Способ получения n-арилсульфонил-l-аргининамидов

Авторы патента:

СОСУКЕ ОКАМОТО

РИОДЗИ КИКУМОТО

C07C311/49 - с атомами азота

A61K31/635 - содержащие гетероциклическое кольцо, например сульфасалазин

A61K31/63 - соединения, содержащие пара-N-бензолсульфонил-N-замещенные группы, например сульфаниламид, п-нитробензолсульфоногидразид

ОП ИСАЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

И Е (il) 965353

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту з (51) М. Кл. (22) Заявлено 23.02.78 (21) 2428306/

2584652/23-04 (23) Приоритет 081276 (32) 09.1 275; 22.07.76

0501<76; 11.08.76; (31) 638985; 646522; 2801,76; 14 09.76.

653217; 656014; 0602.76; 30.09,76

669743;707536; 240376; ..

713486;723474;

728051 (33) США

Опубликовано 07.10.82. Бюллетень № 37

С 07 С 143/78

А 61 К 31/63 фаударстаапвй канитат

СССР ав дюлак язабретеина я атхрытвя (53) УДК 547.541, 521. 07 (088. 8) Дата опубликования описания 07.10.82

Иностранцы я Йк;Зй а а

Сосуке Окамото, Риодзи Кикумото, Есикуни ТамаофЪЪф ". Ойдо, (72) Авторы изобретения тору тезука, синдзи тономура и дкико хид 1кетФА1едтно. (Япония)

ТЕХНЙЧЕСЫАЯ

Иностранная фирма

"Мицубиси 1(емикал Индастриз Лимитед" и С сукеЖВФИФ (Япония) (71). Заявители (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N "АРИЛСУЛЬООНИЛ-L-АРГИНИНАМИДОВ

) ) 1

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных алхимический соединений, а именно Й-арилсульфонил- Z-аргининамидов общей

;формулы я / и НЗ Ь Н2(Н(03

Нй»

Я2 1 К . M5 вЂ” $0 вЂ” Др или. их фармацевтически приемлемых со-! лей, где В выбран из группы, включающей.3

"> (И,)„(0Е, вЂ” ь где Р1 - алкил С„-С, метоксиалкил

С„-С, циклогексил, цикпо2 гексилметил, тетрагидрофурфурил, фенил, фенилалкил С -С.;

R - водород, алкил С. "С и = 1, 2 или 3;

1 и " водород, алкил С -С,, R4 - СООР, где П " водород, ал-, Д кил С1-С., Ar выбран из группы, включающей наф" тил, тетрагидронафтил, нафтил, заме1р щенный оксигруппой, одной или двумя алкильными группами СА-С, одной или двумя алкоксигруппами С -С>, диалкиламиногруппами С -С> или галоидом, фенил, незамещенный или замещенный одной, двумя или тремя алкоксигруппами С„ -С или галоидом, которые о6ра ладают противотромбозными свойствами, 3 9653 и могут быть использованы в качестве диагностических реагентов для определения тромбина в крови, а также в лечебных целях для регулирования или предотвращения тромбоза.

Известны сложные эфиры М "(n-толилсульфонил)-2-аргинина, которые обладают противотромбозными свойствами 1 1), Однако их активность недостаточно велика. Так, концентрация метилового 10 эфира М -(n"толилсульфонил)-Z-аргинина, требуемая для удлинения времени коагуляции в два раза, составляет

1,1 мкМ.

Цель изобретения - разработка спо- tS соба получения новых М "арилсульфонил-Z-аргининамидов общей формулы 1, обладающих более высокой противотромбозной активностью.

Предлагаемый способ основан на из- щ вестной реакции гидрогенолиза (2g и заключается в том, что N -замещена ный М -арилсуль бонил-Z-аргининамид ,общей Формулы

"" <-z вЂ” (ц,(н,(н,1н(е р " ЯМ Ор АР) 53 4 того, они могут быть получены в виде фармацевтически приемлемых солей с помощью реагирования свободных оснований с кислотдй (хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, азотная, серная, Фосфорная, уксусная, лимонная, малеиновая, янтарная, молочная, винная, глюконовая, бензойная, метасульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, и-толуолсульфоновая и т.п.). Аналогичным путем иелевые продукты могут быть получены в виде фармацевтически приемлемых солей с помощью реагирования одной из свободных карбоксильных групп с основанием (гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись аммония, триэтиламин, и-аминобензойнокислый эфир диэтиламиноэтанола, дибензиламин, 1-эфенамин, М,N "дибензилэтилендиамин, tJ"этилпиперидин и т.п.).

Аналогично, обработка солей основанием или кислотой приводит к регенерации свободного амида. (50 где R u Al имеют укйзанные значения .

