Способ получения производных октагидроиндоло /2,3-а/ хинолизина или их солей

 

О П И С А Н И Е „„Р 71()РР

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (6l) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 09,02. 79 (21) 272 4647/23-0 4 (23) Приоритет — (32) 10.02. 78 (31) g, -1-658 . (33) ВН Р к

Опубликовано 30.10.82 Бюллетень № 40

Дата опубликования описания 10.11.82 (51) М, Кл.

С 07 D471/04//

А 61 К 31/475

Государственный ноинтет

СССР оо делам нзобретеннй и открытнй (53) УДК 547.831. . 7. 07 (088. 8 ) Иностранцы

Чаба Сантан, Лайош Сабо, Дьердь

Эгон Карпати и Ласло Спорни (ВНР) (72) Авторы изобретения

Кала уш, Ф

- т-Г ц,, 4rр,.„

, 1", J

<;., I

Иностранное предприятие

"Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр (ВНР) (71) Заявитель

Рт (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ОКТАГИДРОИНДОЛО(2,3- с() ХИНОЛИЗИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

А Н2 нгN — бнг — бнг

Изобретение относится х способу полу= чения новых производных октагидроиндоло (2,3- с ) хинолизина обшей формулы где Й вЂ” алкил с 1-4 атомами углерода

Д вЂ” алкил с 1-4 атомами углерода, бензил или алканоил с 1-4 атомами углерода в алкильной цепи;

Я . — атом водорода, или их солей, обладаюших биолоигической активностью.

Известна реакция взаимодействия вторичных аминов с карбонильными соединейиями (1).

11ель изобретения - синтез новых производных октагидроиндоло (2,3- ct ) хинолизина, обладаюших ценными свойствами.

Поставленная цель достигается согласно предлагаемому способу получения соеди2 нений обшей формулы 7,заключаюшемуся в том, что соединения формулы

Х !

О где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы (R ñ0)„Õ (а) где и равно 1 или 2;

Й - алкнл с 1-3 атомами углерода

1 или фенил;, Х кислород в том случае, если

n = 2, или галоген, если и равно 1, 20 с выделением целевого продукта в сво- бодном виде или в виде соли.

Полученные согласно изобретению но вые соединения обшей формулы I могут путем обработки с пригодными кислотами переводиться в фармацевтически приме»

А +58 -35 +1 6 -20 -28

В +101,6 -70,8 +47,3 -57,1 -12,9

С +148 -72,4 + 5,6 -22,2 -19,4

-8,4

П р и м е ч а н и е: A — этиловый эфир аповинкаминовой кислоты (известное);

 — соединение по примеру 1:, С вЂ” соединение по примеру 2

Э 97) 0 нимые соли. B качестве кислот для этой цели можно использовать такие неорганические кислоты, как соляная кислота или бромистый водород, фосфорная кислота, такие органические кислоты, как уксусная, пропионовая, гликолевая, малеиновая, янтарная, винная, лимонная, салициловая, бензойная, а также такие сульфокислоты, как метансульфокислота или р -толуолсульфокислота. 1О

Солеобразование может проходить в инертном в условиях реакции растворителе, особенно в алифатическом спирте, в метаноле, Основание обшей формулы растворяется в этом растворителе и за- 15 тем смешивается с водным или спиртовым раствором соответствующей кислоты, пока рН смеси не достигнет 6. Образованную таким путем соль осаждают добавлением пригодного органического раство- щ рителя, например эфира, из реакционной смеси.

Возможна дальнейшая очистка получен ных продуктов, например, путем перекристаллзации.

Пример 1. 1 с -этил-2-(3-ацетиламинопропил ) -1,2,3, 4,6,7, 1 2, 1 2 в (л -октаг дроиндоло) (2,3- ct ) хинолизин.

4,2 г (13,5 ммоль) 1 с(,-этил-1-(3-аминопропил)-1,2,3,4,6,7, 12, 12 в р -октагидроиндоло(2,3- a ) хинолизнна растворяют в 70 мл абсолютированного пиридина, к раствору, добавляют 15 мл уксусцого ангидрида и смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре.

Затем с ггоняют растворитель и избыток уксусного ангидрида в вакууме. Полученное

99 4

Фармакологические исследования показывают, что новые соединения общей формулы I обладают значительным сосудорасширяющим действием, которое проявЬ ляется прежде всего в сильном повышении давления крови мозга и конечностей.

Исследования проводились на наркотизированных хлоралозеуретаном собаках.

Измерялось кровоснабжение конечностей в бедренной артерии, данные о кровоснабжении мозга получали измерением кровотока в ЛгЫг1а сс(го11 inter ma o

Яг ег(а чег1еЬгa Gl s.

Венозное сопротивление кровообращения вычисляли по соответствующим значениям давления крови и кровотока. Подлежащие изучению вещества вводили внутривенно из расчета 1 мг/кг. Средние значения, полученные у шести животных, сведены в таблицу. Для сравнения указаны также данные активности известного препарата— этилового эфира аповинкаминовой кислоты. в качестве остатка масло растирают с

5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и отстаивают несколько часов. В результате чего оно затвердевает. Полученный продукт отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из раствор метанол/вода. Получают 2,5 г

1 с(-этил-1-(3-ацетиламинопропил)-1,2, 3,4,6,7,12,12в р -октагидроиндоло (2, 3- с )хинолизина, т. пл. 126-128оС.

