Способ получения замещенных триарилтиазолов

 

О П И С А Н И Е 957765

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 31 ° 03. 81(2! ) 3264742/23-04 (51) М. Кл. (32) 02. 04. 80 (33) crag, (23) Приоритет— (31) 136591

С 07 D 277/24//

A 61 К 311425

Государственный «омитет

СССР ио делам изобретений и от«рытий

Опубликовано 070982, Бюллетень № 33 (53) УДК 547.789. . 1; 07 (088. 8) Дата опубликования описания

KK65., <> . ;

Иностранцы

Кен Мацумото и Питер Пек Кох Хо (Япония) (72) Авторы изобретения

IlATPH1 fK "

"- тихими"-оси

ЬРБЛИОТЕКА

Иностранная фирма

"Эли Лилли энд Компани" (сыть) (71) Заявитель (54) сппсоа полу1 ииЯ wxzvqzveax

TPI4APHJITHA303IOB н (о / Х

О н (о

<=а

Qz

11 t!O (VI) 25

М

Н СО

I (IV) О(Н

Изобретение относится к способам получения новых замещенных триарилтиазолов общей формулы

IH3CO где Х вЂ” атом водорода, брома, хлора. или фтора, которые проявляют фармакологическую активность в качестве ингибиторов 15 простагландина синтетазы, обезболивающих агентов, антивоспалительных агентов, антиартритных агентов, антипиретических н антитромботических агентов, и могут найти применение в 20 медицине.

Известен способ получения производного тиаэола формулы,который заключается в том, что соеди нение формулы

О, с(с ()

Н подвергают взаимодействию с диметоксиэамещенным бенэоином формулы в среде спирта при температуре кипения реакционной смеси $1) .

Соединение формулы (IV) обладает антивоспалительной активностью.

Целью изобретения является получение новых триарилтиазолов, расширя- . ющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соеди957765 ненйй Общей формулы (1) р тиобензамид общей формулы 1

-МН2 (II) где Х имеет указанные значения, 10 подвергают взаимодействию с диметокси1 замешенным бензоином общей формулы н, о (=0 (— 3 н,(а (I I I) 20 где К вЂ” гидроксил или атом хлора, в среде органического растворителя при 20-150 С, при условии, что когда

R — - гидроксил, процесс ведут в присутствии кислотного катализатора. 25

При этом в качестве органического растворителя используют, предпочтительно, диоксан или толуол.

Прием в случае, когда R — атом хлора, процесс ведут, предпочтительно, при 100 С.

При этом процесс ведут в. течение

2-3 ч.

Кроме того, в случае, когда R гидроксил, процесс ведут, предпочти-, тельно, при 60-150 С.

При этом процесс ведут в течение

3 дней.

Приготовление 4,4 -диметоксиде- 40 эилхлорида.

100 г (0,37 моль) анизоина и 45 мл (0,55 моль) пиридина нагревают до

TBx IIop g пОка аниэОин ПОлнОстью не 45 перейдет э раствор. После охлаждения химического стакана на ледяной бане образуется твердое вещество.

Твердое вещество размельчают и затем

36 мл (0,5 моль) тионилхлорида.добавляют при перемешивании с получением жидкой смеси. Через 1 ч добавляют 250 мл воды и органические ве щества экстрагируют эфиром, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают с получением мас- лообраэного остатка. Большую часть масла экстрагируют эфиром и остаток твердого вещества отфильтровывают..

Охлаждение приводит к получению желто-коричневого твердого вещества, 60 которое отфильтровывают и отбирают.

Перекристаллизация из эфИра приводит к получению 37,9 r (36Ъ) твердого вещества. Продукт имеет температуру плавления 80-81 С. 6S

Элементный анализ:

Вычислено, Ъ: С 66,10; Н 5,20;

С1 12,19.

С 6Н, С1О

Найдено, Ъ: С 66,33; Н 5,49;

Cl 12,22.

Приготовление 4-ФТортиобенэамида.

100 г (0,826,моль) 4-фторбенэонитрила растворяют в 500 мл пиридина и

116 мл триэтиламина. Поток сульфида водорода барботируют через раствор при комнатной температуре в течение

3 5 ч, затем смесь выливают в ледяную воду. Получают желтое твердое вещество, которое отфильтровывают и затем высушивают при 65 С под вакуа умом. Полученный продукт имеет температуру,плавления 145-147 С и составляет 107,5 г (84Ъ-ный выход) .

Элементный анализ:

Вычислено, Ъ: С 54,18; Н 3,90;

N 9,03.

С7Н6ЕИЯ

Найдено, Ъ: С 53, 95, Н 4,10;

N 9,22.

Приготовление тиобензамида.

