Способ получения производных эргопептина или их солей
О П И С А Н И Е „„щас)84
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советскик
Социалистических
Республик ф
l .и г г
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 11. 06.80(21) 2937551/23-04 (51) М. Кл.
3 (23) Приоритет — (32) 12.06.79
5476/79
) 5477/79 (33) Швейцария
С 07 О 519/02//
A 61 К 31/475
Государственный камнтет
Опубликовано 23.08.82. Бюллетень М 31
Дата опубликования описания 25. 08. 82
ll0 делам нзабретеннй и открытий (53) УДК 547.945.
° 1 ° 07(088.8) Иностранцы
ГеоРг ооппигер (Швейцария) и Петер Штртц (йаттрит+
: .! :. "Пи"" :г (72) Авторы .. изобретения ттт Вт т!
) ) йв тЕр Фй. „, (т г - „ 1а) ) вал )о
Иностранная фирма
"Сандос АГ" (Ивейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ЭРГОПЕПТИНА ИЛИ ИХ СОЛЕ11
Ri
СΠ— Mi-— где R
Р и R<
Rg6" 7
Изобретение относится к способу получения новых производных эргопепти" на общей формулы алкил с 1-4 атомами углеро-1 да; алкил с 1-6 атомами углерода или бензил; независимо друг от другаводород или алкил с l""4 ато-, мами углерода; водород; вместе образуют простую связь или R 6 и R< - Водород или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Соединения общей формулы (I) в литературе не описаны.
Известен способ получения производных эргопептина конденсацией реакционноспособного производного 2-метиллизер гиновой кислоты с солью аминоциклона.
Применение известного способа позволяет получать новые производные эр" гопептина формулы (I), обладающие фармакологическими свойствами f)).
Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Для достижения цели согласно способу получения производных эргопептина общей формулы (1), заключающемуся в том, что соль соединения формулы
R1
Н2 )
3 95398 где R и Rg имеют вышеприведенные значения, подвергают конденсации с реакционноспособным производным 2-метиллизергиновой кислоты формулы 5
СООК
4 тем после добавления 1 эквивалента фумаровой кислоты 2-метил-0 -эргокриптин кристаллизуют из абсолютного этанола.
Температура плавления - 1.81-184 (разрушение); жД = +25 (с = 0,2 в этаноле).
Нижеследующие соединения по формуле (i) могут быть получены аналогично способу по примеру 1.
Пример 2. 2"Иетил-эрготами нин.
Кристаллизация из смеси метиленхлорида и эфира. Температура плавления 219-221 С (разрушение);(Ф) =
= +398 (с = 1,0 в хлороформе).
Пример 3. 2-Иетил"эрготамин.
Кристаллизация из смеси метиленхлорида и бензола, Температура плавления 169-171 С (разрушение);(y. J =
= -100 (с = 1,0 в хлороформе).
Пример 4. 1,2-Диметил-эрготамин.
Кристаллизация как гидротартрата из абсолютного этанола. Температура плавления 178-179 С;(<) 1,— — +44 (с = 1,0 в диметилформамиде) .
Пример 5, 2-Иетил-б-нор-изопропи л-9, 1 0-ди гидроэ р готами н.
Кристаллизация из метанола. Температура плавления 172 С (разрушение); о (к) = -60,2 (с = 1,3 в метиленхлориде) .
Пример 6. 2-Иетил-9 10-дигидро- -эргокриптин.
Кристаллизация из метиленхлорида и эфира. Температура плавления 187"
190 С (разрушение);(ж) = -3,8 (с =
= 0,4 в хлороформе).
Пример 7. 2-Иетил"9,10-дигидро-эрготамин.
