Способ получения производных стрептоварицина с

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (6l ) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 160279 (21) 2730451/23-04 (23) Приоритет — (З2) 1702.78 (5!) М. Кл.

С 07 0 498/08

//А 61 К 31/00

Государственный комитет

СССР оо аелаи изобретеакй а открытнй (31) 16408/78 (ЗЗ) Япония (53) УДК615. 33. .07(088.8) Опубликовано 300832. Бюллетень №

Дата опубликования описания 300832

Иностранцы

Катцуа Сасаки, Хироми Иитцуи и Кацукие Онодера (Япония) (72) Авторы яэобретеняя

Щ .Р! (1193ИАЯ!

14 1)..Н: 1 и»

Иностранная фирма

"Какен Кемикал Ко, ЛТД" (Япония) БЫЬл КОИ-"<-" (Л) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СТРЕПТОВЛРИЦИНА С.30

НО

2S где R

Изобретение относится к способу получения новых производных стрепто. варицина С, обладающих ценными антибиотическими свойствами.

Цель изобретения, — получение новых полезных соединений, расширяющих арсенал средств воэдействия на живой организм.

Поставленная цель достигается путем синтеэа новых производных, основанного на известной реакции этерификации(1).

Способ получения новых производных стрептоварицина С общей формулы аллил, циклопентил, циклогексил, адамантил, метил, этил, пропил,бутил, пентил, Ъ гексил, гептил, октил, нонил. децил, ундецил, тридецил, пентадецил, октадецил, бензил, формилметил,ацетонил, оксибутил, цианопропил, метоксиметил, нитробензил, фенетил, фенацил, формилэтил, хлорфенацил, метоксифеницил, фенилфенацил, фуроилметил, теноилметил или карбамоилметил — радикал, заключающийся в том, что соединение формулы (дамаварицин Fe или его оптический изомер атропиэодамаварицин

15 Fc) 24 0 подвергают взаимодействию с окисью серебра или гидроокисью калия при перемемивании в инертном растворе при комнатной температуре в течение

955861 от 30 мин до 5 ч с последующим взаимодействием полученной серебряной или калиевой соли соединения формулы Ц с галогенидом общей формулы

R-HaI III где R имеет указанные значения, 5

На В - галоген, в инертной среде при комнатной температуре в течение от 30 мин до 24 ч.

Этерификацию проводят следующИМ образом. !О

Исходный продукт, отвечающий Формуле (!1), растворяют или диспергируют в растворителе и в раствор или дисперсию добавляют приблизительно

0,5-5 моль-экв. окиси серебра или гидроокиси калия, после чего смесь тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение от 30 мин до

5 ч для получения соли серебра или калия.

Затем проводят реакцию соли серебра или калия с галогенидом формулы

R-HaI где значения R определены, Hal — галоген, в приемлемом растворителе.

Класс приемлемых галогенидов формулы () 11) включает в себя хлориды, бромиды и иодиды.

В качестве растворителя предпочтительно испольэовать инертный в реак-! ционных условяих растворитель, в ЗО частности метанол, этанол, ацетон, 1,2-диметоксиэтан и тетрагидрофуран.

Указанную реакцию обычно проводят при комнатной температуре, причем35 продолжительность реакции зависит от галогенида формулы (j).L) и составляет приблизительно от 30 мин до

24 ч.

Таким образом, новые производ- 40 ные стрептоварицина С формулы ()) ,получают этерификацией фенольной гидроксильной группы в положении 19 исходного продукта„ который отвечает формуле (!!) . 45

Выделение и очистку целевого. соединения формулы (l) мзжно проводить обычными способами. Например, п ле завершения реакции реакционную смесь фильтруют через целит с отделением галогенида серебра, затем фильтрат концентрируют и сушат при 35-45 С в вакууме, остаток растворяют в органическом растворителе, а полученный продукт очищают хроматографическбй обработкой и/или перекристаллиэацией.

