Способ получения оптически активных производных фенэтаноламина или их солей

 

О П И С А Н И Е „„957761

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительнын к патенту— (5l ) М. Кл. (22) Заявлено 13.08.80(21) 2786202/

2955864/23-04 (23) Приоритет 020779 (32) 03.07.78

С 07 С 91/16

//A 61 К 31/13 (33) США

Государственный комитет

СССР но делам изобретений н открытий (3!) 921670

Опубликовано 070982. бюллетень № 33 (53) УДК 547.233. . 07 (088. 8), Дата опубликования описания 07 ° 09 ° 82

Иностранцы

Джэк Миллз, Клаус Курт Шмигель и Вальтер Норман Шоу (США) (72) Авторы изобретения (54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНЭТАНОЛАИИНА ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ где R где R<

2 з

С хх а также где Z

Изобретение относится к способу получения новых производных фенэтаноламина общей формулы он я — I

1, Н-СН2-НН-(Н-(Н,-(Н, 9 (I)

10 водород или фтор; — метил или этил; гРУппы: окси, С -С4-алканоилокси, аминокарбонил, метиламинокарбонил или

С<-С -алкоксикарбонил; — асимметрический атом углерода, имеющий R-абсолютную стереохимическую конфигурацию;

20 асимметрический атом углерода, имеющий S-абсолютную стереохимическую конфигурацию, их солей. 25

В литературе широко описаны различные производные фенэтаноламинов, обладающие Р -адренергической активностью.

И звестен способ получения фенэтаноламинов формулы

Hp Hg н,ня$0

Сн-<ныне ССн,)„я, I Г

0Н H4. атом водорода, гиДроксильная группа, низшая алкильная группа, алкоксигруппа

R<> Rf

КЗИ Н4 могут быть одинаков или различными, представляют собой водород или низ ший алкил1

R> - арильная группа, бензо- диоксановая группа, арилоксигруппа; и целое число от 0 до 3, заключающийся в том, что аминокетон формулы

0 Hg В, В,НИ 8,, 4- 4 — 3 —. C — (Bp) Hg

Н Z В, атом водорода или бензиль-, ная группа;

957761

R, К», Я 3»

4> и и имеют те же значения, что и выше, восстанавливают комплексными гидрида- 5 ми металлов, и если Z бензильная группа, то удаляют ее каталитическим гидрированием (1) .

Цель изобретения — расширение ассортимента средств, воздействующих . 10 на живой организм.

Цель достигается тем, что согласно способу получения оптически активных производных фенэтаноламинов формулы (I) или их солей, соединение формулы 15

ОН О я — 1 н- (-юи-(н-1н -1н j1) и

Ъ ии /

1 20 где R< и R< имеют указанное значение, R> имеет укаэанное значение или представляет собой бензил, восстанавливают с помощью комплексного гидрида металла, такого как литий-25 алюмогидрид или дибораном с последующим гидролизом бензильной группы, если Rg — бензил. Восстановление обыч но проводят в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидро- 30 фуран, диэтиловый эфир, бензол и др.. при температуре 0-100 С. Целевые продукты выделяют в виде смеси R S- u

S S-энантиомеров или R S-энантиомера, в виде свободных соединений 35 иди солей с наиболее употребительными кислотами, такими как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, уксусная, масляная, лимонная, малеиновая, янтарная и др.

Защитные бензильные группы отщепляются в стандартных условиях гидрирования.

Пример 1. R, S-N-(2-фенил-2-гидроксиэтил) -1-этил-3-(4-гидроксифенил)-пропиламин °

Раствор 7,16 г (Б(1-этил-3)4-гидроксифенил) -пропиламина в 50 мл

N,N-диметилформамида (ДМФ) охлаждают на ледяной бане и перемешивают в атмосфере азота, добавляя раствор

6,08 r R-миндальной кислоты и 5,41 r

1-гидроксибенэотриазола в 15 мл ДМФ.

Раствор 8,24 г дициклогексилкарбоди" имида в 10 мл ДМФ добавляют по каплям55 к реакционной смеси 30 мин. Смесь перемешивают 2 ч при 5 С, а затем

12 ч при 0 С. Выпавшую из раствора дициклогексимочевину отделяют фильтрацией, удаляют растворитель из филь- 0 трата при пониженном давлении, получают твердый осадок, который промывают и кристаллизуют из ацетонитрила с образованием 7,31 r R,S-N-(2-фенил-2-гидрокси-1-оксозтил)-1-этил-3-(4- 65

-:гидроксифенил)-пропиламина. T. пл.

116-118, 5О С.

