Способ получения производных /эрголинил/-n,n-диэтилмочевины или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 1206,80 (21) 2930703/23-04 (Ь1) М. Кл. (23) Приоритет - (32) 13.06,79, 28.04.80 (31) Р 2924102.9, (33} ФРГ

P 3016691.7

Опубликовано 071082. Бюллетень № 37

С 07 О 457/12//

A 61 К 31/48

Государствеииый комитет

СССР ио делам изобретений и открытий. (53) УДК,547 ° 945.

-1 ° 07(088.8) Дата опубликования описания 0710.82

Иностранцы т-.

Райнхард Хоровски, Вольфганг Кер, Герхард Зауер,: —:;

Ульрих Эдер и Ханс Петер Лоренц (ФРГ) ! (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Шеринг AI " (ФРГ,) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ (ЭРГОЛИНИЛ)-N! N -ДИЭТИЛМОЧЕВИНЫ ИЛИ ИХ COJIEA йн-СО-И(С Н ) !

Изобретение относится к chocoбу получения новых синтетических производных алкалоидов спорыньи, а именно производных (эрголинил)-й,й —

-диэтилмочевины общей формулы: где R -алкил C 2--С4 или

-СН g-СН=СН2-СН2-СеСН; (СН2)2-СООС2Н5,, -СН2-СН -Сй; (СН2)п 20 (сн2) -сн /

СН2 где !!! =0 или 1; à и =1 или 2,. 10 — означает простую или двойную углерод-углеродную связь, а нахо-25 дящийся в 8-м положении остаток мочевины может занимать d.- или р-положение, или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известен способ получения N-(О-6-ме тил-8-изоэрголинил-1)-й,N -диэтилмочевины путем термообработки азида

0-дигидроизолиэергиновой кислоты, пос ле чего получонный изоцианат обраба" тывают диэтиламином (1).

Использование известного способа . позволяет получать неописанные в литературе производные (эрголинил)-и, и -диэтилмочевины общеи формулы 1, обладающие фармакологической активностью, Цель изобретения — расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Цель достигается способом пол че-* ния производных (эрголинил)-N,N

-диэтилмочевины общей формулы 1, заключающимся в том, что Ф-алкилированный метиловый эфир лизергиновой

;кислоты переводят в гидраэид путем взаимодействия с гидразином, после чего полученный .гидразид обрабатывают азотистой кислотой с получением азида, который затем путем нагревания переводят в изоцианат, с последующей обработкой диэтиламином и полученный целевой продукт, 9,10двойная связь которого может быть

965356 прогидрирована, выделяют в свободном виде или в виде солей известными методами.

Для осуществления предлагаемого способа на первой стадии N-алкилированные метиловые эфиры лизергино- 5 вой кислоты путем взаимодействия их с безводным гидразином переводят в ,соответствующие гидразиды, не разделяя при этом образующиеся изомеры.

На второй стадии полученный гид- 10 разид путем взаимодействия его с азотистой кислотой переводят в азид кислоты, водный раствор реакционной смеси смешивают с буфером, например гидрокарбонатом натрия, однозамещенным фосфатом натрия, ацетатом натрия, боратом калия или аммиаком. и нроводят из него экстракцию толуолом.

На третьей стадии толуольную фазу нагревают до температуры от 70 С до температуры кипения реакционной смеси, в результате чего образуется соответствующий изоцианат.

На четвертой стадии полученный изоцианат подвергают взаимодействию при комнатной температуре с диэтиламином. При этом образуется смесь изомеров производных и,й -диэтилмочевины, разделение которой на отдельные изомеры осуществляют с помощью хроматографии.

В том случае, если хотят получить соединения с насыщенной связью в 9, 10-положении, то полученные на пре,пуыдущей стадии продукты гидрируют известныМ способом. Так, например, 35 гидрирование можно осуществлять с помощью водорода в присутствии палладия на угле или другом подходящем носителе, например извести, в присутствии платины, например, в виде 40 платиновой черни, или в присутствии никеля, например, в виде никеля Ренея. После окончания гидрирования следует очистка полученного продукта или Разделение его на отдельные 45 иэомеры с помощью хроматографии.