Новые производные стрептоварицина

С формулы (1) представляют собой желтые или желтовато-оранжевые кристал-. бО лические соединения, которые практически не растворяются в воде, но растворимы в органических растворитеЛях, в частности в метаноле, этаноле, ацетоне, галоидированных угле« водородах, сложных эфирах, диэтилоном эфире, тетрагидрофуране, диоксане, 1„2-диметоксиэтане, диметилсульфоксиде, диметилформамиде и бенэоле.

В том случае, когда соединения (1) обрабатывают восстановителем, в частности гидросульфитом, дитионитом, смесью цинка с уксусной кислотой или аскорбиновой кислотой, окраска изменяется на бледно-желтую, однако такие продукты можно легко превращать в целевые соединения (!) путем их введения в контакт с кислородом, воздухом или окислительным агентом, в результате чего окраска продуктов изменяется на первоначальную (желтую или желтоватооранжевую). Конверсию целевых соединений (1) в их соли щелочных металлов можно проводить без каких-либо затруднений, причем водные растворы таких солей обладают практически нейтральной реакцией.

Используемые в качестве исходного материала соединения формулы (li) представляют собой стрептоварициновые производные, называемые дамаварицинами.

Новые производные стрептоварицина С формулы (!) обладают способностью ингибировать обратнотранскриптаэную активность РНК опухолевого вируса, являющегося вирусом мышиной саркомы. Установлено, что обратнотранскриптазная активность PHK оцухолевого вируса имеет непосредствен ное отношение к канцерогенному перерождению клеток животных, поскольку реверсивная транскриптаэа является

Ферментом, необходимыч для самораз- множения опухолевого вируса РНК.

Производные стрептоварицина С формулы (!1) также обладают способ-. ностью ингибировать процесс очагового образования почечных клеток в организме .крысы, .вызываемой вирусом мышиной саркомы.

Острая токсичность новых производных стрептоварицина С Формулы (!) характеризуется заметно низким уровнем.

Например, для мышей L 0 19-0-метилового соединения формулы (1) превышает 1000 мг/кг при внутримышечном введении и свыше 3000 мг/кг при введении через рот.

Новые производные стрептоварицина С формулы (!) могут быть использованы в сочетании с любой добавкой,. однако предпочтительно их испольэовать в виде композиции, приготовленной смешением с твердой или жидкой органической или неорганической добавкой.

Класс приемлемых добавок включает в себя воду, желатин, лактозу, крах-

955861

65 мал, целлюлозоглюконат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, стеариновый спирт, стеарат магния, тальк, растительное масло, бенэиловый спирт, пропиленгликоль, камель, полиалкиленгликоль, белое минеральное масло, 5 желатин и холестерин.

Такие компоненты могут быть приготовлены в различных формах, в частности в виде таблеток, гранул, покрытых слоем сахара, суппозиторий, 10 пилюль, капсул, растворов, суспензий, ампул, эмульсий и препаратов для инъекций, путем введения соответствующей добавки, например консервантов, стабилизаторов, смачивающих аген-15 тов, эмульгаторов, ускорителей растворения, солей, регулирующих осмоти ческое давление, буферов., связующих материалов; суспендирующих и диспергирующих добавок, а также смазочных добавок при осуществлении обычных процессов. Пример 1. 19-0-метильное . соединение.

В 40 мл метанола растворяют

350 мг атропиэодамаварицина Fc (содержащего приблизительно 25% дамаварицина Fc) и в раствор добавляют

176 мг окиси серебра, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч для получейия серебряной соли исходного продукта.

В полученную реакционную смесь затем добавляют 2 r иодистого метила и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а образовавшийся осадок иодистого серебра отделяют фильтрованием через целит с последующим концентрированием и сушкой при пониженном давлении с 40 получением красного маслоподобного продукта. Маслоподобный продукт перекристаллиэовывают иэ смеси этанола с н-гексаном в соотношении 1:1 сполучением 254 мг оранжевато-желтого кристал- 4 лического продукта, представляющего собой 19-0-метилатрапизодамаварицин

Fc (содержащий 19-0-метилдамаварин

Fc) .

Температура плавления 210-212 С. 5О

Данные элементного анализа.

