Способ получения производных алкиламиноэтанола или их солей в виде рацемата или оптически-активного антипода

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К AATEHTY

Союз Советсних

Социапнстичесних

Республик

< ц 961 557 (B1) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 09. 04. 79(21) 2746153/23-04 (23) Приоритет - (32) 10.04.78 (31) 14033/78 (33) Великобрита я

Опубликовано 23. 09. 82. Бюллетень М . 35

Дата опубликования описания 25.09.82

Э (51) М. Кл.

С 07 С 91/34

РА 61 К 31/13

Гееудеретееииый кемитет

СССР

11а лелем изоеретеиий и етирытий (») УДК 547. .233.07 (088.8) Иностранцы

Отто Агне Торстен Олссон, Нильс Генри Альфонс Перссой;Лейф Оке Свенссон, Карл Бертиль Вальдек, Кьель Ингвар и Леопольд Веттерлин (Швеция) /

Иностранная фирма

"Актиеболагет Драко" (Швеция) (72) Авторы изобретения (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЦХ

АЛКИЛАИИНОЭТАНОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

В ВИДЕ РАЦЕИАТА ИЛИ ОПТИЧЕСКИ

АКТИВНОГО АНТИПОДА

Изобретение относится к способам получения новых соединений производных алкиламиноэтанола общей формулы

ОН СН

1 1 / 5

CH СНя Щ С С (СИ )п

ms Овт где R — - водород, алифатическая ацильная группа с числом атомов 1О углерода 2-5, незамещенный или замещенный бензоил форму-. лы

СН- СНе 1 1Н A ® х

ОН

HP где В1и R<водород или алифатическая ацильная группа С

1-5 алкиленовая группа С,, в том, что соединение

А заключающийся формулы

zo где R имеет указанное значение; 1

Х - группа — СН СН

2 1

0 где R - водород или метил;

R - водород, алкил С1 4,.

1 п -1,2, 3, или их солеи.

Производные алкиламиноэтанолов обладают стимулирующим сердечную деятельность действием.

Известен способ получения производных аминоэтанола формулы

Н10

3 96155 подвергают взаимодействию с соединением формулы

HN-А — !-1Н

2

R где Rz и А имеют указанные значе5 ния (1 g.

Цель изобретения - расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм.

I0

Поставленная цель достигается способом получения новых производных алкиламиноэтанола формулы (I),основанным на известной реакции окиси стирола с амином. !

Производные алкиламиноэтанола формулы (1) получают взаимодействием окиси стирола общей формулы

RO

CH — СН, (-!1

О где R имеет указанные значения или означает защищающую гидроксил группу, такую как алкил с числом атомов углерода 1-5 или бензил, 25 с соединением общей формулы

1 / щЧ вЂ” С -(CH )„ ! (1!!) р, О4 он

30 3 где R и и имеют укаэанные значения, 1 3

R означает водород или группу, защищающую аминогруппу, например бензил, с последующим в случае необхо35 димости удалением защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли, рацемата или оптически активного избмера.

Пример 1. Получение гидрохлорида 1-(4-оксифенил)-2-(1,1-диметил-3-(2-метоксифенил)-пропиламино) - эта нола.

Раствор 3,5 г (0,018 моль) 1,1

-диметил-3-(2-метоксифенил)-пропилф5 амина и 3,8 г (0,017 моль) окиси

4-бензилоксистирола в 150 мл й-пропанола кипятят с обратным холодильником в течение 2 дн. Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме и остаток растворяют в этаноле. После нейтрализации концентрированной серной кислотой в этаноле получают кристаллический осадок. После двукратной перекристаллиэации из иэопропанола и повторной перекристаллиэации из этанола получают 0,9 г указанного соединения, Сульфат . „,Ф: 100

ЯМР; СОСЯ д (ч./млн)!

1,15 (6Н, с), 1,60 (2Н,м ), 2,60 (2Н +2Н, м), 3,75 (ЗН, с), 4,55 (1H, кв), 5,07 (2Н, с), 7,10 (4Нф-.4Н4-5Н, м), где с-синглет, м-мультиплет, кв-квартет.