Полученные таким образом соединения в виде свободных оснований или в виде их кислых аддитивных солей, получаемых путем взаимодействия их с 50 физиологически приемлемой кислотой, например винной, малеиновой или бенэойной, подвергают очистке с помощью перекристаллизации и/или хроматографии.

Для получения солей полученное опйсанным способом соединение растворяют в небольшом количестве метанола и смешивают затем образующийся раствор с концентрированным раствором соответствующей органической кисло- . 60 ты в метаноле при комнатной температуре.

Неизвестные исходные соединения могут быть, например, в общем случае получены .по следующей прописи. 65

Растворяют 1 ммоль метилового эфира б-нор-лизергиновой кислоты в 10 мл диметилформамида, нитрометана или ацетонитрила, добавляют к полученному раствору 420 кг безводного карбоната калия (3 ммоль) и 1,6 ммоль алкилирующего средства, например галогенида R Ha), и выдерживают смесь в течение 1-8 ч при температуре до

50 С. Затем растворитель отгоняют нацело в вакууме, остаток распределяют между хлороформом и водой и из водной фазы проводят несколько раз экстракцию хлороформом в делительной воронке. Органические фазы промывают водой, высушивают сульфатом магния и упаривают. Полученный в результате сырой продукт представляет собои маслянистую смесь 8 изомеров, вполне пригодный для использования

его на последующей стадии без дополнительной очистки. Окрашивающие примеси удаляют из него путем фильтрации через слой кремневой кислоты.

ИК-.спектры снимались в KBr- уфспектры — в метаноле в качестве растворителя, ЯИР-спектры, если это не оговорено, — в CDCEy

Пример 1. 2,9 г метилового эфира б-нор-б-этил-(изо>-лизергиновой кислоты растворяют в 100 мл безводного гидразина и выдерживают полученный раствор в течение часа при

50 С. Затем реакционную смесь охлаждают, разбавляют 300 мл хлороформа и встряхивают ее в делительной воронке с насыщенным раствором поваренной соли. Органическую фазу высушивают и упаривают. В результате получают 3,1 г гидразида б-нор-6-этилвЂ(изо 1-лизергиновой кислоты, представляющего собой смесь изомеров, который, не очищая, растворяют в

50 мл 0,2 н. соляной кислоты и смешивают при охлаждении льдом с 10 мп

1 н. раствора нитрита натрия и 55 мл

0,2 н. соляной кислоты. Через 5 мин смесь распределяют между толуолом и раствором карбоната натрия, из водной фазы проводят повторную экстракцию толуолом в делительной воронке и высушивают толуольную вытяжку сульфатом натрия. Затем толуольную фазу выдерживают в течение 15 мин при

80 С и перемешивают в течение часа при комнатной температуре с 10 мл перегнанного диэтиламина. После упаривания получают 3,8 r 3-(9,10-.ди-дегидро-б-этил-8-эрголинил)-1, 1-диэтилмочевины, представляющей собой смесь изомеров.

Для разделения смеси на отдельные изомеры, ее подвергают хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь метанола и хлороформа. Получают 1,2 r более подвижного компонента, представляющего собой изомер с 8 d,-конфигураци965356

10 ей, а именно 3-(.9,10-ди-дегидро-б.-этил-8(-эрголинил)-1,1-диэтилмочевину.

ИК: 3250, 1638, 1505 см

УФ:) нк„к=219(15700),225 (15700);

241 (14800); 310 (6150).

ЯМР: с =1,11 (t,3 =Гц, ЭН), 6,51 (m, 1H), 6,88 (m, 1Н) 8,52 (S, .1Н) „

Полученное соединение растворяют в небольшом количестве метанола и .смешивают раствор с концентрирован ным раствором О,б г малеиновой кислоты в метаноле при комнатной температуре. Из реакционной смеси выделяют .