R и R" - водород и блокирующие группы для гуанидиногруппы, такие как нитро или оксикарбонильная группа, при условии, что

R и R" не могут оба обозначать атом водорода, подвергают взаимодействию с водородом в реакционно инертном растворителе, выбранном из группы, включающей спирт, или простой эфир в присутствии водородоактивного катализатора, 40 такого как никелевый, палладиевый или платиновый и, если необходимо, полученный при этом продукт подверга-, ют гидролизу.

N -Арилсульфонил-Z-аргининамиды

2= формулы I извлекают путем отфильтро" вывания катализатора с последующей отгонкой растворителя.

Исходные tJ --замещенные М -арилсульоонил-L-аргинамиды формулы II

G могут быть получены конденсацией М -замещенного -Z-аргининамида с соответствующим арилсульфонилгалогенидом, предпочтительно хлоридом,. в присутствии основания в растворителе.

М Ирилсульфонил-L-аргининамиды формулы могут быть выделены в свободном виде или в виде солей, Кроме

Пример 1.

А..Этиловый эфир tJ -нитро-М -(третбутоксикарбонил) - L-ар гинил- N- (2-метоксиэтил) глицина.

К перемешиваемому раствору 28,3 r

М -нитро-М - (трет.-бутоксикарбонил)-L-аргинина в 450 мл сухого тетрагидрофурана поочередно добавляют

12,4 мл триэтиламина и 12,4 мл изобутилхлорформиата при -5 C. Через

15 мин к этому добавляют 14,2 г этилового эфира tJ- (2-метоксиэтил) глицио на и смесь перемешивают при -5 С в течение 15 мин. К концу этого периода реакционную смесь подогревают до комнатной температуры. Растворитель упаривают и остаток отбирают в 400 мл этилацетата с последующей промывкой вначале 200 мп воды, а затем 100 мл

53-ного раствора бикарбоната натрия, 100 мл 103-ного раствора лимонной кислоты и 200 мл воды. Раствор в этилацетате осушают над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток растворяют в 20 мл хлороформа и раствор подают в колонку (80 см х 6 см) с 500 г силикагеля, набитого в хлороформе. Продукт элюируют вначале хлороформом, а затем смесью хлороформа с 33 метанола. Фракцию, элюированную из этой смеси, упаривают до сухого остатка с получением

25,8 г (633) этилового эфира М -нитро-N вЂ” (трет.-бутоксикарбонил)-2-арги5 96535 нил-tl-(2-метоксиэтил)глицина в виде сиропообразного продукта.

ИК<-спектр (KBr): 3300, 1740 и

1690 см"".

Б. Гидрохлорид этилового эфира И-нитро-N-аргинил-W-(2-метоксиэтил) глицина.

К перемешиваемому раствору 29,8 r полученного соединения tl -(трет.-бутоксикарбонил)-Z-аргинил-N-(2-метокси- te этил) глицина в 50 мп этилацетата добавляют 80 мп смеси этилацетата с 1О сухого НС1 при 0 С, Через 3 ч к этому раствору добавляют 200 мп сухого этилового эфира с высаживанием вязкого маслообразного продукта, который отфильтровывают, и промывают сухим эти;ловым эйиром с получением 24,1 r гидрохлорида этилового эфира N -нитро-Z"àðãèíèë-М-(2-метоксиэтил)глицина щ в виде аморфного твердого вещест.ва.

В. Этиловый эфир tP -нитро-N -(6,7-диметокси-2-найтилсульфонил)-L-аргинип-N-(2-метоксиэтил) глицина;

К перемешиваемому раствору 4,0 г д полученного соединения в 20 мл воды и 20 мп диоксана добавляют поочередно 2,5 г бикарбоната натрия и 3,5 r

6 7-диметокси-2-нафталинсульфонил1

0 хлорида в 30 мл диоксана при 5 С. t1e- зв ремешивание продолжают в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего растворитель упаривают и остаток растворяют в 40 мп хлороформа с последующей промывкой 10 мл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты и

20 мл воды.

Раствор в хлороформе осушают над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток направляют на хроматографическое разделение е колонку с 50 г силикагеля, избитого

:в хлороформе, промывают хлороформом

l о

Q элюируют смесью хлороформа и 3ь метанола. Элюированную фракцию упаривают с получением 5,3 г (873) этилового эфира N -нитро-N -(6,7-диметокси-2-нафтилсульфонил)-L àргинил-К-(2-метоксиэтил)глицина в виде аморфного твердого вещества.

ИК-спектр (КВr): 3240, 1740 и

1630 см ."

Г. Этиловый эфир М - (6,7-диметокси-2-нафтилсульфонип)- .-аргинил-М-(2-ме оксиэтил) глицина.

Y. р а сcтTвBоoр у 33,00 г полученного соSS единения в 50 мл этанола и 0 5 мл. уксусной кислоты добавляют 0,5 г палладиевой черни. Смесь встряхивают в ат3 6 мосфере водорода в течение 100 ч при комнатной температуре, после чего раствор в этаноле фильтруют для удаления катализатора и упаривают с получением маслообразного продукта, flo вторное высаживание с помощью этанолаэтилового эфира дает 2,53 г (913) э т.:левого эфи ра N - (6, 7-диметокси-2-нафтилсульфонил) - L "àðãèíè-Н- (2-метоксиэтил) глицина.

