1 г. окиси платины. Катализатор фильтруют и фильтрат нейтрализуют до- 5 бавлением 5 N гидроокиси натрия. Получаемые кристаллы фильтруют. Полу чают 6,1 r (50%) указанного соединения. г) Получение З-циклопентил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,б-диона.

Раствор 6,1 г 1-циклопентил-5,6-диамино-2, 4- (1Н, ЗН) -пиримидиндиона в 25 мл муравьиной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение

1 ч. После фильтрации горячего раствора добавляют 20 мл хлороформа и затем медленно простой эфир. Получаемые кристаллы фильтруют. Получаемое при этом промежуточное соединение в среде 30 мл 2 N гидроокиси нат.20 рия нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч и затем нейтрализуют добавлением 5 N хлористоводородной кислоты. Получают 3,4 г (53%) укаэанного соединения, структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1).

По аналогичным схемам примеров

1-3 получают и другие соединения общей общей формулы П.

Пример 4 ° Получение 3,7-ди- 30 гидро-3-циклогексилметил-1Н-пурин-2,6- диона.

2 г 5,б-диамино-1-циклогексилметил-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона в среде 10 мл муравьиной. кислоты 35 нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После добавления 5 мл хлороформа медленно добавляют простой эфир. Получаемые кристаллы фильтруют и образующееся при этом промежуточное40 соединение (2,1 г) нагревают с обратным холодильником в среде 15 мл 2 N гидроокиси натрия в течение 1 ч после чего смесь нейтрализуют добавлением 5 N хлористоводородной кисло- 45 ты. Получают 1,7 г указанного соединения, структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1).

Пример 5. Получение 3,7-дигидро-3-(2 2-диметилпропил)-1Н-пуринГ

-2,б-диона.

4,0 r 5,б-диамино-1-(2,2-диметилпропил)-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона .в 20 мл формамида нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин.

После охлажцения добавляют 30 мл этанола. Получаемые желтые кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из

15 мл диметилформамида. Получают

2,0 г указанного соединения, структу ра которого подтверждена ЯМР (табл.1)"0

П .р и м е р б. Получение 3,7-дигидро-8-метил-3-циклогексилметил-1Н-пурин-2,6-диона..

1 r 5,,б-диамино-1-циклогексилметил-2, 4- (1Н, ЗН) -пиримидиндиона в сре- 65 де 5 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение

1 ч, затем добавляют 2 мл хлороформа и медленно простой эфир. Образующиеся кристаллы фильтруют. Получаемое при этом промежуточное соединение в среде 10 мл 2 N гидроокиси натрия нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч и затем нейтрализуют добавлением 5 N хлористоводородной кислоты. Кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из 80 мл этаиола. Получают 0,6 г укаэанного соединения, структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1).

Пример 7. Получение 3-циклопентил-3,7-дигидро-8-метил-1Н-пурин-2,б-диона. 1,6 1-циклопентил-5,б-диамино-2,4†(1Н,ЗН)-пиримидиндиона в среде 10 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин.

По"ле -добавления 10 мл хлороформа медленно добавляют простой эфир. Получаемые кристаллы фильтруют, а промежуточное соединение в среде 5 мл 2 N гидроокиси натрия нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч и затем нейтрализуют добавлением 5 N хлористоводородной кислоты, после чего кристаллы вновь фильтруют и перекристаллизовывают из 25 мл 80%-ного этанола. Получают 0,7 r указанного соединения, структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1) .

II p и м е р 8. Получение 3,7-дигидро-3-(2,2-диметилпропил)-8-метил-1Н-пурин-2,6-диона.

10,4 r 5,б-диамино-1-(2,2-диметил-. пропил)-2,4-(1Н,ЗН) -пиримидиндиона в среде 75 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, затем добавляют 50 мл хлороформа и медленно простой эфир.