Кристаллизация из метиленхлорида и уксусного эфира, Температура плавления 185- 1860С (разрушение); P 77 5о . (с = 1,0 в пиридине). ж си где R "R 7 имеют вышеприведенные знаЪ чения, 15 и полученные продукты выделяют или переводят в их соли. Пример 1. 2-Метил-а-эргокриптинин и 2-метил-Ы-эргокриптин. 2,82 г (10 ммоль) безводной 2-метиллизергиновой кислоты растворяют в 25 мл абсолютного диметилформамида путем добавления 2,28 г (20 ммоль) трифторуксусной кислоты и при постоянном перемешивании доводят до - 10 С, При о этой температуре в течение 5 мин по каплям добавляют смесь 2,52 г (12 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты в 12 мл абсолютного ацетонитрила и перемешивают прозрачный раствор еще 10 мин. После этого вводят при сильном охлаждении 12 мл пи риди на и 1,81 r (5 ммоль) (2R, 5S, 10aS, 10аЯ) -2- ами но-5" и зобутил-1 0 ь- гидрокси-2-и зои ропил-окта гидро-3,6-диоксо-8Н-оксазоло-(3, 2-а1 пирроло (2, 1-с) йиразингидро- З5 хлорида и продолжают перемешивать ре" акционную смесь в течение 1 ч при тем" пературе между м ус 10 и 0 С. Для приготовления разводят в 200 мл. метиленхлорида и встряхивают с 100 мл 4о . 2 н. раствора соды. Водную фазу еще трижды дополнительно экстрагируют порциями метиленхлорида по 100 мл. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографированию на,50-кратном количестве силикагеля, причем чистый 2-метил- -эргокриптинин элюируют 23 метанола в метиленхлориде и под- 5о вергают кристаллизации из смеси метиленхлорида и эфира. Температура плавления 225-227 С (разрушение); (о 1 = +412 (с = 0,4 в хлороформе). 55 Смешанные фракции вначале, а затем и чистый 2"метил- -эргокриптин элюи" руют 33 метанола в метиленхлориде, заПример 8. 2-Иетил-9,10-дигидроэргокристин. Кристаллизация в виде гидрофумарата из метиленхлорида уксусного эфира. Температура плавления 191- 192 C;(1 =, = -13 9 1 (с = 0,6 в метаноле). Пример 9. 2-Иетил-9,10"дигид ро-эргонин. Кристаллизация из метиленхлорида и бензола. Температура плавления 172174 С (разрушение);(M) = -57 (с = 1,0 в пиридине), П р и м е: р 10. 2"Иетил-9,10-дигидро-эргокорнин. 5 95398 Кристаллизация из метиленхлорида и бензола, Температура плавления 172-174 С (разрушение); сс = -58 (с = 1,0 в пиридине). Пример 11. 2-Иетил-9,10-ди- 3 гидро-эргокриптин. Кристаллизация из метиленхлорида и эфира. Температура плавления 179182 С (разрушение); (с ) = -2,4 (с = 0,55 в хлороформе). Пример 12. 2-Метил-2 -изо-! пропил-5 о -н-бутил-эргопентин. Кристаллизация как гидрофумарата из уксусного эфира и ацетона ° Температура плавления 157-160ОС (разрушение) 13 (к) = +54 (с = 0,55 в диметилформ20 О амиде) . Пример 13. 2-Метил-эргокристин. Кристаллизация из метиленхлорида 20 и изоп ропи лово го эфи ра. Температура плавления 165-168 С (разрушение); (о )в= +40,9 (с = 0,45 в диметилформамиде) . Пример 14, 2-Метил- -эргокриптин. Кристаллизация из метиленхлорида и изопропилового эфира. Температура плавления 177- 180 С (разрушение); Px) = + 30,0 (с = 0,53 в диметилформами 30 де). Пример 15. 2-Метил-эргокорнин. Кристаллизация как гидрофумарата из смеси уксусного эфира и этанола. Температура плавления 186-189 С разруше- 3 ние ; &)D =+40,7 c=0 59 в диметил2.0 формамиде). Пример 16. 2-Метил-6-диметил"2 "изопропил-5 -изобутилэргопептин. (Кристаллизация из метиленхлорида и эфира. Температура плавления 172175О С разрушение; (ос) > +60,0 (с = 0,21 в диметилформамиде) . Пример 17. 2-Метил"6-деметил-6-этил-?8-изопропил-5g-и зобутил-эргоgS пептин, Кристаллизация как .гидросульфата из смеси уксусного эфира и эфира. Температура плавления 14?- 147 С (разрушение); p Новые соединения формулы (!) на ос" новании их допаминирующих свойств могут найти применение для лечения болезни Паркинсона. SS Соединения согласно изобретению также обладают тормозящим действием в отношении секреции пролактина и по этой причине могут, например, 4 6 найти применение при лечении акромегалии. Они проявляют свойства, повышающие вигильность и психостимулирующую активность. По этой причине они могут применяться при церебральных нарушениях сосудистой системы, при церебральном склерозе, при церебральной недостаточности или при потерях сознания на основании полученных травм черепа. Кроме того, эти соединения проявляют антидепрессивное действие и могут