Найдено, %: С 60, 50; Н 6, 42, И 1, 72%.

С,Н4ф0„ . 2Н 0

Вычислено, %: С 60,72, Н 6„74, и 1,91

ИК-спектрограмма (карбонильный диапазон), 4 KBr (см Q 1740; 1728;

1670, 1650; 1625 .

Масс-спектрографический- анализ:

m/е 695 (молекулярный ион); 677, 659; 643, 641, 625; 623.

Ультрафиолетовая спектрограмма, )4жу йэОН нм, 218; 265; 417.

ЯМР-спектр: д С ОН (ю /ме 11, 552 (S ) и 11, 845 (S);6 CO -йН(ч/м м) 7, 671 (S) и 7, 954 (5 ); (ОС ц-ОСН(ч/Мли)3, 769 (S ) и 3,862 (S) .

Пример 2. 19-0-бензильное соеди не ни е .

В 20 мл метанола растворяют 200 мг атропиэодамаварицина Fc (содержащего приблизительно 25% дамаварицина. Fc) и добавляют в раствор 100 мг окиси серебра, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Полученную суспенэию серебряной соли концентрируют и сушат пр пониженном давлении, после чего остаток суспензируют в 20 мл тетрагидрофурана, добавляют 800 мг бромистого бензила и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч.

Образовавшийся осадок бромистого серебра отделяют фильтрованием через целит, а фильтрат концентрируют и сушат при пониженном давлении. Осадок растворяют в небольшом количестве хлороформа и добавляют большое количество н-гексана, в результате чего получают желтовато-коричневый осадок сырого целевого соединения. Сырой продукт пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют с нее 5%-ным раствором метанола в хлороформе. 1

Соответствующие фракции собирают и концентрируют при пониженном давлении, а остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа с н-гексаном в соотношении 1г1 с получением 90 мг желтого кристаллического продукта, представляющего собой

19-0-бензилатропиэодамаварицин

Fc (содержащий 19-0-бензилдамаварицин Fc).

Температура плавления 149-151 С.

Данные элементнбго анализа.

Найдено, %г С 66,80; Н 6,59, и 1,60

С43Н 9 012.

Вычислено, % С 66,91; Н 6,40, м 1,81.

ИК-спектрограмма (карбонильный диапазон).

KBr, см ": 1740; 1725; 1680;

1675; 1645; 1625 °

Масс-спектрография, m/е

771 (молекулярный ион} 753; 735, 719, 701; 681, 663; 645; 629; 610.

Ультрафиолетовая спектрограмма: СН ОН), нм. 211, 263 ; 410.

Пример 3. В 50 мп метанола растворяют 340 мг атропизодамаварицина Fc (содержащего приблизительно

25% Fc), в раствор добавляют 36 мг карбоната калия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч с получением калиевой соли. Реакционную смесь концентрируют и сушат при понижен955861

В 40 мл метанола растворяют

400 мг антропиэодамаварицина Fc (содержащего примерно 25% дамаварицина Fc) и добавляют 240 мл окиси серебра, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч с получением соли серебра исходного материала. б5 ном давлении, а остаток высушивают в вакууме в течение 20 ч, после чего высушенный продукт суспендируют в 50 мл ацетона и добавляют в суспензию 600 мг иодацетальдегида.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и .к 8нцентрируют, затем высушивают при пониженном давлении. Остаток растворяют в зтилацетате, после чего раствор последовательно промывают

0,5 н. раствором соляной кислоты, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, а затем высушивают над безводным сульфатом натрия в течение ночи. Далее 15 раствор концентрируют и сушат при пониженном давлении. Оставшийся красный маслянистый продукт злюируют иэ хроматографической колонки с силикагелем после пропускания через нее 10%-ного раствора метанола в хлороформе.

Соответствующие фракции собирают и концентрируют при пониженном давлении, а оставшийся оранжеватокрасный маслянистый продукт перекристаллизовывают иэ смеси зтанола с н-гексаном в соотношении 1:1, в результате чего получают 153 мл оранжевато-желтого кристаллического продукта, представляющего собой 19-0-формилметилатропизодамаварицин

Fc (содержащий 19-0-формилметилдамаварицин Fc).