Для анализа продукта часть его преобразована в флевизиат. Т.пл. 185 С

1,соединение 2 таблицы ).

Д. N -(6,7-диметокси-2-нафтилсуль" фонил)-L-аргинил-N-(2-метоксиэтил) глицин, Раствор 2,5 r полученного соединения в 5 мл этанола и 7 мл 1 н. раст" вора гидроокиаи натрия перемешивают в течение 30 ч при комнатной температуре. В конце этого периода раствор концентрируют до 5 мл и подвергают хроматографическому разделению на

80 мл ионообменной смолы "Datalon SK

102" (200-300 меш, Н+, производство. фирмы "Иицубиси Кемикл индастриз"); набитой в воде, промывают водой и эпюируют 34-ным раствором гидроокиси аммония . Элюированную фракцию упаривают до сухого остатка и остаток очаг щают с помощью повторного высаживания этанолом-этиповым эфиром с получением 1,32 г (723) И -(6,7-диметокси-2-нафтилсульфонил)-L-аргинип-N-(2-метоксиэтил) глицина в виде аморфного твердого вещества (соединение 1 таблицы).

Пример 2.

А. Гидрохпорид этилового эфира

Z-аргинил-N- (2-метоксиэтил) глицина.

К раствору 4,0 r гидрохпорида этилового эфира N -нитро-L-аргинил-NG

-(2-метоксиэтип) глицина с 50 мп этанола добавляют 0,5 г палладиевой черни. Смесь встряхивают в атмосфере водорода в течение 150 ч при комнат" ной температуре, после чего раствор в этаноле фильтруют дпя удаления катализатора и упаривают с получением маслообразного продукта. Повторное выса><иванне этанопом-этиловым эфиром дает 3,0 г (813) гидрохлорида этилового эфира- -аргинил-.N-(2"метоксиэтил)гпицина в виде порошка.

Б. Этиловый эФир tl -(4,6-диметок" си-2"нафтипсульфонип)-L-аргинил-N-(2-метоксиэтил)глицина.

К хорошо перемешиваемому раствору 2,00 r полученного соединения и

7 9653

1,95 r К СОЗ в 20 мл воды и 10 мл диоксина добавляют каплями раствор

2,17 r 4,6-диметокси-2-нафталинсульфонилхлорида в 30 мл диоксана, причем добавление проводят в течение 30 мин о при поддержании 0 С. Реакционную смесь перемешивают B течение 5 ч при комнатной температуре, после чего растворитель упаривают и остаток отбирают в 50 мл хлороформа. Раствор 10 в хлороформе фильтруют для удаления нерастворимого материала и осушают над безводным сульфатом натрия. Добавление 150 мл этилового эфира к, раствору в хлороформе приводит к об- 15 разованию преципитата, который отделяют декантированием и очищают повторным высаживанием с помощью этанолаэтилового эфира с получением 2,31 г (23) этилового эфира N -(4,6-диме- 2о тилокси-2-нафтилсульфонил) -L-аргинил-N-(2-метоксиэтил)глицина.

Для анализа продукта его часть преобразовывают в флавианат. Т.пл. 225227 Г (соединение 6 таблицы). 25

В. N -(4,6-диметокси-2-нафтилсульфонил)-Z-аргинил-М-(2-метоксиэтил)

Глицин, Получают в виде аморфного твердого вещества с использованием методики, ц> описанной в примере 1 (соединение 5 таблицы).

Пример 3.

A. N - (6,7-диметокси-2-нафтилсульфонил)-(-аргинил-N-фенетилглицин.

Бензиловый эфир N -нитро-N -(6,7диметокси-2-нафтилсульфонил)-7-аргинил-Н-фенетилглицина получен с применением методики примера 1, имеет т.пл.

133-135 С.

К раствору 3,00 г полученного соединения в 50 мл этанола и 0,5 мл уксусной кислоты добавляют 0,5 г палладиевой черни. Смесь встряхивают в атмосфере водорода в течение 100 ч при комнатной температуре, после чего раствор в этаноле Фильтруют для удаления катализатора и упаривают до сухого остатка. Остаток промывают несколько раз сухим этиловым эфиром и подвергают хроматографическому разделению на 80 мп ионообменной смолы

"Diaion Sl; 102", набитой в воде, промывают водой и элюируют 33-ным раствором гидроокиси аммония. Элюированную фракцию, упаривают до сухого осо татка с получением 1,71 г 704,М-(6,7-диметокси-2-нафтилсульфонил)53 8

-Z-аргинил-N-фенетилглицина в виде аморфного твердого вещества.