Соединение подвергают гидрированию следующим образом, Раствор 3,1 г 1-(4-бензилоксифенил)-2-(1,1-диметил-3-(2-метоксифенил)-пропиламино 1-этанола в 40 мл иэопропанола подвергают гидрированию при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 0,05 г 103-ного Pd/C. После поглощения рассчитанного количества водорода добавляют

1 г бензилхлорида вместе с небольшим количеством свежего катализатора.

Затем процесс гидрирования продолжают до прекращения поглощения водорода.

Катализатор фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. После добавления диэтилового эфира кристаллизуется гидрохлорид указанного соединения.

Выход 2,5 г.

С росс!, . 9,7С нс!йд,Ф: 9,7

ЯМР: Ю (ч/млн):

l,55 (6H, с), 1,90 (2H, и), 2,77 (2Н, м), 3,20 (2Н, м), 3,85 (3Н,с), 4,85 (OH), 5,05 (1Н, м), 7,32 (8Н, м).

Масс-спектр: (М-18) м/е = 311; производное ди"-ТМС:М» м/е = 473; (М-15) м/е = 458 °

Il р и м е р 2. Получение сульфата

1-(4-оксифенил)-2-1.1,1-диметил-2-(2-метоксифенил)-этиламино|-этанола.

Раствор 7,2 г (0,04 моль) l,l-диметил-2-(2-метоксифенил)-этиламина и 9,! г (0,04 моль) окиси 4-бензилоксистирола в 120 мл э-анола нагревают с обратным холодильником в течегие 20 ч, После упаривания досуха остаток растворяют в диэтиловом эфире и нейтрализуют 2 н. серной кислотой. Осадок фильтруют и промывают водой и диэтиловым эфиром. После перекристаллизации из этанола получают

4," г сульфата указанного соединения, который применяют при гидрировании °

Раствор 2 г сульфата 1-(4-бензилоксифенил)-2-!1,l-диметил-2-(2-метоксифенил)-этиламино)-этанола в 50 мл метанола подвергают гидрированию при комнатной температуре и атмосферном

5 96! 55 давлении в присутствии 0,5 r IOi-ного Pd/C, После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор фильтруют и фильтрат упаривают. После перекристаллизации остатка из эта- s нола получают 1,5 г указанного соединения.

Б 04 у о . 1 00 ° 5

ЯМР.: (ДМСО- д ) д (ч. /млн):

0,65 (6H, с), 1,92 (ДМСО) 2,42 (4Н, м), 3,10 (3Н, с), 4,25(1Н,м), 6,50 (8Н, м).

Масс-спектр: производное ТМС: М м/е=

= 460; (М-15) и/е = 445. ,Аналогично примерам 1 и 2 получают

° следующие соединения.:

I 1- 4-пивалоилоксифенил)-2- (1,1-диметил-3-(2-метоксифенил)-пропиламино) -этанол в виде сульфата.

ЯМР: (СКЕ, CF,СООН) д (ч./млн): И

1,40 (9Н, с), 1,52 (6Н, с), (2H, м), 2,90 (2Н, м), 3,25 (2Н, м), 3,90 (3Н, с), 5,25 (1H, м), 7,18 (8Н, м). (I 1-14-(4-метилбензоилокси)-фе- р нил1-2- Г1,1-диметил-3-(2-метоксифенил)-пропиламино)-этанол в виде сульфата.

ЯМР: (СОСС + СР СООН) <" (ч./млн):

1 52 (6Н, с), 2 02 (2Н, м), 2,50 (3Н, с), 2,75 (2Н, м), ур

3,15 (2H, м), 3,85 (3Н, с), 5,25 (1Н, м), 7,20 (12Н, м), lll. 1-(4-оксифенил)-2- 1,1-диметил-3-(2-этоксифенил)-пропиламино1-этанола в виде гидрохлорчда, 3$

С россч : 9 0

О„,—, : 9,0 ямР: (днсО-ь 1 d (u./ìëí):

1,1 (3Н, т), где т-триплет, 1,15 (6Н, с), 1,7 (2H м), 4р

2,2 (ДМСО), 2,9 (2H, и), 3,9 (2Н, кв), 4,8 (IH м), 7,0 (8Н,м).

1V. 1- (4-оксифенил)-2- (1,1-диметил-4- (2-метоксифенил) -бутилами но1—

-этанол в виде сульфата.