Температура плавления 211-213 С.

Данные элементного анализа.

Найдено, %: С 59,71; Н 6,37; g

1,75/.

Сг Н4 ИО, . 2Н О

Вычислено, %г С 60,70," Н 6,50 ; и 1,84. 40

ИК-спектрограмма (карбонильный

Диапазон), КЗг (см . 1738; 1725;

1680; 1673; 16г17; 1625.

Протонная ЯМР-спектрограмма (100 мгГц, CDC I ) ф СНО(ч. /млн.) 45

9,.60 (Ь) и 9,80 (5) .

Ультрафиолетовая спектрограммаг

Хгжж(НЕОН, нмt 218; 265; 420.

В соответствии с вариантами осуществления предлагаемого способа, 5О которые описаны в примерах 1-3, получают другие производные стрептоварицйна С, отвечающие общей Формуле I(I ),,которые перечислены в табл.1

Пример 35. Соединение 19-О-н-децил.

К реакционной смеси добавляют

2 г н-децилйодида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, осадок в виде йодида серебра отделяют фильтрованием через целит, а Фильтр упаривают досуха при пониженном давлении с получением масляного продукта красного цвета.

Масляный продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 5%-ным метанолом в хлороформе.

Нужные фракции собирают, концентрируют под вакуумом и остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформ-н-гексан с получением 180 мл желтого кристаллического продукта, представляющего собой 19-0-н-децилатропизодамаварицин Fc (содержащий

19-0-н-дециламаварицин Fc)

Температура плавления 138-,141 С. а

Элементный анализ.:

Найдено, %г С 67,60; Н 7,91; и 1,65.

СгьН6з" 4.

Вычислено, %: С 67,21, Н 7,73; и 1,73.

ИК-спектр, гг КВг(см")г1740; 1726;

1675; 1645; 1625. уф-спектр;7 гггСН ОН,(нмг 218;

264; 418. Масс-спектрг m/е 822 (молекулярный ион); 804; 786; 770; 768; 752, 750.

Спектр протонного ЯМР (100 MHZ, СОС! ), д С „ОН (ч 4лн) 11,59 (5) и 11,76 (S).

Пример 36. Соединение

19-0-ацетонил.

K раствору 1,36 r атропизодамаварицина Fc (содержащего примерно 25% дамаварицина Fc) в 100 мл метанола добавляют 2,32 г окиси серебра и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч с получением соли серебра исходного материала.

К реакционной смеси добавляют 3 r бромацетона и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, осадок бромистого серебра отделяют фильтрацией через целит и фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении с получением масляного про- дукта красного цвета. Масляный продукт перекристаллизовывают из ацетона-н-гексана с получением 474 мг желтого кристаллического продукта, представляющего собой 19-0-ацетонилатропизодамаварицин . Fc (содержащий

19-0-ацетонилдамаварицин Fc).

Температура плавления 193-195аС.

Элементный анализ.

Найдено, %: С 61,30; Н 6,24; М 1,62.

С19Н4„й О„ Н 20

Вычислено, %г С 61,81, Н 6,78, И 1,84.

ИК-спектр, 7" KBr см : 1737, 1680;

1670; 1640; 1625.

955861

Температура плавления 189-191 С.

Элементный анализ.

Найдено, %: С 64,49; H 6,05, Щ

N 1,76.

С Н4.„Н 0„,. Н, О

Вычислено, %: С 64,61, Н 6,28, N 1,71.

HK-спектр 1) КВг см: 1720, 16&0", 1670;45

1642, 1620, 1600 р 1580.

УФ-спектр,)!. СН ОН, нмг 248; 263 (плечо); 418;

Масс-спектр: m/е (молекулярный ион); 781; 763; 747; 745; 729; 727.

Пример 38. 19-0-(2-Теноил)метиловое производное.