Раствор полученного таким образом амида (6,17) в 70 мл тетрагидрофурана (ТГФ) добавляют по каплям 1 ч к раствору 1 М диборана в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают 48 ч при

24 С в атмосфере азота. Затем добаво ляют избыток метанола для разложения непрореагировавшего диборана. Растворитель удаляют при пониженном давлении с образованием маслообразного продукта, Масло растворяют в смеси этанола с диэтиловым эфиром и затем пропускают через реакционную смесь избыток хлористого водорода для получения соли. Выпавшую из раствора соль отделяют фильтрованием. Полученный твердый продукт перекристаллизовывают из этилацетата и получают 171 мг R,S-N-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1-этил-3-, (4-гидроксифенил) — пропиламмоний хлорида, Т. пл. 148-151 С.

П р.и м е р 2. R,S-N-(2-(фторфенил) -2-гидроксиэтил) -1-метил-3-(4-гидроксифенил)-пропиламин, К раствору 15,05 r S-1-метил-3-(4-бензилоксифенил)-пропиламина в 50 мл ДМФ, охлажденному баней со льдом, в атмосфере азота добавляют

10,0 r R-2-(2-фторфенил-2-гидрокси)-

-уксусной кислотй и 7,97 г 1-гидроксибензотриазола в 50 мл ДИФ, смесь перемешивают при 5 С и добавляют 12,15 г циклогексилкарбодиимида в 20 мл ДМФ.

Реакционную смесь перемешивают при

5 С 1 ч, а затем при 9 С вЂ” 12 ч. Выпавшую из раствора дициклогексилмочевину отфильтровывают, фильтрат разбавляют этилацетатом, промывают карбонатом натрия, упаривают растворитель и получают 23,0 г маслообразного R,S-N- (2-(фторфенил)-2-гидрокси- 1-оксоэтил)-1-метил-3-(4-бензилоксифенил)— пропиламина. К перемешиваемому раствору 15,2 r литийалюмогидрида в 800 мл диэтилового- эфира по каплям добавляют за 1 ч 23,0 r этого амида, растворенного в 100 мл ТГФ. Реакционную смесь кипятят 6 ч с обратным холодильником, а затем дополнительно перемешивают 12 ч при 24 С. Непрореагировавший литийалюмогидрид разлагают добавлением 16 мл воды и 12 мл 20%-ного водного раствора гидроокиси натрия и 56 мл воды. Получают R,Ъ-N- (2-(2-фторфенил) -2-гидроксиэтил) 1-метил-3- (4- бе из илок сифен ил) -пропилами на .

Полученный осадок растворяют в смеси этанола и диэтилового эфира, и через раствор пробулькивают избыток хлористого водорода.,Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этанола с диэтиловым эфиром, получая 10,0 г R S-N- $2-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил -1-метил-3=(4-бензилоксифенил)-пропиламмонийхлорида. Т. пл. 162-163 С.

957761

Раствор 10,0 r полученной соли в 120 мл этанола, содержащий 2,0 г суспензии 5% палладия на угле, нагревают до 50-С и перемешивают 2 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры 5 и отфильтровывают. Фильтрат концентрируют упариванием растворителей при пониженном давлении и получают 6,9 г

R,$-N — (2-(2 — фторфенил)-2-гидроксилэтил =1-метил-3-(4-гидроксифенил) — 1Q

-пропиламмонийхлорид. T. пл, 180183ОС.

Пример 3. R,S-N- f2-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил -1-этил- 3-(4-гидроксифенил)-пропиламин.

К раствору 11,62 r $-1-этил-3†(4-гидроксифенил)-нропиламина в 50мл

ДМФ, охлажденному в ледяной бане, при перемешивании в атмосфере азота добавляют порцию раствора 11,0 r

R-2- ((2-фторфенил)-2-гидрокси) — уксусной кислоты в 20 мл ДМФ, содержащего 8,78 г 1-гидроксибензотриазола.

К реакционной смеси при 5ОС при перемешивании добавляют по каплям за 30 мин 13,39 r дициклогексилкарбодиимида в 15 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при 5 С, а затем при 0 С еще дополнительно 72 ч. Фильо

Ьрованием удаляют выпавший осадок дициклогексилмочевины. Фильтрат концентрируют упариванием растворителя при пониженном давлении и получают маслообразный продукт. Масло растворяют в 200 мл этилацетата, промывают разбавленным водным раствором соляной35 кислоты, водныл раствором карбоната натрия и водой. Раствор высушивают, а растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении- с образованием твердого осадка R,S-N-(2-(2-фтор- 4П фенил) -2-гидрокси-1-оксоэтил) -1-этил-3-(4-гидроксифенил)-пропиламина.