1,4 r кристаллов кислой соли малеи- 15 новой кислоты 3-(9,10-ди-дегидро-б-этил-Sñ -эрголинил)-1,1-диэтилмочевины.

Менее подвижным компонентом при хроматографическом разделении являет- 20 ся соединение с 8 конфигурацией (1,1 г сырого продукта), а именно 3- {9, 10-ди-дегидро-б-,этил-Spa-эрголинил)-1,1-ди- . этилмочевина.

ИК: 3240, 1625, 1510 см .

УФ: max =241 (14200), 310 (6150) .

ЯМР: сУ =630 (m, 1H), 6,87 (m, 1Í), 8,36 (S, 1Н) .

его также растворяют в небольшом количестве метанола, смешивают с концентрированным раствором 0,6 г малеиновой кислоты и подвергают кристаллизации. В результате получают 1,0 г кислой малеиновокислой 3†(9,10-ди-дегидро-б-этил-8ф-эрголинил)-1,1-диэтилмочевины . 35

П р и м.е р 2. Из 3,1 г метилового эфира 6-нор-6-н-пропил-(изо)-лизергиновой кислоты в качестве исходного соединения путем выдерживания ее в течение часа при комнатной тем- 40 пературе с 100 мл безводного гидразина и такой же последующей обработки, как и в примере 1, получают 3,2 r гидразида б-нор-б-н-пропил-(изо)-ли-. зергиновой кислоты, представляющего 45 собой смесь изомеров. Полученный гидразид обрабатывают далее так же, как и в примере 1. d результате получают 3,2 r 3-(9,10-ди-дегидро-6 †

-пропил-8-эрголинил )-1,1-диэтилмочевины, представляющей собой смесь изомеров.:

Полученную смесь разделяют на от1 дельные изомеры с помощью хроматографии честве элюента смесь метанола и хлороформа. И в этом случае более подвижным компонентом оказывается 8с/;соединение, а именно 3-(9,10-ди-дегидро-6-н-пропил-Sd. — ýðroëèíèë)-1,1-диэтилмочевина.

ИК: 3420, 1630, 1505 см"" . уф:Л„„ „, =216 (17900), 240 (16900)

310 (7140).

ЯМР:on =6,54 (в, 1.Н), 6,88 (m,1Н), 7 97 (S 1Н), 65

Полученное соединение растворяют в небольшом количестве метанола, смешивают полученный раствор с раствором 0,5 r d. — винной кислоты и проводят кристаллизацию при ООC. В результате получают 1,2 г тартрата 3-(9, 10-ди-дегидро-б-н-пропил-Sd-эрголинил)-1,1-диэтилмочевины.

Менее подвижный компонент, представляющий собой 3-(9,10-ди-дегидро-б-н-пропил-Sp-эрголинил)-1,1- диэтилмочевину, таким жеобразом,а именно путем взаимодействия с 0,5 г винной " кислоты переводят в.тартрат 3-(9,10-ди-дегидро-6-н-пропил-8р-эрголинил)-1,1-диэтилмочевины.

ИК: 1614, 1525 см " .

ЯМР: (d -.НеОН),с -4,02 (m, 1Н), 4,43 (а, 1Н), 6,40 (m, 1Н), 7,03 (m, 1Н).

Пример 3. Таким же образом, как это описано в примере 1, из 310 мг метилового эфира б-нор-б-изопропилвЂ(изо)-лизергиновой кислоты получают соответствующии гидразид б-нор-б-изо-пропил-(изо)-лизергиновой кислоты, представляющий собой смесь изомеров, с выходом 290 мг, который так же, как и в примере 1, подвергают последующим превращениям и переработке, применяя при этом 1/10 указанных в примере 1 количеств реагентов. Полученные 335 мг неочищенной 3-(9,10-ди-дегидро-б-изопропил-8-эрголинил)-1,1-диэтилмочевины разделяют с помощью препаративной хроматографии на колонке. Более подвижный компонент (98 мг) путем взаимодействия с 50 мг малеиновои кислоты переводят в кислую малеиновокислую 3-(9,10-ди-дегидро-б-изопропил-Sd,-эрголинил)-1,1-диэтилмочевину, которую после кристаллизации выделяют в виде кристаллов.