Образующиеся кристаллы фильтруют, после этого нагревают с обратным холодильником в среде 50 мл 1 N гидроокиси натрия в течение 1 ч и затем нейтрализуют добавлением 5 N хлористоводородной кислоты. Получают 7,2 r указанного соединения, структура которого подтверждена ЯМР (табл, 1).

Пример 9. Получение 3,7-дигидро-8-метил-3-(2-метилпропил)—

-1Н-пурин-2,6-диона.

10 г 5,6 диамино-1-(2-метилпропил)-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона в среде 50 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, затем добавляют 30 мл хлороформа и медленно простой эфир.

Образующиеся кристаллы фильтруют и это промежуточное соединение нагревают с обратным холодильником в среде 30 мл 2 N гидроокиси натрия в течение 1 ч, после чего его нейтрализуют 5 И хлористоводородной кислоты, 952105

10 кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают иэ 50 мл уксусной кислоты.

Получают 3,3 г указанного соединения,структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1).

Пример 10. Получение 3-циклопропил-3,7-дигидро-8-метил-1Н-пурин-2,6-диона.

Раствор 6,4 r 1-циклопропил-5,6-диамино-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона в 20 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение

2 ч, затем раствор упаривают и остаток нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч в среде 40 мл 2 N гидроокиси натрия и 80 мл 5 N гидроокиси натрия, после чего нейтрали5

10 эуют 5 N хлористоводородной кислотой

После фильтрации получают 1,85 r (26%) указанного целевого продукта, структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1) .

Пример 11. Получение 3-циклоил-3,7-дигидро-8-метил-1Н-пуринб-диона.

Раствор 2,2 r 1-циклобутил-5,625 бут

-2, -диам бно-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона в 10 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение

2 ч, затем раствор упаривают и получаемый остаток нагревают с обратным холодильником в среде 30 мл 5 N гидроокиси натрия в течение 1 ч, после чего -нейтрализуют 5 N хлористоводородной кислотой. Кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из 100 мл этанола. Получают 0,4 r (18%) указанного целевого продукта, структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1).

Пример 12 ° Получение 3,730

-дигидро-3-пентил-1Н-пурин-2,6-диона.

37,4 r 5,6-диамино-1-пентил-2,4†(1Н,ЗН)-пиримидиндиона в 50 мл му40 равьиной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем последовательно добавляют 50 мл хлороформа и 10 мл простого эфира и 45 фильтруют кристаллы. 36,8 г амидного производного нагревают с обратным холодильником в среде 50 мп 5 N.гидроокиси натрия в течение. 2 ч и нейтрализуют 5 iV хлористоводородной кислотой. Кристаллы фильтруют и пере50 кристаллизовывают из 1,8 л этанола.

Получают 18,3 r указанного целевого продукта, структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1).

Пример 13. Получение 3,7-дигидро-8-метил-3-пентил-1Н-пурин-2,б-диона.

Раствор 5 r 5,б-диамино-1-пентил-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона в 15 мл уксусной кислоты нагревают с обрат- 60 ным холодильником в течение 2 ч. Горячий раствор фильтруют, после чего последовательно добавляют 15 мл хлороформа и 5 мл простого эфира, фильтруют кристаллы 5,5 r амидного произ- 65 водного нагревают с обратным холодильником в среде 25 мл 2 N гидроокиси натрия в течение 2 ч и нейтрализуют

5 N хлористоводородной кислотой.

Кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из 225 мл этанола. Получают

2,1 r (373) указанного целевого продукта, структура которого подтвержде-. на ЯМР (табл. 1).

Пример 14. Получение 3,7- .

-дигидро-3-(2-метил-1-бутил)-1Н-пурин-2,6-диона.

17,3 г 5,6-диамино-1-(2-метил-1-бутил)-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона нагревают в 30 мл муравьиной кислоты в течение 2 ч. Затем последовательно добавляют 20 мп хлороформа и 5 мл простого эфира, образующееся амидное, производное (17,0 г) нагревают с обратным холодильником в среде 50 мп

2 Ч гидроокиси натрия в течение 2 ч и нейтрализуют 5 N хлористоводородной кислотой. Кристаллы фильтруют и перкристаллиэовывают из 400 мл этанола. Получают-.