ИК-спектр (KBr): 8860, 3200 и

1590 см

Элементный анализ:

Вычислено, Ф: С 57,42; Н 6,02;

М 11,97.

t -а.6 4ж 1 01

Найдено, 3: С 57,09; Н 6,06;

N 11,74.

В соответствии с методиками приведенных примеров синтезированы различные другие t1 -арилсульфонил-L-ap% гининамиды или же их соли, физико-хи-. мические константы которых и данные элементного анализа приведены в таблице. 3

Пример 4. Этиловый эфир N " вЂ” (6, 7-диметокси-2-нафтилсульфонил)-L-а ргинил-Ц- (2-метоксиэтил) глицина.

Я.

К раствору 5,0 r и -дибензилоксикарбонил"tl -(6,7-диметокси-2-нафтилсульфинил)-L-аргинил"N-(2-метоксиэтил глицинэтилового эфира в 50 мл этанола и 0,5 мл уксусной кислоты добавляют 0,5 г палладиевой черни. Затем смесь встряхивают в атмосфере водорода в течение 100 ч при комнатной температуре, после чего этанольный раствор фильтруют, чтобы удалить катализатор, и выпаривают, чтобы получить масляный продукт. Переосаждение из смеси растворителей этанол-этиловый эфир ) дает 3,1 г этилового эфира (923)

N -(6,7-диметокси-2-нафтилсульфонил)- -аргинил-М"(2-метоксиэтил) глицина.

Противотромбозная активность Nй

-арилсульфонил -1-аргининамидов формулы оценивается путем определения времени коагуляции фибриногена. Измерение времени коагуляции фибриногена проводилось следующим образом.

Аликвотная порция раствора фибриногена в количестве 0,3 мл, который был получен растворением 150 мг бычьего Фибриногена (фракция 1 no Cohn) поставляемого фирмой "Армур инкорпорейтед", в 40 мл обратного солевого буферного раствора (рН 7,4), контроль, ным или испытуемым раствором в том же буферном растворе, и О,1 мл раствора тромбина (5 единиц/мл ), поставляемого фирмой "Ночида фармасетикл Ко".

Смешивание производят на ледяйой ванне.

Непосредственно после смешивания реакционную смесь переносят с ледяной ванны в ванну с температурой 25 С.

9 96535

Время коагуляции определяют как период между моментом переноса в ванну с 25 С и моментом первого появления фибринных нитей. В случаях, когда не добавляются образцы лекарственного препарата, время коагуляции составля т 50-55 с.

Результаты экспериментов сведены

) в табл. 1.

Концентрация, требуемая для удли- 1Î нения времени коагуляции в два раза, для известного противотромбозного . препарата - метилового эфира-й -(и-толилсульфонил)- -аргинина - 1,100 мкМ.

Когда раствор, содержащий Й -арил- сульоонил- L-аргининамид предписывался для внутривенного введения в тело животного, высокая антитромботическая активность в циркулирующей крови поддерживалась в течение 1-3 ч. Оказалось, что полупериод распада антитромбических соединений формулы 1 в циркулирующей крови, составляет приблизительно 60 мин, физиологическое состояние животного-хозяина (крысы, кролики, собаки и шимпанзе) поддерживалось хорошим. Экспериментальное снижение содержания фибриногена у животных, вызванное влиянием тромбина, удовлетворительно регулировалось одновременным влиянием соединений формулы I.

Значения острой токсичности (П ) определяют с помощью внутрибрюшинного введения веществ формулы I мышам (самцы, 20 г) в количестве 1,000 10,000 мг на 1 кг веса тела.

Значения L0 для ряда соединений формулы 1 приведены в табл. 2.

% ао

Значения LDyo для М -дансил-й-бутил-4-аргининамида и И -дансил-14-ме3 10 тил-8-6утил.4 -аргининамида составляют соответственно 75 и 70 мг/кг.

Терапевтические препараты согласно изобретению могут. быть предписаны в отдельности или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями и наполнителями, пропорция которых определяется растворимостью и химической природой соединения, избранным методом введения и стандартной фармацевтической практикой ° Например, соединения могут быть введены парентерально, т.е. внутримышечно, внутривенно или подкожно. Для парентерального введения соединения могут использоваться в виде стерильных растворов, содержащих другие растворенные вещества, например достаточное количество рассола или глюкозы для придания раствору изотоничности ° Соединения могут быть использованы перорально в виде таблеток, капсул или гранул, содержащих подходящие индифферентные составляющие (крахмал, лактозу, белый сахар и т.п.}

Соединения могут быть использованы для употребления под язык в виде таблеток или лепешек, в которых-каждый активный ингредиент смешан с сахаром или кукурузным сиропом, вкусовыми составляющими и красителями, а затем достаточно дегидр-.тированы для прида-, 1 ния смеси качеств, обеспечивающих возможность прессования твердого препарата. Соединения могут быть использованы перорально в виде растворов, которые могут содержать подкрашивающие и вкусовые составляющие. Терапевтическая дозировка обычно составляет 10-50 мг/кг"активного составляющеro -для парентерального введения и 10-500 мг/кг для перрорального (s расчете на. 1 сут.1.