Менее подвижный компонент, представляющий собой 3-(9,10-ди-дегидро-б-изопропил-8) -эрголинил)-1,1-диэтилмочевину, путем взаимодействия с метансульфокислотой переводят в соль метансульфокислоты 3-(9,10-ди-дегидро-б-изопропил-Sj3-эрголинил)-1,1-диэтилмочевины и выделяют ее в виде кристаллов.

Пример 4. Из 324 мг метило-., вого эфира б-нор-б-н -бутил-(изо)-лизергиновой кислоты в качестве исходного соединения по способу, описанному в примере 3, получают смесь изомерных гидразидов. 330 мг неочищенного гидразида б-нор-6-н-бутил-(изо)—

-лизергиновой кислоты переводят затем, как это описано в примере 3, в смесь изомеров 3-(9,10-ди-дегидро-б-н-бутил-8-эрголинил)-1,1-диэтилмочевины, которую затем разделяют на отдельные изомеры с помощью хроматографии. Путем взаимодействия с 50 мг малеиновой кислоты из более подвижного компонента 3-(9,10-ди-дегидро965356

-6-н-бутил-So<-эрголинил) — 1,1-диэтилмочевины получают кислую соль малеиновой кислоты 3-(9,10-ди-дегидро-,б-н-бутил-Sch-эрголинил)-1,1-диэтилмочевины (103 мг).

ИК: 3250, 1650, 1505 см"" .

УФ: Wrnax =241 (17100), 310 (7130) .

ЯМР ei =1 08 (t, J =7 Гц, 6Н), 1,17 (t, 3=7 Гц, Зн),658 (m, 1Н), 6,93 (m, 1Н), 8,28 (m, 1Н). 1О

Менее подвижный при хроматографии компонент, представляющий собой 3-(9, 10-ди-дегидро-б-н-бутил-8р-эрголинил)1,1-диэтилм чевину ° ИК: 3270, 1660, 1505 см ", УФ: л цх =219 (21300), 15

225 (21200), 241 (19500), 310 (8390);

ЯМР: / =6,36 (m, 1Н), 6,93 (m 1Н), 8,20 (S, 1Н), при взаимодей„-твии раствора его в метаноле с винной кислотой дает 120 мг 3- (9, 10-ди-дегидро-б-н- 2()

-бутил-8р-эрголинил)-1,1-диэтилмочевины.

Пример 5. 1,0 г 3-(-9,10-ди-дегидро-б-этил-8>-эрголинил)-1,1-диэтилмочевины растворяют в 20 мл метанола, добавляют к полученному раствору 100 мл палладин на угле.и проводят гидрирование при комнатной температуре и нормальном давлении до поглощения расчетного количества водорода. Катализатор затем отфильтровывают, раствор концентрируют и добав-. ляют к нему 2 н.раствор фосфорной кислоты до явно кислой реакции. После перекристаллизации из метанола получают 0,9 г фосфата 3-(6-этил-Sp-эр- З5 голин-1-ил)-1,1-диэтилмочевины.

ИК: 1620 см " .

УФ:Ап ах =225(27000), 285 (6200).

Пример 6. 1,0 r 3-(9, 10-дигидро-б-этил-ScL-эрголинил)-1,1-ди- 40 этилмочевины растворяют в 30 мл метанола, добавляют к полученному раствору около 1 г никеля Ренея и проводят гидрирование при комнатной температуре и давлении водорода 35 ати. 45

Катализатор отфильтровывают, раствор концентрируют и после очистки сырого продукта с помощью хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлороформа и ме- g0 танола получают 0,5 r 3-(б-этил-8с(-эрголин-1-ил)-1,1-диэтилмочевины, которую путем взаимодействия с фосфорной кислотой переводят в соответствующую кРисталлическУю соль. После перекристаллизации из метанола получают 0,4 г фосфата 3-(б-этил-Scl-эрголин-1-ил)-1,1-диэтилмочевины.