применяться в качестве антидепрессантов. Наконец, они,обладают активностью в отношении тонизации сосудов, причем центральных, а также оказывают влияние на параметры кровообращения центрального и периферийного, и могут применяться при лечении мигрени и мест-. ных болей или применяться для профилактики тромбозов. Соединения, полученные по предлагаемому способу, могут смешиваться с обычными используемыми в фармацевтической промышленности разбавителями или носителями и в случае необходимости с другими вспомогательными ве" ществами и могут вводиться, например, орально или парентерально. Орально они могут применяться в виде таблеток, диспергирующей пудры, гранул, капсул, сиропа, суспензий, растворов и эликсиров; парентерально они могут вводить" ся в виде растворов или суспензий, на" пример, в виде стерильных инъецируемых водных растворов. Препараты, принимаемые орально, могут содержать одну или несколько добавок, таких как подслащивающее средство, добавки, придающие вкус, красители и консервирующие средства с тем, чтобы можно было. приготовить хороший на вкус и хороший по внешнему виду препарат. В таб- летках действующее вещество может быть перемешано с обычными для фармацевти.ческой промышленности вспомогательными веществами, например, с инертны" ми разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, тальк, средствами для гранулирования, средствами для разрушения таблеток, такими как крахмал или альгиновая кислота, связывающими веществами, такими как крахмал, желатин, с ве" ществами, придающими скользкость, например, стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Таблетки известными 7 95398 способами могут быть снабжены покрьтиями с тем, чтобы их разрушение и всасывание в желудочно-кишечном тракте производилось бы с определенным запаздыванием, а их активность сохранялась бы в течение длительного промежутка времени, Точно также в суспензиях, сиропах и эликси рах действующее вещество может быть смешано с вспомогательными веществами, которые являются обычными для подобных лечебных препаратов, например, суспендирующими средствами, такими как метилцеллюлоза, трагакант и альгинат натрия, со смачивающими веществами, такими как леци- 5 тин, полиоксиэтиленстеарат и полиоксиэтиленорбитанмоноолеат, и консервирующими средствами, такими как этилпарагидроксибензоат. Капсулы могут содержать активное вещество как единст- 20 венный компонент или в смеси с другими твердыми разбавителями, такими как . карбонат кальция, фосфат кальция или каолин. Инъецируемые препараты готовятся также сфычным способом. Фармацев25 тические препараты содержат до 90/ действующего вещества в смеси с носи;I телями или добавками. В отношении производства и пфИема внутрь твердые формы препарата являются более предпочтительными, как таблетки или капсулы. Фармацевтические формы изготовляются известными способами . Таблетки Масса, кг Соединение .по формуле (I), например, 2-метил-9, 1 0-ди гидроэрготаминмезилат Винная кислота Лактоза Кукурузный крахмал Желатин Стеарат магния Сте Тал Кап Сое ле 2" м эрг Раз мал Формула и зобретения Способ получения производных эргопептина общей формулы 1 В1 СΠ— MH где Rq - алкил с 1-4 атомами углерода Rz — алкил с 1-6 атомами углерода или бензил; R> и R<- независимо друг от друга водород или алкил с 1-4 атомами углерода; R g - водород; К 6 и КТ вместе образуют простую связь или 7: — водород, или их солей, отличающийся тем, что соль соединения общей формулы? в О HP ф О K H2 где Й,,1 и Rg имеют приведенные значения подвергают конденсации с реакционно35 способным производным 2-метиллизергиновой кислоты общей Формулы I 1 соон 1,025 0,1 84,975 8,0 0,3 0 5 l,1 4,0 ариновая кислота H+ Ъ ьк 45 где R -Rg имеют приведенные значе3 сулы ния динение по форму- и полученные продукты выделяют или пе(!), например реводят в их соли. ети л" 9, 1 О-ди гид ро— Источники информации, отамин 1,0 принятые во внимание при экспертизе бавитель (крах- 1. Патент Швейцарии Ю 60I321, и т.n.) 299 мг кл. С 07 D 519/02. опублик. 1978, Составитель И. Федосеева Редактор Н. Джуган Техоед М ° Рейвес Корректор С. Шекмар Заказ 6299/83 . Тираж 445 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035 Москва4 Ж-35 Раушская наб. g. 4/5 Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4