«1

ОI

Мб

° «

t4 м

° Ф

4Э

° Э

««

° е б

Cl со м

С3

ФФ м

4Э

СЧ м

4»4

С3 а

4»I м

° Ф e ° а

Щб ° м щ м..

IA; Cl

1» бе«

М4

° Ю «

Е4О а.м бе\ ъ©

Е Сбб

Р» «Ф.

М °

O O

60 беб м |дб

М е

Юе Ф

У» 44 м»О оа со «

М4С м ««

Ю!

®l

Ф «е и лф

2 й

4А М

Р IA

«« м м аа о»

4»I М

IA !A о а о

% о

4»

1А

СO

CL о

4е4

4Ч

44\

С2

44Ъ

« м

Сб

« !

4«4

Ю а о б.

О, ° Y М

v o

1 %J

I Ф Ю.

z x

Z Ю

1 Э О х о

1 Ill

1 Ct III б ю о. о бо и о

;а

Ю х

IO фф

Х 04 аб О

4еб 44

:а х

cJ т

М 44 х х

Cs7 ;7

IO ««е с.7

О4

Ф х р

С4 Е4 х .й 1 %Р

1/ х

ОХ

ФФ О М

44 44 х т.Р

4 44 х% Р

УО Р аЧ <У

1 / /

СС о

o «t

:Л 14

\.Э

44 б/)

4.1 б 4 !! !

4 х

4.Э

X Z

4.4

44 л

1 н

1 !

1 б

1 !

1 б

l ! . б

1 X 44

ct z

1 9 Z

О О бб С

1 I

I б

l ! ! !

I б

1 х" g

СР Р е ф

МФТИ

4Ф

«й,бее ед

О с.т

Д Ю,Ю .7 ббб 44 " х 132

С.б тР

965353

1 х

"! О

М 04,Х О

С,Р С б

М М

«ф ) С,б б

l! 3

965353

1 с !

Щ!

1011

С7

Ф0 бФ

О з

О э

О е

О 10

m 10 ек

» а

1» х

Э с о !

rm т

z r v о а о

X м э о а бб . 4 Ъ э > о бС м щ м х а о бс м б в

°м

IA м м ь о е

С \ ф м х

Эб

% о, 1 т! ю 1 о, а, I0

3 =ь

Ф em а СО I ф

10 ж ъ

Z бZ

Э т

Э с!

Q о с

П) Ф а !0и э со с с а

010! т х

g Э о о . о с

Ф Ъ

1 о б

Y о э о а о с

Cl м . °

Cl бМ бЧ ! ф

ФЧ

v э

Х оса ао т а

0l т

X а м м

Ос N

010 Y

X X 10 т

01 % 16 тса

1 1 10

В Ia X v

1- 1- О

Z Y V

01 Щ

Z I0 I» о*о

Ъ и Z

1g о * ! X

g 0

С бл с о

I 0J

x a

C. I0

>с C т к т с э

СС Z

C) о .. ь о о о с, г> о

0) с о бЛ

Ю ь бМ бб х

ФЪ бб!

:а:и бЧ 00 :ю

С.У С !

X/ х!

СР б01

:с о

:а о б Сб

Ы 00, ".к я

С СР

3/ х

° »

«Э» (!

Ц т!

& Р

I х

X Э

Й Z о э

0.1 X

I ббб а о б» о

Y .Ф с

v o и

Э lO

X Z

Z ббб

01 Ю

z o

X 10

С 10

v 8

I б

1 I

Ф фЯ

СР М

С СЭ

I ф. 0Ф

I д ф б

I «XI

I 04

I б

I „а-х

gg .-бй

8838883 о ю EV м «Ф

Ф\

С»

4 Ъ о

ФО

С0

° Ф о

° е о

EA о

4Л

Ф Ъ

С»

М\

ФО о о о с (Ю о о о m

9 1 Я)

У Ъ

С»

Ф Ъ Ф \ й

=Е ф й

МЪ

«ф

С»

4 Ъ

В %

r о

% о

% о (% о

Iа о

С: о о

Ci о с о

Ю4

С»

Y о а

z э

Ю (Q х о а

С» о о ь сп

Ф ъ со

С \ °

965353

r о э о а о

3 Ф

IO х о

O и

В о с» .o m

С Ъ

4 Ъ °

9б5353

Ф и

Ю х о а

Z э

» а

1 hc о

zr v

z о а

? э

Y оо

Q м

Z ъВВ э»»

О С< ов м

М 4|Ъ о о с< м м р м о

4У< м м о

Il мъ м о о о m м ъб1 м ео о

ВВЪ tv

Я) м

В<\ м

ЪО

7- 1

1 .1

1 б

1 !! 1

<- с

Ю Ю а юб.б

Ф CI< с с а

Ф Ю Z

<-az

<п м о м

Y о о

IA б

Y о э а о о

1о

Ю и иб< а

Ф У В

)ъ X оса z

С 2 Z C

1 !