ИК: 1620 см " .

УФ:Л may, =223 (28000), 281 (6100), 292 (5450). . П р и м-е р 7. 1, 0 r 3- (9, 1 0-ди-дегидро-б-н — пропил-8>-эрголинил) -1, 1-диэтилмочевины так же, как это описано в примере 5, гидрируют в среде

-диоксана н подвергают последующей об- 65 работке, в результате чего получают

0,8 r тартрата 3-(6-н-пропил-8р-эрголин-1-ил)-1,1-диэтилмочевины.

ИК: 1620 см "

Y+ W maw = 225 (27000), 285 (6200).

Пример 8. 2,0 г 3-(9,10-ди-дегидро-б-н-пропил-Sd-эрголинил)-1, 1-диэтилмочевины, так же, как это описано в примере б, подвергают гидрированию и последующей переработке, выделяя конечный продукт в виде соли фосфорной кислоты. В результате получают 0,8 r фосфата 3-(б-H-пропил-Sd.—

-эрголин-1-ил)-1,1-диэтилмочевины.

При использовании винной кислоты получают соответственно тартрат 3-(б.—

-н-пропил-8с .-эрголинил)-1,1-диэтилмочевины.

ИК: 1620 см " .

УФ:1 тах= 223 (28900), 281 (6400), 292 (5390).

ЯМР: (d-Ру):<6=0,88(t, 3=7 Гц, ЗН), 1;12 (t, 3=7 Гц, 6Н), 5,41 (m, 1Н), 11, 55 (S, 1Н) .

Пример 9. 1,0 .r 3-(9,10-диде гидро-6-и зопропил- Sp - эрголи нил ) - 1, 1-диэтилмочевины гидрируют, как это описано в примере 5, и при взаимодействии продукта гидрирования с малеиновой кислотой получают 0,8 r кислой соли малеиновой кислоты 3-(б-изопропил-81 †эргол-1-ил)-1,1-диэтилмочевины.

Пример 10. Проводят гидрирование 1, 5 г 3-(9,10-ди-дегидро-б-изопропил-Sd.-эрголинил)-1,1-диэтилмочевины так же, KcLK это описано в примере б, и образующуюся в результате после хроматографии 3-(б-изопропил-8d. — ýðrîëèí-1-ил )-1,1-диэтилмочевину путем взаимодействия с фосфорной кислотой переводят в фосфат 3-(б-изопропил-SaL-эрголин-1-ил)-1,1-диэтилмочевины. Выход 0,5 r.

Пример 11. 0,5 г 3-(9,10-дегидро-б-к-бутил-8р-эрголинил)-1, 1-диэтилмочевины гидрируют и переводят в соль по способу, описанному в примере 5. Выход 0,5 r 3-(б-н-бутил-Sp-эрголин-1-ил) -1,1-диэтилмочевины.

ИК: 1625 см " .

УФ: 1625 см ",Х дх =225 (26500), 286 (6100).

Пример 12. 1,5 г 3-(9,10-ди-дегидро-б-н-бутил-8Ы-эрголинил)-1, 1-диэтилмочевины подвергают гидрированию и затем получают кристаллическую соль по способу, описанному в примере 6. Выход 0,6 г фосфата 3-(н-бутил-Set-эрголин-1-ил)-1,1-диэтилмочевины.

ИК: 1620 см " .

УФ: Лщ х =223 (28000), 280 (6200 ), 292 (5400 ) .

Пример 13. Соединения получают в общем случае по следующей прописи.

965356

ИК: 16.25 см " .

УФ:Лтмх =225 (26500> i 281 (5500) г

290 (5200), ЯМРз о" = 6,92 (m, 1Н), 8, 30 (S, 1Н) и этиловый эфир 3- (Bp- (3,3-диэтилуреидо/-6-эрголин-пропионовой кислоты, выход.72%.