10 г указанного целевого продукта, структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1).

Пример 15. Получение 3,7-дигидро-8-метил-3-(2-метил-1-бутил)-1H-пурин-2,б-диона.

Раствор 3,2 г 5 б- диамино-1-(2-метил-1-бутил)-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона в 8 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Горячий раствор фильтруют и затем последовательно добавляют

8 мп хлороформа и 4 мп простого эфира. ОстающееСя после фильтрации кр сталлическое амидное производное нагревают с обратным холодильником в среде 10 мп 2 N гидроокиси натрия в течение 2 ч и затем нейтрализуют

5 И хлористоводородной кислотой.

Кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из 75 мл этанола. Получают

2,0 г указанного целевого продукта, структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1).

Пример 16. Получение 3,7-дигидро-3-(3-метил-1-бутил)-1Н-пурин-2,6-диона.

Раствор 21 r 5,6-диамино-1-(3-метил-1-бутил)-1Н-пурин-2,б-диона в

50 мл муравьиной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение

2 ч. Горячий раствор фильтруют, после чего последовательно добавляют 50 мл хлороформа и 20 мл простого эфира.

Остающееся после фильтрации кристаллическое амидное производное (20,2 г) нагревают с обратным холодильником в среде 25 мл 5 N гидроокиси натрия в течение 2 ч и затем нейтрализуют 5 N хлористоводородной кислотой. Кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из 500 мл этанола.

Получают 9,7 г (44%) указанного це12

952105

4Н 1,22 m

4Н 2,36m

1Н 5,42р

2Н 3,43p

2 r

1Н 5,53р

8Н 2,17m

3 r

2Н 4,14d

11Н 1,63тп

2Н 4,16s

9Н 1,23s

2Н 4,10Й

11Н 1,60m

1Н 5,50р

8Н 2,20m

13,40Ь

3Н 2,67s 11,24Ъ

2Н 4,08s

9Н 1,23s

13,27Ь

11,10Ь

3Н 2,63s

2Н 4,05d

1Н 2,50h

6Н 1,10d левого продукта, структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1).

Пример 17. Получение 3 7-дигидро-8-метил-3-(3-метил-1-бутил)—

-1Н-пурин-2,6-диона.

Раствор 3,5 г диамино-1-(3-метил-1-бутил)-2,4-(1Н,ÇH) -пиримициндиона в 25 мл уксусной кислоты нагревают с Обратным холодильником в течение

2 ч. Горячий раствор фильтруют и затем последовательно добавляют 20 мл 10 хлороформа и 10 мл простого эфира.

После фильтрации кристаллическое амидное производное (5,2 г) нагревают с обратным холодильником в среде 25 мл 2 N гидроокиси натрия в течение 2 ч и затем нейтрализуют 5 N хлористоводородной кислотой. Кристаллы фильтруют и перекристаллиэовывают иэ 30 мл этанола. Получают 1,9 г (34%) указанного целевого продукта 20 структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1).

Раствор 22,6 г 5,6-диамино-1-про-, пил-2,4-(1Н,ÇH)-пиримидиндиона нагре»вают с обратным холодильником в 50мл уксусной кислоты в течение 2 ч, после .

25 чего добавляют 30 мл этанола и образующиеся кристаллы фильтруют, нагревают с обратным холодильником в среде 80 мл 2 N .гидроокиси натрия в течение 2 ч с последующей нейтрализа-. цией 5 N хлористоводородной кислотой °

Кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из 2,1 л этанола. Получают

9,8 r (38%) указанного целевого продукта, структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1).

Пример 19. Получение 3,7-дигидро-3-бутил-8-метил-1Н-пурин-2,6-диона.

Раствор 7,6 г 1-бутил-5,6-диамино-2,4-(1Н,ÇH)-пиримидиндиона в 20 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч.