1»

In б

<Ч

<<\

1 Ю

>ь 4<<

<<< оех х Z

».

? ?e

Z Xe)

O< K Ю

?Ca

Ю Ф <

a < e

v юза

V 1- Z

ooze«<

P.FPCC?

О a

1 1

Ю Ю

Q Z !

Z X

Ф<Ю

Z C о ?

ЪС

С! о

C) о о о

Ф с о

IO. Ф

Ф с

Э с о

С!

ОЭ а о

Во

Х 41 с

v o и

В Ю и ?

* Ю

Ф Ю

z o

? e (!

Ы м

Ю »< ЪВФ

Ъб < и<

Я%

Юб

° 4 «Й Р бб

C С.В /!

4Р е

:а о

Ъ< б ра

< < -„ х

ФВ РВ."й

1, В

I ее еа х Г С

< б

1 !

I б . 1

1 е

ЦZ в ? о о

В.б Z о м

<В!

» б

° 1

Ф<

Е Ф

Z <

4l !

% с < о<

СК <

О а!

-С= 1

1 !

I 1 б

РР

Z с <

Ю 1

Z <

В1

Ф 1

0< с <

Е«б.<

Ф 4 СФ мф Ъ!<Ъ 1 б»В Р 1 C1

04 I

1 р В

° В

У д Ф

/ и

: .83

33 й

SS8

965353

20 с

М о о

Cl з

Q ° о о

t4 м !© м юФ е ф

Y о а

Y о о

В и 3 ф м

° Ф о tn о м («(ъо м е» а

C ф

М о а

В! ф) х z

О м м м о о л (ч

Яф м о о о м (ч !p м °

o a м м ю Щ1 м

2(Ф

»$

t X

Р(=ф й

»gф й

1 !

I б1 ф

3 м

Ю м

1 1 1 лв

1 Щ 4l аео в со с с

e t!t z

t t-az

% о

t» о

Cl о

Ю а

2 с

t!t

z ф.

C Ф О с а! t ф

1 Ф Ф I»

az u о

z Y u

1 Ф III о

1 Z C б

ozo

tr z о

О о о

Ф с о

ICI

Ю с о (М

Ю о о (/\ ж М о

go .СД АР м

Ф и

С> С . б х

I ф ф

> o с(I é М

i/ х

CIl

+ o

%Р о(с7 б х

I! 1

1 ф(1 ! Д ю

o tts t

1 С,Р Р

I д,

Р(! х ! " ! 64 и !

1 « В

1 ! .СР

I !

1 1

1 X O с * ! 4t z о е о z

CO м

° 1 I» сl М (1 CI

° u

yt r з!

z 1 ф 1

3, R 1

С 1

1 Z

1 ф

I tZ

1 ф (I Z

I ф к е с

1 (!!

1 \Э 1

1 и ф

I 4l

1 Л а ос(с

1 aoz (С С Д

Л а о (о

I Y М с и о

1 О

1 Q ttt

z z

z to (Ф Ф

* о

z Ф

aФ

e a о (о о 0

I э t л

zc! et

« «!It z a t1t о а Ф о э сдлс

so zт

ctxczz с ю с Ф !((WO(Zz*

1/ Г

C е х о о а се д м

° Э о о ач m м р м «

Ю °

C е х, о а

X з

C е

Х «н

23 ф м

»»

° Ф

° «Ю

° Ю о an о м

В м и» о Ф в cv м я) м нф ф

aX I

1 (3

1 .I б л е. б 1-с

I Е Ю. аео

1 OCO

° с с

1 X C

1 Вб Е X!

В-аХ

» бб и э а

I Ф;-Ф

OrCX

ao z-a

11:„.С Х Са

1 б 1

1 Е а

В Вб ! . ° z

О .1, D м

1 б Я а о б !»! о 1. Y .Ю.с

u о и

I «

1 ф Е

z z

z e

М о

z e! cc e

° Ф

133

ОВ II

Р ! ФУ

1 Ф4 ! 53е

1 б t4 ! р»

1 р

1! б

z e

° aX X

° 0 z

° о е

1 В.В З

М:, б ф 1

С»

1, В

» а

В« х ф в !

» в

u a-

М М X

s u дФ

I ю

ВВ I dl 1 ! Е Cl

Е 1 Z C зu «е ооз

Y u a. X зо«бо

=В*СО

1 Е ! л е

1 II 1 Ct

j.lo о в4 лк" с-ХХХе

CZZ II

ЙФ 7 с а! !

1 б ! ! ! !