ИК: 3300, 1630: см-" .

УФ:Л..., « 224 (25000), 285 (5800), 3-/9,10-.ди-дегидро-Bd.-З/3,3-диэтилуреидо/-6-эрголин-пропионитрил, выход 43%.

ИК: 3420, 2245, 1630, 1505. см " .

УФ: Among =220 (21000), 307 (7100) .

ЯМР: =6,54 (m, 1Н), 6,95 (m, 1Н), 8, 10 (S, 1Н ) и 3-/9, 10-ди-дегидро-8ф10 ммоль метилового эфира N -алЬ кил-лизергиновой кислоты (смеси изомеров) в качестве исходного вещества растворяют в 100 мп безводного гидразина и выдерживают раствор в течение

16 ч при 50 С. Затем реакционную смесь 5 охлаждают, разбавляют 300 мл хлороформа и проводят из нее экстракцию в делительной воронке насыщенным раствором поваренной соли. Органическую фазу высушивают и упаривают. Получен- 1() ный в результате гидразид представляет собой смесь изомеров. Он может быть без дополнительной очистки использован в качестве исходного продукта на следующей стадии. ° 15

1 г полученного указанным способом гидразида растворяют в 10 мл тетрагидрофурана, смешивают полученный раствор при охлаждении льдом с 12 мп

1 н ° раствора соляной кислоты, после перемешивания в течение 10 мин добавляют к реакционной смеси 3,6 мп

1 М раствора нитрита натрия и 7,2 мп

1 н. соляной кислоты и продолжают перемешивание на ледяной бане еще в течение 10 мин. К смеси добавляют 100 мл толуола. прибавляют при интенсивном перемешивании по каплям 50 мл насыщенного раствора карбоната натрия и отделяют органическую фазу. Из водной фазы дважды проводят экстракцию в делительной воронке толуолом порциями по 50 мп, все органические вытяжки высушивают, объединяют и выдерживают в течение 15 мин в атмосфере аргона на бане при 100 С. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры,смешивают с 3 мл диэтиламина и перемешивают образующуюся смесь в течение часа при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси получа- 40 ют 3-(9,10-ди-дегидро-б-алкил-8-эрголинил)-1,1-диэтилмочевину в виде смеси изомеров. Для разделения ее на отдельные изомеры используют хроматографию на силикагеле. В качестве элю- 4 ента применяют смесь метанола и тетрахлорметана. Более подвижным компонентом является Bd-соединение, менее подвижным — Bp-соединение.

По описанной методике получают следующие соединения.

3-(9,10-ди-дегидро-б-)2-пропен-1-ил (-BcA-эрголинил-)1,1-диэтилмочевина, выход 52% от теоретического.

ИК: 3300, 1630, 1505 см " .

УФ:Люсфх =216 (17000)у 241 (15100), 310 (6900).

ЯМР:сР = 6,55 (m, 1H), 6,90 (m, tH), 8,20 (S, 1Н).

3-(9,10-ди-дегидро-б) 2-пропен-1-ил/-8 -эрголинил)-1,1-диэтилмочевина, выход 15% от теоретического.

ИК: 3300, 1625, 1505 см " °

УФ:Лбах =241 (16500)ю 310 6500).

ЯМР:сР =6,43 (т, 1Н), 6,92 (в, ЗН), 8,05 (5, 1Н). 6$

При и споль зов анни в качестве исходного соединения метилового эфира

9, 10-ди-дегидро-6- (2-пропен-1-ил ) -эрголи н-8-карбоновой кислоты.

ИК: 3405, 1730 см " .

ЯМР: о я3,78 (S, ЗН/, соответственно 3,85/S, ЗН), 6,61 (m,H1), 6,92 (m, 1Н), 8,07 / 5, 1Н) .

3- (9, 10-ди-дегидро-6- (2-пропи н-1-ил) -Bd-эрголинил) -1, 1-диэтилмочевина, выход 48%.