Раствор упаривают и остаток нагревают с обратным холодильником в, среде

40 мл 2 N гидроокиси натрия в течение 2 ч с последующей нейтрализацией

5 N хлористоводородной кислотой.Кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из 350 мл этанола. Получают

1,8 r (21%) укаэанного целевого продукта, структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1) .

Таблица 1

1Н 8,40s 11,43b 13,83b

1Н 8,40s 11,43b 13,94Ь

1Н 8, 37s 11, 37b 13,90b

1Н 8,27s 11,40Ь 13,84Ь

ЗН 2,70s 11,27Ь 13,45b

3Н 2,68s 11,30b 13,43b

14

952105

Продолжение табл.

3 4 5

ЗН 2,67s 11,27b 13,43b

2Н 4,20t

2Н 1,95m

3Н 1, 13t

ЗН 2,67s 11,28s 13,43b

2Н 4,22t

4Н 1, 77тп

ЗН 1, 08m

1Н 8,37s 11,43b 13,67b

2Н 4,23t

2Н 1,93р

4Н 1,57m

3Н.1,12t

3Н 2,67s 11,23s 13,70Ь

2Н 4,201

6Н 1,70m

3Н 1,13t

1Н 8,40s 11,37Ь 13,52Ь

2Н 4,13d

1Н 2,27m

2Н 1,50к

6Н 1,10m

ЗН 2,67s 11,30s 13,47Ь

2Н 4,07Й

1Н 2,33m

2Н 1,50m

6Н 1 13m

13,60Ь

1Н 8,33s 11,37b

ЗН 2,70s 11,27Ь 13,40Ь

18

3Н 2,67s, 11,02b 13,37b

ЗН 2,67s 11,28Ъ 13,47Ь

1Н 5,53р

2Н 3,40щ

4Н 2,37щ

П р и м е ч а н и е. Данные ЯМР приведены в о м.д. Растворитель диметилсульфоксид — ds(+ =2,83).

2Н 4,30t

2Н 1,83m

1Н 1,83m

2Н 4,25t

2Н 1,87m

6Н 1,20m

2Н 4,05t

2Н 1,98m

3 Н 1,10t

В табл; 2 приведены данные по фар-60 макологической активности производных ксантина общей формулы I. Во второй колонке таблицы приведены данные по соотношению активности, бронходилатации, теофиллина к предлагаемым 65 производным ксантина. В третьей колонке указаны симптомы, обнаруживаемые перед умерщвлением мышей, которым внутривенно давались соединения при одинаковой скорости впрыскивания. То- нические судороги тон.суд.) обнару15

952105

Соединение примера, в

Соотношение бронходилатации теофиллина к предлоиенинм соединениям (на морских свинхах) Опыт по определению судорог на мьазах (внутривенно) Умерщвление (внутривенно оотношение активости на сердце еофиллина к предлааеьм4 сОедниеииЛМ

446юЭ+9г6

391,7117,7

Теофмллми

Кофеин

5г/

Тон.суп.

Тон.суд.

0 5

Потеря равновесия, слюнотечеиие

591,1Т16,6

693,3122,2

543,6+31,7

1,5

8

4 г/

1„8

Потеря равновесия

Потеря равновесия

Потеря равновесия, слюнотечение

493,1 19,4

593 f 21,9

3 r/

5,65

Потеря равновесия, слюнотечение

3,4

° 5,85

3,8

2 г

Потеря равновесия, суд.клон-тон.типа (3 ° 10)

Подергивания, клон. суд., петеря равновесия 1/10 1030 39,3

519,2 16,86

2,1

1 г

1,5

10,3

Потеря равновесия, разовая клон.суд. 488,2+8,1

Формула изобретения

О щ СС-ЪН

И с с-мк, 0Ф

35

О 3Х 1

6 т

С-Ъ

„С >44

Rl

45

BHHHIIH Заказ 5985/80 Тираж 445 Подписное

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4 живались у всех животных после дачи теофиллина и кофеина. Предлагаемые соедийения, активность которых . исследовалась на 10 животных, не вызывали тонических судорог. На некоторых животных соединения примеров