1 ! ! ! !

965353

C е .х

I ° Э

e o

ВВ\ м сО м е

e DO

an м«э !

ВВ 1

C е х

3 З я м а

D anD

D ВЧ aII м щ и

М н н

Ф =ъ

965353

244

° « е м

Я О

° «» е и м ф «4Э

fa i

З О

Q»»

» о .о

In м

44 Л

«« ° ю

° » «»

%««

° Ф

O CI о в

4 м ««

° » о о

433 М м Ф»« м е» о е а 44 м р м °

g й

33 й

% о

44 Ъ м

Ю аА

» х

С7 М

4Ф а а

У4 1 юа

O es чР Ю фф ЧФЬ

Ф Q

У»«Ф

1 4»

««1 Cl

1 I»

° II 44

C; l14

Щ! с

13CR и

Ф1 .5 ,l I

9 !» »I Z 1

° «

1 %

° ° .о an

Ф 3 4

444» 444 »»» ц

° »

444

3 Я

3 =

° ».

e o

an 4Ч м щ

У \ е»

965353

» с . !<<

<< о са с э

О о

Q <ФЪ с

° в о о в <ч

<ч м»»

° в а

С! о

<ч о в м an ф еа

an a

<ч an

Я) ° о о м м

° В \O »

° Э

° в »е о an о м со

° \ о о сФ со 4 \ м

-a a

<ч м

Ф\ м

ФЪ

D Ю о <ч м э

Ф Ъ ° о о о

Ф сф м ю о о о м а л

4 иь .а « 1ЧВ

Ф » O

< л,ое и й 2

3 f (»

С, о

<Ч м

Ф<»

Ю .Ю Э < ю к Ю

Р<Ф о ср Ю

:<» т.<

Фч

» а

° I<- 2С ц)1 Q

<<<1 С о

1 I

eI У <

CI1

%1 о4Р с! о! с< о< а<

c ««

1 X

1 <О

1 aS

1 З

<1 Z ! Э

1 <<<

I < !

I X

I о Зм «can

<<<

<<3 и

:к й

88В

l4l м

С< м

ФЪ а <С<

lA м

I Э с < е

)О, 1 0 <- 4П 1I ,„ хо

z < л

m с о, < < о, а !

iX < Л.:

1 З.<

z ! I- х

< Э 1

1 Э I

I С в o м оа

ЧЭ 4Ч мщ м|

CI a

In м

Щ м о г о

<4Ъ C М

4«< М « < м м

C< O

4Ч М мЮ м е ао

) м м | ) мю

7. м

4«4

4«Ф

Фф й

V3$UI

1 < I

:Ь

<- с

I 4<) 6< аеи со

1 Е Е

1 Х К

1 Э

< <- а х о

< О Э CL

I Э 3 Э

I 5 0

o <= <): s ао s а

< < z <

)i 4<< ! tf.

0m т л ф х =ге

Э g; Ф

XСа

I I

I I- I1 Х М

1 Э 4<<

1 "Г

z к о х м

О Ъ

Ф Ю

СФ

4«4

4«<

1 1 ! 34

4< а)

«,< 1 .4 р р ! 1 в 1

04 1 ! Ф 1 >

1 !

) ф

I «,Р

1 «, < рМ

< 1

X Э

О Э и х

«й р

gg < . <

ХУ

У %Р о

: 41

«С Р ач рц в Фю7 ю! с,)

I l

I gl

1 а. о

t I1 О

Х .4< с

v o о а

1 Q fg

) x x х е

1 Э <О х о

s э

1 Э Q.

О 10 и о

4<< Э

I-z

o ««

ООХ -4« э

О и О X ахах

965353

В В <А м м ф ф

965353

Таблица 2

LDeo, мг/кг е ° ее °

Соединение

И "(7-метил-2-нафтилсульфонил}"

-Z-аргинил"N-бутилглицин и

И " (6,7-диметокси-2-нафтилсульфонил)-Z"àðãèíèë"È-(2"метоксиэтилт глицин

-а

И - (6,7 "диметокси-2-нафтилсульфонил-Z"àðãèíèë-И- (2"этоксиэтил) -И-fk алании

1,500

1,900-2,400

660-1,000

Я..

И " (4,6 "диметокси-2 "нафтилсульфо-. нил)"Z"àðãèíèë-И-(2-метоксиэтил)

Глици н

660"1,000

N -(7-метокси-2-нафтилсульфонил)-Z-аргинил-И-(2-метоксиэтил)глицин

2,000 г.

N - (5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтилсульпонил)-Z-аргинил-W- (2-метоксиэтил) глицин

1,500 а

И - (6,7"диметил-1-нафтилсульфонил)-Z-аргинил-И- (2-метоксиэтил) глицин 2.

N "(7 метил-2-нафтилсульфонил) -Z-арги нил" М-тетра гидрофурфурилглицин

1- (И" (1-нафтилсульфонил) -Z-аргинил-4-метил-2"пиперидинкарбоновая кислота

600

700"1,000

М.