Масс-спектр: (NH>) МН+ 344.

Чистота: 98,6i (определена хроматографией).

Ч. 1-(4-оксифенил)-2-t l, 1-диметил-3-(2-оксифенил)-пропиламино)этанола в виде сульфата.

Масс-спектр: (МН ) МНт 316.

ЯМР: (CDqOD +CFgCOOH) О (ч./млн):

1,0 (6Н, с), 1,5 (2Н, м), 2,8 (2Н, м), 2,95 (СО ОО) 4,5 (1Н, м), 68 {8Н, м) .

Синтезированные соединения испытаны на фармакологическую активность, А. Одновременное определение бронхоспазмолитического, треморогенного и стимулирующего сердечную деятельность действий.

Бронхоспазмолитическое и треморогенное действия одновременно опреде лялись на анестезированных кошках.

Кошки весом 2,5-3,5 кг анестезировались пентобарбиталем путем предварительного внутрибрюшинного впрыски;вания (30 мг/кг) и последующей внут«эивенной.инфузии, с целью обеспечения постоянной степени анестезии во время опыта. Артериальное кровяное давление измерялось при помощи прибора, соединенного с канюлей, встав-, ленной в сонную артерию. Кроме того, частота сердечных сокращений измерялась при помощи ЭКГ. Камбаловидная мышца задней ножки заключалась в камеру, выполненную из пластмассы с каучуковым покрытием. Вся нога обертывалась в металлическую фольгу, снабженную пластмассовым покрытием, с цепью обеспечения постоянной темпео ратуры 35-36 С. Кошка спиной была по.— ложена на операционный стол и правая задняя ножка фиксировалась. Сухожилие подключалось к прибору для измерения напряжения. Изометрическое напряжение устанавливалось на 50 г (напряжение в положении покоя) и 500 г

{максимальное напряжение).

На большеберцовом нерве близ камбаловидной мышцы устанавливался биполярный платиновый электрод. Неполные тетанические сужения измерялись при помощи стимулятора типа Грасс Б 48.

Длительность пульсовой волн4 составляла 0,05 мс при частоте 8-12 Гц и напряжении 5-8 В. Каждые 20 с проводилась стимуляция в течение 1,8 с.

В трахею вставлялась канюля и легкие продувались комнатным воздухом при помощи аппарата Брауна. Частота составляла 15-20 в мин и приливно-отливный объем равнялся 8-10 мл/кг.

Изменения приливно-отливного объема, вызываемые дачей агента сужения, измерялись как количество разности воздуха между подаваемым воздухом и воз-, духом, необходимым для дыхания. Дав- ление постоянно измерялось и избыточный воздух бпределялся при помощи прибора PT 5A. БронХиальный тонус повышался ингаляцией аэрозоля гистамина, приготовленного с применением

0,1-0,3 мг/мл гистамина в виде 53-ного раствора в глицерине. Аэрозоль

961557

Таблица

Стимулирующее сердечную деятельность действие в отношении стимулирующего сердечную деятельность тербуталина

Бронхоспазмолитическое действие в отношении бронхоспазмолитического действия тербуталина

Треморогенное действие в отношении треморогенного действия тербуталина

Соединение

0,9+0,1! 2,9+0,6 !! 0,12+0,03

0,5+0,1

О, 011+0, 004

0,8+0,2 сн, г

С,Н, 2

СН 2

0,02

lll 1,4+ 0,2

О, 16+-О, 05

0,23+0,07

I V 00, 28+0,07 сн

Н С-С-СОЪ

Н+ CAСН 2

0,26 0,04

О, 18 0,03

Ч 0,25+0,05

Тербуталин получался при помощи распылителя, который соединялся со входом респиратора в том случае, если бронхоспазм вызывался. Если избыток воздуха дыхания достигался равного уровня, 5 то в бронхиальную вену впрыскивалось исследуемое соединение.

Одновременно определяют бронхоспазмолитическую, треморогенную и стимулирующую сердечную деятельность действий на анестезированнв!х кошках.

