Способ получения меркаптоациламинокислот или их солей

 

Союз Советскип

Социалистических

Республик (6l ) Дополнительный к патенту

3 (5!) М, Кл. (22} Заявлено 05.0778 (21) 2478851/

/2632596/23-04 (23) Приоритет 100577 (32) 10.05.76

С 07 С 143/21//

А 61 К 31/195

Госуаарственный ноиптет

СССР но аеааи нзобоетеннй и открытий (3I ) 684606 (33} США (ЬЗ) УДК 547.466. .07(088.8) Опубликовано 300882. Бюллетень № 32

Дата опубликования описания 300882

Иностранцы

Мигель Энджел Ондетти и Дэвид Вэйн Кашмай (72) Авторы изобретения

ВСЕС() ВЗНАЯ (ааА) Иностранная фирма

"Е.Р. Сквибб Энд Санз, ИНК" (США) (73) Заявитель (54 } СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕРКАПТОАЦИЛАМИНОКИСЛОТ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Йзобретение относится к способу получения новых производных меркапто-; ациламинокислот формулы,(1) г В

I в,< о — )в - бнг- н — со- н- н-ооон, где R4 - водород, С -С3-алкил, заме- щенный фенилом, оксифенилом, индолом . или гуанидином, R — водород или С4-С -алкил; R -С. -С -алкил, или их солей 1 ).

Известные соединения обладают свойствами снижать или ослаблять повьваенное давление, связанное с применением противогипертонических лекарственных препаратов, в частности, антиотензина.

Способ получения соединений формулы (I) основан на известной реакции .взаимодействия хлорангидридов кислот с соответствующими кислотами в среде инертного органического растворителя . в широком температурном интервале ведения процесса (от пониженных температур Ьо превыаающих 100 С) .

Цель изобретения — расширение ac . сортимента средств,- воздействующих на живой организм.

Поставленная цель достигается способом получения меркаптоациламинокислот общей формулы (I), заключающимся в том, что хлорид тиокислоты формулы

Э, О- — ((Нг- бН вЂ” ОООН !

; где 8 и R> имеют указанные значения, O подвергают взаимодействию с аминокисй лотой формулы Н,гИ-СИ-СООН, где R< имеет укаэанные значения, процесс ведут

: в водном растворе карболата натрия. с последующим выделением целевого

:продукта в свободном Виде или в виде

iñîëè.

Пример 1. N -(3-ацетилтиоek

-2-метилпропаноил)-L-аргинин.

L-аргинин (2,61 r) растворяют в смеси карбоната натрия (3,2 r) и воды (30 мл) и раствор охлаждают в ле- дяной бане. Добавляют 3-ацетилтио-2-метилпропаноилхлорид (2,7 г), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

1,5 ч. Добавляют 50 мл ионообменной смолы (AG 50M) и суспензию загружают в колонку с этой же смолой (80 мл).

955857 формула изобретения

ВНИИПИ Заказ 6496/78 Тираж 445 Подписное

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4 ю

После промывания водой, Ф (3-ацетилтно-2-метилпропаноил)-L-аргинин элюируют буферным раствором пиридина и уксусной кислоты с Рн 6,5, удаляют растворитель в вакууме, остаток растворяют в метаноле и осаждают эфиром, 5 получают 3,86 r И -(3-ацетилтио-2"метилпропаноил)-L-аргинина, т.пл. т.пл. 133 С.

Пример 2. и -(3-ацетилтио-2-метилпропаноил)-4-тирозин. 10

Заменяя L-аргинин и методике пример@ 1 на L-тироэин, получают И"(3-метилтио-2-метилпропаноил)-L-тироэин в виде масла, имеющего SH-группу 0,93 (вычислено 1,00).

Нейтрализующий эквивалент (СООН)

264 (вычислено 286) и R < 0,15 (на снликагеле в системе бенэол/уксусная кислота).

Пример,3. М-(3-ацетилтио-2-метилпропаноил)-L-триптофан °

" Заменяя L-. àðãèíèí в методике приР, мера 1 на L- трипотофан, получают й-(3-ацетилтио-2-метилпропаноил-L

"-триптофан как иекрнсталлическое твердое вещество, имеющее эмпирическую формулу С H<>0

Вычислено,Ъ: С 55,60, Н 4,76, И 8,65.

Найдено,Ъ: С 56,37, Н 5,56, ЗО и 8,81.

Нейтралиэующий эквивалент СООН)

334 (вычислено 324), {5Н) эквивалент

0,94 (вычислено 1,00).

Пример 4. М -(3-ацетилтио-2-бензилпропаноил)-1-аргинин.

Заменяя хлорангидрид 3-ацетилтио-2-метилпропионовой кислоты в методике примера 1 на хлорангидрйд 3-ацетилтио-2-бензилпропионовой кислоты, получают И-.(ацетилтио-2-бен- 46 зилпропаноил) -L-аргинин, т.пл . 253-.

295 С.

Найдено, что для того, чтобы достичь значительной степени биологической активности предлагаемых 45 соединений, асимметричный атом углерода, несущий остаток В, должен иметь L-конфигурацию. Соответственно т)кие меркаптоациламннокислоты являются предпочтительными. Ингибиро- ванне превращающего ангиотенэин фермента соединениями формулы {1) может; быть измерено 3а ч3йго на превращающе антиотенэин ферменте, выделенной иэ легких кролика, и по пробе 55 на вырезанной гладкой мыаце, в которых показано, что эти соединения являются мощными ингибиторами сократительнЬй активности ангиотензина и усилителями двигательной активности брадикинина.

Чтобы снизить повышенное кровяное давление, связанное с применением ангиотенэина, назначают единичную дозу-или, предпочтительно,две — четыре дозы ежедневно из расчета 11000 мг на 1 кг в день илн, предпочтительно, 10-500 мг на 1 кг в день.

Состав вводят перорально, но можно применять также и парентеральные способы, такие как подкожное, внутримыаечное, внутривенное или внутрибркиаииное введение.

Соединения формулы (I) применяют дпя облегчения гипертонии,.связанной с ангиотензином, путем введения в состав таблеток, капсул или элексиров перорально 10-500 мг соединения или смеси соединений формулы (1) с физиологически приемлемым растворителем, носителем, эксципиентом, связующим, консервирующим веществом, стабилизатором, вкусовым веществом.

Способ получения меркаптоацилами-. нокислбт общей формулы 1 де и -; С -Са-алкил, замеениый феиилом, оксифенилом, индолом или гуаиидииом; R< - водород или

С4 С алкилу ЯЗ С С алкилу или их солей, заключающийся в том, что хлорид тиокислоты формулы где R

ЯуМ- бИ-1 ООЯ., где В4 имеет укаэанные значения, и процесс ведут в водном растворе карбоната натрия с последующим выделением целевого продукта в свободном

;виде или в виде соли.

Источники информации, -принятые во внимание при экспертизе

1. Бюяер R. и. Пирсон Д. Органические синтезы. N., "Мир", 1973, с. 288.