К раствору 200 мг атропизодамаварицина Fc (содержащего примерно 25% дамаварицина Fc) в 20 мл метанола добавляют 120 мг окиси серебра и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем к смеси добавляют 750 мг 2-теноилметилбромида и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение б ч, осадок бромистого серебра отделяют фильтрацией через целит и фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении с получением оранжево-красного масла. Масло очи- 65

УФ-спектр,k „СН ОН нм: 217 265;

418.

Масс-спектр: m/e 737 (молекуляр-, ный ион), 719; 701; 685; 683; 667;

665.

Протонный ЯМР-Спектр (100 MHZ, СОСЯ . Я" С ОН (ч./млн,) 11,85 (S) и 1,60 (S)

Пример 37. 19-0-Фенациловое соединение.

K раствору 200 мл атрапизодамаварицина Fc (содержащего примерно 25% дамаварицина Fc) в 20 мл метанола добавляют 100 мг окиси серебра и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа с получением соли серебра исходного ,материала.

Затем к смеси добавляют 750 мг фенацилбромида и перемешивают при комнатной температуре в течение б ч осадок бромистого серебра удаляют путем фильтрации через целит, и

-фильтрат упаривают под вакуумом с полученим красного маслянистого продукта. Маслянистый продукт очищают при помощи силикагелевой хроматографии с элюированием 5%-ным метанолом в хлороформе.

Нужные фракции собирают и упаривают при пониженном давлении, остаток перекристаллизовывают из системы этилацетат-н-гексан с получением 168 мг оранжевого кристаллического продукта, представляющего собой

19-0-фенацилатропизодамаварицин Fc (содержащий 19-0-фенацилдамаварицин Fc).

35 щают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя 5%-ным метанолом в хлороформе.

Соответствующие фракции собирают и упаривают при пониженном давлении досуха, остаток перекристаллизовывают из этанола, н-гексана с получением 181 мг оранжевого кристаллического продукта представляющего собой 19-0-(2 -теноил/метилатропиэо-, дамаварицина Fc (содержащий 19-0-(2-теноил/метилдамаварицин Fc).

Температура плавления 191-193 С, Элементный анализ.

Найдено, %: С 61,00; Н 5,73;

И 1, !!9.

С4 Н4!Х04gS Н 0

Вычислено, %: С 61,23, Н 5,99, Н 1,70.

ИК спектр, 1) KBr см: 1720; 1680, 1670, 1645, 16 27, 1570 .

УФ-спектр,/1 СН ОН, нм: 211; 264;

417.

WРУ

Масс-спектр: m/е 805 (молекулярный ион), 787, 769; 751, 735;

733.

Протонный SIMP-спектр (100 MHZ, CDCIg ), 3 С „-ОН (ч./млн) 11,85 (S) и 11,63 (S).

Способность ингибировать реверсивную транскриптазу у вируса мышиной саркомы определяют следующим образом. а) Раствор пробы.

Иетанольный раствор, содержащий каждый активнодействующий компонент в концентрации б мг/мл. в) Раствор фермента.

Раствор, включающий в себя

240 мкг вирусного белка (MLV-melody в 1 мл буферного раствора, 20 мМ трис-соляной кислоты (величина рН 7,8); 0,1 И хлорида натрия и

1 мМ дитиотерзита (ДТТ).

С} Реакционная среда

Реакционная среда, содержащая

46 мИ трис-соляной кислоты (величина рН 8,1); 92 мИ хлористого калия, 15,4 мИ хлорида марганца, .0,77 мИ

dGTP, 0 ;77 мМ dGTP, 0,23 мкМ ЗН-ТТР, (50 с1 мМ)1 7,7 мМ ОТТ и 0,038%

NP-40.

Реакционную смесь приготовляют путем последовательногб смешения (а) 5 мкл с (8) 30 мкл и (с)

65 мкл, после чего смесь подвергают тщательному перемешиванию с выдержкой при 0 С в течение 5 мин. Далее реакционную смесь выдерживают при

37 С в течение 60 мин и для прекращения реакции в реакционную смесь добавляют 1 мг холодного 10%-ного раствора трихлоруксусной кислоты.