ИК: 3250, 1638, 1505 см .

УФ:Л так = 240 (14000), 310(5900) .

ЯМР: d =6,50 (m, 1Н), 6,90 (а,lH), 8,10 (S 1Н) и d-/9,10-ди-дегидро-6-/2-пропил-1-ил/Bр-эрголинил/-1,1-диэтилмочевина, выход 15%.

ИК: 3250, 1650, 1510 см " .

УФ: Л я,д =219 (21000),, 225 (20800), 241 (18800), 310 (8100) (при использовании в качестве исходного соединения метилового эфира 9,10-ди-дегидро-6-(2-пропин-1-ил)-эрголин-8-карбоновой кислоты) .

ИК: 3410, 1725 см " .

ЯМР: Ф = 3,73 (S,ЗН), соответственно 3,81 (S, 3R),6,57 (m, 1Н), 6,90 (m, 1Н), 798 (m, 1Н); этиловый эфир 3- (9, 10-ди-дегидро-8d.—

- (3, 3-диэтилуреидо) -6-эрголин) -пропионовой кислоты, выход 36%.

ИК: 3290, 1655, 1505 см " .

УФ:л„ „=240 (18000), 310 (7500) этиловый эфир 3-/9, 10-ди-дегидро- 8aL-/3, 3-ди этилуреидо/-6- эр голи н/-пропионовой кислоты, выход 15%.

ИК: 3270, 1650, 1510 см-".

УФзЛщ,, =241 (16900), 310 (6000) . (при использовании в качестве исходного соединения этилового эфира 3-/9, 10-ди-дегидро-8-метоксикарбонил-6-эрголин/-пропионовой кислоты

ИК: 3405, 1780 см

УФ -.Л ох =222 (20600); 309 (6700) °

ЯМР У «1,33 (t I 7 Гц, .ЗН), 3,75 (S, ЗН), соответственно 3,82, (S, ЗН), 6,75 (m, 1H), 6,92 (m,1Н), 7,97 (S, 1Н)-этиловый эфир 3-(Bd /3, 3-диэтилуреидо/-6-эрголин/-пропионовой кислоты, выход — 45%.

965356

-/3, 3-диэтилуреидо/-б-эрголин/-пропионитрил, выход 19%.

ИК: 3400, . 2250, 1640, 1505 см" .

УФйЛгоaÄ = 223 (20100) ю 310 (7000) (при использовании в качестве исходного соединения метилового эфира б— (2-цианэтил) -9, 10-ди-дегидро-эрголин-8-карбоновой кислоты) .

HK: 3410, 2250, 1730 см " .

7C>: Л тсйх = 223 (22000) ю 307 (7350) °

ЯМР: сР =3,72 (S, 3Н), соответственно 3,80 (S,ЗН), 6,51 (m, 1H), 6,87 (m, 1Н), 7,95 (S, 1Н);

3-,/6-ци кло пропил-9, 10-ди -де гидро- 8 cl -эрголинил/-1, 1-диэтилмочевина, выход 35%. 15

ИК: 3250, 16 35, 1505 см " .

УФ: с х = 218 (18300), 241 (16900)

310 (6500) и 3-/б-циклопропил-9,10-ди-дегидро-8р-эрголинил/-1,1-диэтилмочевина, выход 18%. 2О

ИК: .3250, 1630, 1505 см " .УФ:Л,д, =242 (17000); 310 (6300) (при использовании в качестве исходного соединения метилового эфира 6-циклопропил-9,10-ди-дегидро-эрголин- 25

-8-карбоновой кислоты)

ИК: 3400, 1735 см .

УФ:A a„= 225 (20500), 230(19100), 310 - (7900) .

ЯМР: о" =3,79 (S, 3Н), 6,55 (m,EH), 6,90 (m, 1H), 8, 10 (S, 1H);

3-/б-циклопропил/-8d-эрголинил/-1, 1-диэтилмочевина, выход 40%.

ИК: 3350, 1620 см " .