Т. пл. 114-118ОС. Раствор 13,0 r полученного амида в 100 мл ТГФ добавляют по каплям к 105 мл перемешиваемого 45 раствора 1 моль диборана в ТГФ. После прекращения прикапывания смесь перемешивают 6 ч при 24 С, далее охлаждают до ООC и оставляют на 12. ч. Далее реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и при перемешивании добавляют избыток метанола. Упаривание растворителя приводит к получению маслообразного R,S-N-(2-(2-фторфенил)—

-2-гидроксиэтил) — 1-этил-3-(4-гидроксифенил)-пропиламина. Полученное таким образом масло растворяют в этаноле и добавляют избыток хлористого водорода в диэтиловом эфире. Хлоргидратная

l соль укаэанного амина выпадает из раствора и ее отделяют фильтрованием. Пере- Оо кристаллизация полученной таким обра зом соля из смеси этанола и диэтилового эфира приводит к R. S-N- (2- (2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-1-этил-3-(4-гидроксифенил)-пропиламмоний хлориду. 65

T. пл. 121-124 С, ос) р = -27,3 (метанол) .

Аналогичным способом получены следующие соединения:

R S-N-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1метил-3-(4-гидроксифенил)-пропиламин, т. пл. 169,5-173 С;

R,S-N-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1-метил-3-(4-гидроксифенил)-пропиламмоний хлорид, т. пл. 150-159 С;

R, S-V- (2-фенил-2-гидроксиэтил)-1-метил-3- (4-ацеток сифенил) -п опиламмоний хлорид, т. пл. 160-161 С;

R,S-N-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1-метил-3-(4-изобутилоксифенил)-пропиламмоний хлорид, т. пл. 158,5-160 С;

R S-N-(2-

R,S-N-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1-метил-3-(4-аминокарбонилфенил)-пропиламмоний хлорид, т. пл. 229-230 С1

R,S-N-(2-фенил-2-гидроксизтил) -1-метил-3-(4-гидроксифенил)-пропиламмоний хлорид, т. пл. 153-154 С.

Соединения, полученные в соответ- ствии с предлагаемым способом, особенно ценны из-за их способности приводить к существенному понижению веса при введении половозрелым животным с ожирением. Это понижение веса достигается без уменьшения ежедневного рацифна пищи. При введении предлагаемых . соединений неполовозрелым животным с ожирением степень прибавки в весе существенно понижена в сравнении с. тем, что наблюдается для молодых животных с ожирением, не получающих этих соединений. Действие предлагаемых соединений для борьбы с ожирением демонстрировалось на ряде биологических тестов с мышами, крысами и собаками ° Основное действие указанных соединений на биологическую систему заключается в мобилизации жирных кислот из жировых депо. В тес-" те, разработанном для демонстрации такой мобилизации; соединение вводили восьми крысам линии Cherles River получавшим нормальный рацион, каждая из крыс весила от 180 до 200 г. Непосредственно перед введением вещества у каждой из крыс была взята кровь на анализ, которая служила для контроля за каждым из восьми животных.

Далее каждому животному вводили предлагаемое соединение подкожно в дозе

10 мг/кг веса тела. Затем у каждого животного брали кровь на анализ с интервалами в 30, 60, 90 и 120 мин после введения дозы вещества, и затем для каждого образца крови определяли уровень свободных жирных кислот в сыворотке. Результаты свидетельствуют о том, что предлагаемые соединения вызывают существенное увеличе957761

Формула изобретения ене н

I I (H-C-3B-CH- Н Ц,- р, à1

Составитель Л. Иоффе

Рецактор Н. Киштулинец Техред T.Ôàíòà Корректор Р. Решетник

:Заказ 6634/50 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035,.Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 ние уровня свсбодных жирных кислот в сыворотке крови.

Способ получения оцтически актив-, ных производных фенэтаноламина общей формулы ен в, I } (н- и,-юн-(н-<н;(н, r я, Rl где Й1 : водород или фтор;

R> - метил или этил; 15

R> - группы: окси; С -С4-алканоилокси, аминокарбонил, метиламинокарбонил или

С4-С -алкоксикарбонил;

С асимметрический атом угле 20 рода, имеющий R -абсолютную стереохимическую конфигурацию;

С .-. асимметрический атом углеро-, да имеющий Я-абсолютную .

1 25 стереохимическую конфигурацию, или их солей, о т л-и ч а ю щ и йс я тем, что соединение формулы где Rq u Ry имеют указанное значение, а R имеет укаэанное значение или. представляет собой бе из ил, восстанавливают с помощью комплекс-, ного гидрида металла, такого как литийалюмогидрид или дибораном с после= дующим гидролизом бензильной группы, если Rg -бензил, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде смеси R S- и S,S-энантиомеров или К $-энантиомера.

Источники ийформации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР.по заявке

М 2673556/23-04, кл. С 07 С 91/16, 12.10.77.

Способ получения оптически активных производных фенэтаноламина или их солей Способ получения оптически активных производных фенэтаноламина или их солей Способ получения оптически активных производных фенэтаноламина или их солей Способ получения оптически активных производных фенэтаноламина или их солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к липосомным композициям, содержащим в качестве активного ингредиента селегилин (-)-(N- диметил-N-(2-пропинилфенилэтиламин) и/или его соль

Изобретение относится к химии аминоспиртов, в частности, к усовершенствованному способу получения трамадола - 2-диметил аминометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанола
Наверх