Следуя методике примера 2, тиобензамид получают с использованием

103 r (1,0 моль) бензонитрила в качестве исходного материала. Продукт имеет температуру плавления 114,5117 С и составляет 74,4 r (54Ъ-ный выход). Масс-спектр показывает ожидаемый молекулярный ион при отношении массы к заряду m/е = 137.

Элементный анализ:

Вычислено, Ъ: .С 61,28; Н 5,14;

И 10,21.

Найдено, Ъ! С 61,43; Н 5,44; ,И 10,48.

Приготовление 4-хлортиобензамида.

Следуя методике примера 2, 4-хлортиобензамид получают с использованием 25 r (0,187 моль) 4-хлорбензонитрила в качестве исходного вещества.

Продукт имеет температуру плавления

128-130,5 С и составляет 15,4 r (48Ъ-ный выход). Масс-спектр показывает ожидаемый молекулярный ион при

m/е = 171.

Элементный анализ:

Вычислено, Ъ3 С 48 98; Н Зр52

N 8,16.

С Н CINS

Найдено, Ъг С 49,02; Н 3,54;

N 8,30.

Приготовление 4-бромтиобензамида.

Следуя методике примера 2, 4-бромтиобензамид получают с использованием 25 г (0,137 моль) 4-брОмбензонитрила в качестве исходного вещества.

Продукт имеет температуру плавления

142-144ОС и составляет 15,8 г (53Ъ-ный выход) . Масс-спектр показывает ожидаемые молекулярные ионы при

m/е = 215 и 217.

957765

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 38,91; Н 2,80;

N 6,48.

С7НБВгИ$

° Найдено, %: С 39 16; H 2 90i 6 24.

Пример 1. 2-(4-Бромфенил)— ,-4,5-бис-(4-метоксифенил) -тиазол.

7,43 г (0,034 моль) 4-бромтиобенэамида растворяют в 50 мл диоксана при нагревании до 60 С. Затем добавляют 10,0 г (0,034 моль) 4,4 -диметоксидезилхлорида в 50 мл диоксана и смесь нагревают при 100 С в течео ние 2 ч. Смесь охлаждают и подкисляют 1 н. соляной кислотой. Большую часть диоксана удивляют под вакуумом и образующийся осадок отфильтровыва- ют. Твердое вещество очищают хроматографией на силикагеле (400 г) с использованием бензола в качестве элюирующего агента. Продукт имеет темпео ратуру плавления 155-157 С и состав ляет 8,83 г (57%-ный выход). Массспектр показывает ожидаемые молекуляр ные ионы при m/ñ = 451 и 453. ЯМР спектры (дейтерированный хлороФорм) показывают следующее: о (ppm) = 3,80 синглет (бН) метокси; S (ppm) = 7,40 мультиплет (12Н) фенил.

Элементный анализ:

Вычислено, %! С 61,07; Н 4,01;

N 3 10; S 7 09; Br 17,66.

С H@BrNOgS

Найдено, %: С 61,32; H 3,71;

N 3,27; $ 7,00; Br 17,90.

Пример 2. 2- (4-фторфенил)—

-4,5-бис- 4-метоксифенил) -тиазол.

Следуя методике первого примера, 2-(4-фторфенил -4,5-бис- (4-метоксифенил)-тиазол получают с испольэова- Ч нием 5,34 г (0,034 моль) 4-фторФиобензамида и i0,0 r (0,034 моль )

14,4> -диметоксидезилхлорида в качестве исходного вещества. Продукт имеет температуру плавления 140-142@C и составляет 8,74 r (50%-ный выход) после хроматографии на силикагеле.

Масс-спектр показывает ожидаемый молекулярный ион при m/е = 391. ЯМР спектр (дейтерированный хлороформ) показывает следующее: о.(ppm) = 3,80 синглет (бИ) метокси; S (ppm) = 7,30 мультиплет (12H) фенил.

Элементный анализ:

ВЫчислено, %: С 70,57; H 4,63;

F 4,85; N 3,58; S 8,19 с„й18 FNG S

Найдено, %: С 70,48; Н 4,41;

F 5,05;,N 3,44; $ 8,09.

Пример 3. 2-(4-Хлорфенил)-4,5-бис-(4-метоксифенил) -тиазол..

Следуя методике первого примера, 2-(4-хлорфенил)-4,5-бис-(4-метоксифенил)-тиазол получают с использованием 5,90 r (0,034 моль) 4-хлортиобензамида и 10,0 г (0,034 коль)4,4 -диметоксидезилхлорида в качестве исходного вещества и в качестве растворителя используют смесь этанол - ацетат натрия.

В раствор добавляют каталитическое количество пиперидина и кипятят с обратным холодильником в течение16 ч.

5 После хроматографии на силикагеле продукт составляет 5,4 г (38%-ный выход) и имеет температуру плавления

134-1374С. Масс-спектр показывает ожидаемые молекулярные ионы при m/е

407 и 409.

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 67,72; Н 4,45;

М 3,43.