УФ Лm« = 224 (26000), 281 (6200), 292 (5200) и 3-(6-циклопропил-8Р-эрголинил/-1,1-диэтилмочевина, выход

68%.

ИК: 3300, 1615 см " .

УФ "тп „ = 225 (27000), 283(5800), 295 (5100 ; 40

3-/б-циклобутил-9, 10-ди-дегидро-8с -эрголинил/-1, 1-диэтилмочевина, вы-. ход 393.

ИК: 3350, 1640, 1505 см- .

УФ:Лтмх =219 (19400),241 (17000), 45

310 (7050) и 3-/б-циклобутил-9,10-ди-дегидро-8р-эрголинил/-1,1-диэтилмочевина, выход 13%.

ИК: 3250, 1640, 1510 см ". 56

УФ:Лщ цс =241 (14300), 310 (6150) (при использовании в качестве исходного соединения метилового эфира б-циклобутил-9,10-ди-дегидро-эрголин-Р-карбоновой кислоты). 55 В ИК: 3300, 1740 см

УФ: ma =227 (21000), 240 (17300), 310 (6900).

ЯМР: d =3, 70 (S, ЗН ), соответст-, 60 венно 3,78 (S, ÇÍ), 657 (m, 1Н), 6,87 (m, 1Н), 8,05 (S 1Н);

3-/б-циклопропил-метил/-9,10-ди-дегидро-8р-эрголинил/-1,1-диэтилмочевина, выход 40%.

ИК: 3220, 1630, 1505 см " .

УФ:Л „= 216 (17800), 240 (16900), 310 (7040).

3-/б-циклопропил/-метил/9,10-ди-де гидро-8@-эрголинил/-1,1-диэтилмочевина.

ИК: 3280, 1630, 1505 см " .

УФ: Л щ х = 219 (21200), 225 (21100 ), 241 (19500 ), 310 (8100) (при использовании в качестве исходного соединения метилового эфира б-/циклопропил-метил/-9,10-ди-дегидро-эрголин-8-карбоновой кислоты). .ИК: 3270, 1740 см " .

УФ:Л „„ = 226 (19500), 240 (17100)

310 (7050).

Соединения общей формулы 1 обладают ярко выраженной допаминирующей активностью. При этом по своему действию они превосходят гидромалеат лузирида.

Формула изобретения

1. Способ получения производных (эрголинил) — N, N -диэтилмочевины общей формулы 1

Н - СО -М (g2HS)2 где R" — алкил С2-С,1 или

-CHg-СН-СН2) -СН2««C==CH (С Н 2 ) 2-СООС2Н, -СН2-СН2-CN; (сн,,)„ (сн2) сн

СН2 где rn =0 или 1, а и =1 или 2, /=-= 10 — означает простую или двой5 ную углерод-углеродную связь, а находящийся в 8-м положении остаток мочевины может занимать oL- или р -положение или их солей, о т л и ч а юшийся тем, что, и — алкилированЬ ный метиловый эфир лизергиновой кислоты переводят в гидразид путем взаимодействия с гидразином, после чего полученный гидразид обрабатывают азотистой кислотой с получением азида, который затем путем нагревания переводят в изоцианат, с последующей обработкой диэтиламином и полученный целевой продукт, 9,10-двойная связь которого может быть прогидрирована, выделяют в свободном виде или в виде солей.

Приоритет по признакам:

13.06.79 при R -алкил С2-С .

965356

Составитель И.Федосеева

Редактор О.Половка Техред M.Êîøòóðà .. Корректор О.Билак

Заказ 7704/50 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, YiocKsa, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП ."Патент", r.Ужгород, ул.Проектная, 4

28.04.80 при R" - (СН )СООС Н, -. СН -СН СН g

- СН -СЕСН, - (СН )1-CN, «-(р )„

-(сн ),„- сн» /

СН, где mO или 1 п1 или 2.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ФРГ В 2238540, кл. С 07 Ь 457/12, опублик.

1977.