1 г, 2 r и 9 вызывали судороги клониСпособ получения производных ксантина общей формулы I где R -. н-пропил, н-бутил, н-пентил, 2-метилпропил, 2-метилбутил, З-метилбутил, 2,2-диметилпропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексилметил;

R — водород или метил, причем

О. если и" означает н-пропил, н-бутил, 2-метилпропил, то . R означает метил, или их солей,, э а к л ю ч а ю щ и йс я в том,что соединение общей формулы П ческого типа или смешанного клонически-тонического типа, интенсивность которых намного ниже интенсивности судорог, вызываемых теофиллином и кофеином. В пятой колонке указана кардиотоническая активность как положительная хроноторпная активность.

Таблица 2 где R èìååò указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы III

R - Х

1 где R имеет указанное значение;

Х означает группы -СООН, -CONH с последующей дегидратацией полученного продукта гидроокисью натрия и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Степаненко Б.H. Курс органической химии, М., Медгиз. 1955, с.626628.

2. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., "Химия", 1968, с. 445-449.

Способ получения производных ксантина или их солей Способ получения производных ксантина или их солей Способ получения производных ксантина или их солей Способ получения производных ксантина или их солей Способ получения производных ксантина или их солей Способ получения производных ксантина или их солей Способ получения производных ксантина или их солей Способ получения производных ксантина или их солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, способу лечения заболеваний с их использованием и фармацевтической композиции на основе этих соединений

Изобретение относится к новым производным пурина формул I, II, III и IV, фармацевтической композиции на их основе и способу лечения болезненного состояния, характеризующегося тромботической активностью

Изобретение относится к области медицины и касается лекарственного средства для лечения шоковых заболеваний, содержащего соединение формулы I, а также к новым соединениям общей формулы I

Изобретение относится к новым производным ксантина с концевыми аминированными алкинольными боковыми цепями формулы I в форме индивидуальных стереоизомеров или в виде смесей стереоизомеров, обладающим нейрозащитным действием

Изобретение относится к новым 2,6,9-тризамещенным производным пурина общей формулы I, обладающим действием селективных ингибиторов киназ клеточного цикла, которые могут быть использованы, например, для лечения, например, аутоиммунных болезней, таких как ревматоидного артрита, системной красной волчанки, диабета типа I, рассеянного склероза, и для лечения рака, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как рестеноз, и др

Изобретение относится к новым производным 1,3-диарил-2-пиридин-2-ил-3-(пиридин-2-иламино)пропанола формулы (I) где Z обозначает –NH-(C1-C16-алкил)-(С=О)-; -(С=О)-(C1-C16-алкил)-(С=О)-;-(С=О)-фенил-(С=О)-; А1, А2, А3, А4 обозначают независимо друг от друга амино-кислотный остаток, Е обозначает –SO2-R4 и -СО-R4; R1 - фенил, тиазолил, оксазолил, тиенил, тиофенил и другие, R2 - Н, ОН, СН2ОН, ОМе; R3 - Н, F, метил, ОМе; R4 обозначает –(С5-С16-алкил), -(С0-С16-алкилен)-R5, -(С=О)-(С0-С16-алкилен)-R5, -(С=О)-(С0-С16-алкилен)-NH-R5 и другие, R5 обозначает –СОО-R6, -(С=О)-R6, -(С1-С6-алкилен)-R7, фенил, нафтил и другие, R6 обозначает Н, -(С1-С6) алкил; R7 обозначает Н, -(С1-С7)-циклоалкил, фенил, нафтил и другие, l, q, m, n, o, p означают 0 или 1, причем l+q+m+n+o+p больше или равно 1, а также их фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим свойствами полициклического ингибитора ксантин фосфодиэстеразы (ФДЭ) V, способу их получения, а также к фармацевтической композиции на основе новых соединений и применению соединений для лечения различных расстройств, симптомов или заболеваний, опосредствованных действием ФДЭ V, в частности для лечения дисфункции эрекции
Наверх