Результаты сведены в табл. 1. Бронхоспазмолитическое действие определялось, как доза в молях на кг веса тела животного, при которой вызываемый 15 гистамином бронхоспазм снижается на

30 . Треморогенное действие определялось, как доза в молях на кг веса тела животного, при которой электрически вызываемые сужения камбало- 20 видной мышцы снижаются на 303. Стимулирующее сердечную деятельность действие определялось, как доза в, Б. Бронхоспазмолитическая активность при оральной и подкожно" аппликации.

Исследовалась бронхоспазмолитическая активность на морских свинках соединения примера 1 при оральной молях на кг веса тела животного, при которой частота сердечных сокращений повышается íà 254.

Рктивность синтезированных соединений определялась в отношении активности тербуталина, широко применяемого, в клинической практике, По сравнению с тербуталином предлагаемые соединения проявляют несколько лучшее бронхоспазмолитическое действие, чем треморогенное действие.

Например, соединение l проявляет брон" хоспазмолитическое действие, которое почти в три раза больше бронхоспазмолитического эФФекта тербуталина, тогда как его треморагенное действие составляет только 0,5-кратное треморогенного эфФекта тербуталина, а его стимулирующее сердечную деятельность действие находится на том же уровне, что и стимулирующее сердечную деятельность действие тербуталина. и подкожной даче, В качестве сравнения служил тербуталин.

Бронхоспазмолитическое действие определялось как действие, тормозящее сужение бронхов, вызываемое гистамином на неанестезированных морских свинках.

9 9615

Животным давался раствор 0,3 мг/мл гистамин, который распыливался. В опыте применялись морские свинки обоего пола весом 190-250 г. Контрольные животные,которым давали солевой раствор, проявляли усиленное и нерегулярное дыхание по истечении

4 мин после дачи аэрозоля гистамина.

Дыхание животных, которым давали предлагаемое и известное соединения, не изменялось по истечении 4 мин после дачи аэрозоля гистамина. До оральной аппликации предлагаемого и известного соединений животным давали только воду в течение 15 ч. Через

30 мин после оральной аппликации животным давали аэрозоль гистамина.

57

Доза ЕД в микмолях/кг

Соеди нени е

Р при оральной даче при подкожной даче

2, 51+0, 39

5,28+0,86

0,34+0,06

0,93+0, 14

Предлагаемое

Известное в котором R — водород или метил;

К" - водород, алкил с числом атомов углерода 1-4; и 1,2, 3. или их солей в виде рацемата или оптически активного антипода, о т л и ", . ч а ю шийся тем, что окись стирола общей формулы II

Но — СН, о . где R имеет указанные значения или означает защищающую гидроксил группу, такую как алкил С -С или бензил, подвергают взаимодействию с . соединением общей формулы 1II

C3g щ - с- (сн,),„

) 3

ОЦ

f где R и и имеют указанные значения, R. означает водород или группу, защищающую аминогруппу, например бензил, с последующим в случае необходимости удалением защитных групп формула изобретения 45

По данным табл. 2 видно, что при- подкожной даче бронхоспазмолитическая активность предлагаемого соединения составляет 2,7-кратное активности тербуталина, а при оральной даче2,1-кратное активности тербуталина.

Способ получения производных алкиламиноэтанола общей формулы I

ОН СИ, I I

ВО СИ» Сиз МН e- e-(СНз

СЯ где R — водород, алифатическая ацильная группа с числом атомов лерода 2-5,.незамещенный или замещенный бензоил формулы

Подкожная аппликация осуществлялась за 15. мин до дачи аэрозоля гистамина.

В обоих опытах исследуемые соединения давались 36-40 животным и определялась доза ЕД,, т.е. доза, которая защищает 504 животных от действия гистамина в течение более 4 мин.

Доза ЕД определялась в.микмопях/кг веса тела животного.

Бронхоспазмолитическое действие предлагаемого соединения, 1-(4-окси.фенил)-2-(1,1-диметил-3-(2-метоксифенил)-пропиламино)-этанола, и известного соединения, тербуталина, при оральной и подкожной аппликации приведено в табл. 2.

Таблица 2

961557

Составитель Л. Иоффе

Редактор Н. Рогулич Техред А.Бабинец Корректор А. Гриценко

Заказ 7331/78

Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 и выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли, рацемата или оптически активного изомера.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1, Патент СССР Н 638252, кл, С 07 С 91/3, 1976.