С 3 Н щ С1 02$

Найдено, %г С 67,59; Н 4,73;

N 3i13.

Пример 4. 2-(4-Фторфенил)-4,5-бис-(4-метоксифенил).-тиазол.

3 мл концентрированной серной кислоты, 250 мл диоксана, 27,2 г (0,1 моль) анизоина и 15,5 г (0,1 моль) 4-ф ортиобензамида помещают в круглодонную .колбу. Смесь, перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 дней, 25 затем охл дают до комнатной те е ратуры и выливают в воду со льдом.

Затем смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После этого этил30 ацетат выпаривают с получением в остатке 35 r сырого твердого вещества. Твердое вещество затем перекристаллизовывают из этилацетата, что приводит к получению 27,5 г (70%-ный

35 выход). Продукт имеет температуру плавления 140-141,5 С . Масс-спектр показывает ожидаемый молекулярный ион при m/е = 391. 8 (ppm) = 3,80 синглет (бЩ метоксил; 6 (ppm)

40 = 7,40 мультиплет (12H) фенил

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 70,57„ Н 4,63; .N 3,58.

С„Н, О,$

Найдено, %: С 70,34; Н 5,04;М 3,88. °

Пример 5. 2-Фенил-4,5 -бисвЂ(4-метоксифенил)-тиазол.

Следуя методике примера 4, 2-фенил-4,5-бис-(4-метоксифенил)-тиаэол получают с использованием 25 г (0,18 моль)

50 тиобензамида в качестве исходного вещества, толуола в качестве раствори-теля и ll --толуолсульфоновой кислоты в качестве катализатора. Продукт составляет 47,7 г (70%-ный выход) и

55 имеет температуру плавления 117-118 С, Элементный анализ:

Вычислено, %: С 73,97; Н 5,13;

И 3,75; S 8,59. с„Й„ио,$

60 Найдено, %: С 73,87; Н 4,95;

N 3,80; $ 8,79.

П р и и е р 6. Соединения формулы .(I) являются эффективными обезболивающими агентами, как это продемонст65 рировано в болевых испытаниях на мы957765 шах, с помощью стандартного штамма

Сох на самцах-альбиносах мыши. Интраперитональная инъекция 0,55% (55 Mr/кг) уксусной кислоты вызывает болевые эффекты у миши, которые характеризуются концентрацией абдоми- 5 нальной мышцы, расширением задних лапок и вращением туловища. Соединения применяют в эмульсии кукурузное масло — акация. Ряд болевых ощущений регистрируют как для контрольных, так10 и для обработанных животных. Процент ингибирования рассчитывают следующим

)бразом:

ЕД 5о (Ре г os) мг/кг

Соединение

2-Фенил-4,5-бнс-(4-метоксифенил) -тиазол

2-(4-Бромфенил)-4,5-бис-(4-метоксифенил) -тиазол

2,30

1,46

2-(4-Хлорфенил) -4,5-бис-(4-метоксифенил) -тиазол

3,75

2- (4-Фт орфенил) -4, 5- бис- (4-меток сифенил) -тна зол

0,82 где R — гидроксил или атом хлора, в среде органического растворителя

О при 20-150ОС, при условии, что когда

R — гидроксил> процесс ведут в присутствии кислотного катализатора.

2. Способ по п. 1, о т л и ч аю шийся .тем, что в качестве органического растворителя используют диоксан или толуол.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что, когда

4o R - атом хлора, процесс ведут при

1000 С.

4. Способ по п. 3, о т л и ч аю шийся тем, что процесс ведут в течение 2-3 ч.

45 5 Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю шийся, тем, чтр когда

R - гидроксил, процесс ведут при

60-150 С. б. Способ по и. 5, о т л и ч а—

50 ю шийся тем, что процесс ведут в течение 3 дней.

Н,(0 мулы III

8зСО

4 0

Источники информа:дии, С вЂ” R принятые во внимание при экспертизе

/ 55 1. Патент СИЛ М 3458526, кл. 260-306. 8, опублик. 1969.

Составитель.С Кедик

Редактор Л. Лукач Техред T.Ôàíòà,,Корректор С. Шекмар

H3i!0

Заказ 6634/50 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

ФиЛиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула- изобретения

1. Способ получения замещенных ! триарилтиазолов общей формулы I где Х -атом водорода, брома, хлоРа или фтора, отличающийся тем, что

:тиобензамид общей формулы II

Х где Х имеет указанные значения,. йодвергают взаимодействии с диметоксизамещенным бензоином общей фор

100 - общее число болевых симптомов

%ингибирования — х — x100 вых симптомов конт рольных мышей

В таблице представлены результаты болевых испытаний на мышах. Все дозы вводят орально (per os) и выражают в мг/кг. Термин "E3<< " означает эффективную дозу, необходимую для ингибирования 50% болевых симптомов.