Затем смесь выдерживают при 0 С в течение 20 мин и нерастворимые компоненты собирают на каждую иэ ватманских бумаг сорта СГ (с) 955861

12 Таблица 1

Пример

Ультрафиолетовая спектрограмма, 3- дух СНЗОН, нм

Температура плавления, OC

191-194

218;

264;

418

Этил

219; 267

417 н-Пропил н-Бутил н-Пентил н-Гексил

216;

262

410

218; 264"

218; 264

418

418

217264;

419 н-Гептил

219; 264;

217; 262

419 н-Октил н-Нонил н-Ундецил н-Тридецил н-Пентадецил

418

218

263

263;

419

217;

418

217; . 263;

415

419

217

264; н-Октадецил

Иэопропил

МЗобутил

Изоамил

420

216;

261;

218;

263

262;

264) 420

217;

216;

420

19.418

Аллил

220; 263;

421

Циклопентил

Циклогексил

1-Адамантил

218;

264

420

390

213; 256;

218; 264;

211; 264

418

4-Окси-н-бутил

1

3-Циано-н-пропил

360

418 .

Метоксиметил

264;

217) и-Нитробензил

213;

267;

410

Фенетил

417;

264;

420

2-Формилэтил

218;

209j,28

264)

258

418 п-Хлор@енацил

?9 (куски диаметром 2,5 см) с последующей промывкой 5 мл холодной

5%-ной трихлоруксусной кислотой.

О

Остаток высушивают в печи при 80 С и помещают в вирусную склянку, содержащую 10 мл толуольного раствора, который содержит сцинтиллятор

РРО-РОРОР, радиоактивность измеряют с помощью сцинтилляционного спектрометра.

Способность производных стрептоварицина С, отвечающих формуле () ) (300 мкг/мл)рингибировать реверсивную транскриптазу у вируса мышиной саркомы представлена в табл.2.

20 7-209

173-176

170-172

175-177

161-153

169-171

139-142

131-133

122-125

117-119

117-119

127-.130

168-170

175-178

192-.195

181-183

Ы5-138

ЫО-162

156-159

175-177

175-177

186-188 .

171.-174

200-203

191""193

955861

Првдолжение табл. 1

Дример

Ультрафиолетовая спектрограмма, ,„,„СН ОН, нм

Температура плавления, OC

390

170-173

185-187

270;

216

397

196-198

219;

214;

272

208-211

264 j

417

Плечо. Таблица 2

Ингибирующая способность, Ъ

52

52 н-Гексил н.-Октил

50

Формула изобретения

ИО

П-Метоксифенацил и-Фенилфенацил

2-Фероилметил

Карбамилметил

Метил

Зтил н-Пропил н-Бутил н-Пентил н-Ундецил

Циклогексил кэллил

Бензил

Фенацил

Ацетонил

Способ получения производных стрептоварицина С общей формулы (!) где R — аллил, циклопентил, циклогексил, адамантил, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, тридецил, пентадецил, октадецил, бензил, формилметил, ацетонил, оксибутил, цианопропил, мет- . оксиметил, нитробензил, фенетил, фенацил,формилзтил,хлорфенацил метоксифенацил ф нилфенацил, фуроилметил, теноилметил или карбамоилметилрадикал, отличающийся тем, что, соединение формулы ()))

ОН О СН

955861

Составитель Г.Коннова

Техред И.Гергель КорректорЕ. Рашко

Редактор А. Лежнина

Заказ 6496/78 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, X-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 подвергают взаимодействию с окисью серебра или гидроокисью калия при переме аивании в инертном растворителе при комнатной температуре в течение от 30 мин до 5 ч с последующим взаимодействием полученной серебряной или калиевой соли соединения формулы i! . с галогенидом общей формулы

R — На!, где М имеет укаэанные значения, Най галоген, в инертной среде при комнатной температуре в течение от 30 мин до 24 ч.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Каррер П. Курс органической химии. 3I., Госхимиэдат, 1960, 97-98.