1- (N - (5-диметиламино-1-нафтилсульфонил) "Z-ар гинил) -2" пипериди нкарбоновая кислота

700-1,000

Я.

2- (И - (6,7-диметокси-2-нафтилсульфонил)-Z-аргинил)-1-изоиндолинкарбоновая кислота

1,000 формула изобретения .2

Способ получения 8 -арилсульфонил-".-аргининамидов общей формулы

Нп

++<-ц- ц 4ц (Н2Ы(ОВ

® г

% НМю А или их Фармацевтически приемлемых солей, где выбран и.з группы, включающей

NrT!1

1(яа)„(ООВ а М Вз

p. -3

З / сО н бб ц

Ы где .Я.1- алкил С„-С ., метоксиалкил

С„-С,, циклогексил, циклогексилметил, тетрагидрофурфурил, Фенил, Фенилалкил С„-С, 965353

06.02.76 при R,и.

Ar "

24.03.76 при R

R<и

Ar22.07.76 при и Й и

Ar11.08.76 при КAr14.09.76 при цAr30.09.76 при р, =

400Н нафтил, 5,6,7,8-тетрагидронафтил, нафтил, замещенный окси, С -С -алкилом, С -Г -алкокси, С -С -диалкиламиногруппой, галоидом.

АгЯг- водород, алкил С„-С

1,2 или 3;

К - водород, алкил С„ -С,, Q- C00Ae, где Я - водород, алкил С -С, S

А - выбран иэ группы, включающей наф" ,. тил, тетрагидронайтил, нафтил, замещенный оксигруппой, одной или двумя алкильными группами С„-С>, одной или двумя алкоксигруппами С .-С, диалкил- 1О аминогруппами С„-С или галоидоМ, CX, ) CCC) 0 фенил, неэамещенный или замещенный одной, двумя или тремя алкоксигруппами С -Cg или галоидом, о т л и ч а ю щ и с я: тем, что, Й -замещенный Й -арилсульфонил-1i-аргининамид общей формулы

Q3, (- 1- Kp c> g Ma > 0>

В В %3$0oA1. где Я и А имеют указанные значения; ! II

Я и R - водород и блокирующие группы для гуанидиногруппы, такие как нитрогруппа или оксикарбонильная группа, при условии, что.. и R не могут оба . обозначать водород, подвергают гидрогенолизу в инертном растворителе, выбранном из группы, включающей спирт или простой эфир, в присутствии водородоактивного катали- в затора, такого как никелевый, палладиевый или платиновый, в атмосфере водорода и, если необходимо, полученный при этом продукт подвергают гидро-, лизу. IS

Приоритет, по признакам

09.12.75 при R - алкил С -С, метоксиалкил С -Сд

R u n - как указано;

Ar - нафтил, замещенный $0 алкоксигруппой С,-Су, 05.01.76 при R< - фенилалкил Q -C>, R u n - как указано;

Ar - нафтил, замещенный алкоксигруппой С -С ;ю

28.01.76 при Р -Р - как указано;

Ar - нафтил, замещенный алкоксигруппойС -CS.. циклогексил, циклогексилметил;. как:указано; нафтил, замещенный алкоксигруппой .

С„-С алкил С -С, метоксиалкил С -C> фенилалкил С„-С, циклогексил, циклогексилметил; и - как указано; нафтил, 5,6,7,8-тетрагидронафтил, нафтил, замещенный оксигруппой., диалкиламиногруппой Г -С., галоидом. тетрагидрофурил;

n - как указано; нафтил, 5,6,7,8-тетрагидронафтил, нафтил, замещенный алкилом С4 -СЪ алкоксигруппо С. -С>, диалкиламиногруппой

С -С., галоидом, В - как указано; нафтил, 5,6,7,8-тет рагидронафтил, нафтил, замещенный окси, С -С -алкилом, С -С -диалкиламино" группой, галоидом.

М 0 нафтил, 5, 6, 7, 8- тет-. рагидронафтил, нафтил, замещенный ок" си, С,,-С>-алкилом, С -С -алкокси, С -Сздиалкиламиногруппой, галоидом

965353

1. Патент СНА М 3622615, кл. 260-470, опублик. 1971.,),3

10 2. Hofmann К. Studies on Polypep,tides. VI I. The Synthes!s oI Pepti-des ContaInIng ArginIne. IACS, 78.

1955, р. 238-242.

Составитель М. Бибикова

Редактор Г. Безвершенко Техред,З. Палий Коооектоо О. Билак,Заказ 7703/"9 Тираж 445 Подписное

1 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

11)035д Носква М(-)5 Рауаская набд 8. 4/g

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 08.12.76 при К - алкил С1, метокси- наФтил, замещенный диалкил С4 Фенил; алкиламиногруппой С .