Вычислено: С 74,74%; Н 8,84%, М 1 1,88%.

9110М

5 (молекулярный вес лы I

С Н 1 И О

353,49).

Найдено: С 74,59%; Н 8,63%.

14 1 1,52%.

ИК (в КВг ): 1 р ах = 3230 см (индол-МН); 2870-2730 см" (полосы Больмана); 1660-1620 см"" (=С=О).

Пример 2. 1 об-этил-1-(3-этиламинопропил )-1,2,3, 4,6,7, 12, 1 2в Р -октагидроиндол(2, 3- ot ) хинолизин-гид рохлоPRH

1,8 г (5,1 ммоль) 1 с1.-этил-l-(3-аце тиламинопропил)-1,2,3,4,6,7,12,12в у-октагидроиндоло(2, 3- с ) хинолизина суспендируют в 200 мл абсолютированного эфира и суспензию смешивают с 1,5 r (39,6 ммоль) литчйалюминийгидрида.

Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре,,затем кипятят 4 ч с обратной флегмой. После охлаждения полученный раствор смешивают со 100 мл насышенного раствора сегнетовой соли (виннокислый калий-натрий ) и

Г несколько минут перемешивают. Затем отделяют водную фазу, встряхивают с 50 мл25 эфира, эфирные фазы объединяют, сушат с безводным сульфатом магния, отфильтровывают и из фильтрата упаривают растворитель. Полученное в качестве остатка, застывшее во время отстаивания масло раст- о воряют в небольшом количестве метанола, раствор слегка подкисляют, добавляя насышенный газом НСР метанол,и разбавляют эфиром. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают и сушат. Полу-3S чают 1,65 r 1 сС -этил-1-(3-этиламинопропил)-1,2,3,4,6,7, 12,12в р -октагидроиндоло (2, 3- a ) хинолизин-дигид рохлорида (78,9% от теоретического), т. пл. 227-. .229 С (при вспенивании). 40 ней добавляют еше 30 мл метанола и охлаждают до 0 С. При этой же температуре к реакционной смеси добавляют небольшими порциями при постоянном перемешивании 1,50 г (3,96 ммоль) боргидрида натрия и перемешивают ее еше час при 0 С.

После окончания перемешивания раствор подкисляют с помошью 5 н. водного раствора соляной кислоты до рН 2 и упарива.ют его в вакууме до объема 10 мл. Ос таток растворяют в 100 мл воды и подшелачивают раствор, добавляя к нему

40%-ный водный раствор гидроокиси натрия до рН 10. Шелочной раствор встряхивают в делительной воронке с дихлормета» ном. Операцию повторяют трижды, добавляя последовательно порции дихлорметана

50, 30 и 20 мл; Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Маслянистый остаток кристаллизуют из метанола. В результате получают

0,80 г целевого соединения в виде белых кристаллов. Выход 62,0% от теоретического, т. пл. 109-110 С.

Вычислено: С 80,75; Н 8,78; Й 10,18.

Съ Н35М (молекулярный вес 40I,57).

Найдено: С 80,65; Н 8,74; N 10,64.

ЯМР-спектр (COCA g ), о . 0,63(С, 3Н, 6НЗ)р 3,42 (5; 1Н, апре I? Qa tec3 Н)р

3,92 (Б р 2Н, бензил-СН >-); 6,837.,62 (m, 9Н,ароматич. Н); 10,60 (S, индол- МН).

Формула изобретения

Способ получения производных октагидроиндоло(2,3- а )хинолизина обшей формуВычислено: С 64,06%; Н 8,55%;

N 10,18%

С2 Н 4> 2НСГ (молекуля оный вес 41 2, 43 )

Найдено: С 63,87%; Н 8,39; Я 9,91%.

ИК (в КВ ) Oman 3300 см (индол NH) 3

2900-2700 см-1(полосы Больмана).

Пример 3. l А-этил-1-(3-бензиламинопропил)-1,2,3,4,6,7,12,12вф октагидроиндоло(2,3- Ы )хинолизин.

1,00 г (3,21 ммоль) 1 с -этил-1-(2-

-аминопропил)-1,2,3,4,6,7;12, 12в е-октагидроиндоло(2,3- а )хинолизина растворяют в 20 мл абсолютного метанола. К полученному раствору добавляют 0,50 r

SS (0,48 мл, 4,71 ммоль) бензальдегида и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником в течение 48 ч. Затем к и — С-С -алкил;

1 1

А — С1- С4 — алкил, бензил или С

С+ -алканоил в алкильной цепи;

9 - водород, о т л и ч а. ю ш и и с я тем, что 1-(3-аминопропил)-октагидроиндоло (2, 3-а) хинолизин обшей формулы

971099 8 с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

7 где Р имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы (к со 1„Х где Й - С1-С 3 -алкил HHBBH H48HHH Hlj

-1 или2;

- кислород в том случае, если n =2, или галоген, если ll 1,;, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч..1, М., Мир, 1973, с. 483-488.

Составитель Г. Жукова

Редактор Л. Горбунова Техред М. Коштура Корректор Г. Огар

Заказ 8445/80 Тираж 445 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал,ППП Патент",,г. Ужгород, ул. Проектная, 4