Способ получения тетрациклических производных индола или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социал мстим еских

Республик

I (22) Заявлено 14 03.80(21) 2892378/23-04 (51) М. Кл, С 07 Ь 457/02ф

А 61 К 31/48 (23) Приоритет- (32) 16.03.79

Государственный комитет

СССР

IIo делам нзооретеннй и открытий (31) 7909281 (33) Великобритания

Опубликовано 30.10.82Бюллетень № 40

Дата опубликования описания 10.11.82 (53) УДК 547.94. .07 (088.8 ) Дж лиане

Иностранцы

Альдемио Темперилли, Серджо Мантегани, и Анна-Мария Каравагги (Италия ) (72) Авторы изобретения

Ч

Иностранная фирма

"Фармиталиа Карло Эрба, С. и. А. (Италия (Tl) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИХ

ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ятя2 Н

10 где И в

Изобретение относится к способу полу,яения тетрациклических производных индола обшей формулы водород, йнзший алкоксикарбонил, пиперидинокарбонил, 1-пирролидил-, карбонил, карбамоил, бензилкарбамоил, алкилкарбамоил или диалкилкарбамоил, в которых одна или каждая алкильная группа имеет 14 атома углерода; водород, цианогруппа или карбамоил водород или метил; простая или двойная связь при условии, что один из Я.,или 1 - водород, 2 .или их солей, обладаюший фармакологической активностью.

Известен способ получения тетрацикли ческих производных индола обшей формулы

И где R - водород или алкил с 1-4 атомами углерода;

К» - водород, алкил с 1-5 атомами yr лерода, галоидметил, оксиметил, 20 алкоксиметил, ацилоксиметил, аминометил, незамешенный или. 8--аамещенный карбамоилметил, карбоксиметил, алкоксикарбонилметил, цианометил, тозилоксиметил и ме25 зилоксиметил, 30

3 97110 заключающийся в том, что 9-оксиэрголин обшей формулы

Где R 1 и Я 2 имеют указанные значения, (подвергают взаимодействию с хлорокисью фосфора, бромокисью фосфора или пятихло-. ,15 ристым фосфором в присутствии органичес-, когр основан ия (1 .

Цель изобретения — получение новых фармакологически активных тетрациклических производных индола обшей формулы (I)

20 или их солей.

Поставленная цель достигается тем, что соединение общей формулы где Й 5 имеет указанные значения, . подвергают конденсации с соединением обшей формулы

Р2 СН2СООС2Н (10 ) 35 где R2 имеет вышеуказанные значения, в полярном апротонном растворителе при

50-100 С в течение 2-10 ч, и полученное соединение общей формулы (I), где

R< -карбэтоксигруппа, выделяют или про40 водят гидролиз для получения соединений общей формулы (I ),где R„- карбоксигруппа, которые в случае необходимости декарбоксилируют для получения соединений общей формулы (I), где К1- водород, или соединение обшей формулы (1), где a1,карбэтоксигруппа, обрабатывают аммиаком или амин ом для получения с сед ине( ний общей формулы (I), где Rz — карбамоил, пиперидинокарбонил, 1-пирролидил50 карбонил, бензилкарбамоил, алкилкарбамоил или диалкилкарбамоил, в которых одна или каждая алкильная группа имеет 14 атома углерода, или проводят гидролиз и декарбоксилирование соединений обшей формулы (I I ), где R„карбэтоксигруппа,.

Rg — цианогруппа, и полученный пропионитрил этерификацией и в случае необхо0 4 димости последующей обработкой аммиаком или аминами превращают в соединение общей формулы (Х), где 2- водород, а R„- низший алкоксикарбонил, карбамоил, пиперидинокарбонил, 1-пирролидилкарбонил, бензилкарбамоил, алкилкарбамоил, или диалкилкарбамоил, в которых одна или каждая алкильная группа содержит 1-4 атома углерода, или соединение обшей формулы (I), полученное на любой из вышеперечисленных стадий, подвергают каталитическому гидрированию для получения соединений общей формулы (I), где--— означает простую связь, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

В качестве полярного апротонного растворителя используют диметилсульфоксиц йли циметилфьрмемид. В качестве катализатора при гидрировании используют палладий на угле.

Соединения обшей формулы (1) или их соли обладают гипотензивным действием в сочетании с низкой токсичностью. . Пример 1. Этиловый эфир 2-циано-3- f5-(10 — 9) абео-9, 10-цицегицро-6-метилэрголин-8 ) -пропионовой кислоты.

Смесь 4,65 г этилцианоацетата натрия, 7 г 5-(10- 9) абео-9,10-дидегидро-6-аэрголин-8 Q --метанолтозилата и 2,8 г иодида калия в 100 мл диметилсульфоксидаи 1 мл этилового эфира цианоуксусной кислоты нагревают при перемешивании в течение 5 ч при 70 С,переливают в

500 мл ледяной воды. Полученный осадок отфильтровывают, сушат и хроматографируют на колонке силикагеля с использованием хлороформа в качестве подвижной фазы, получают 3,5 r целевого соединения, т. пл. 191-193 С.

Пример 2. 2-пиано-3- (5-(10-м9) абео-9, 1 0-дяде гид ро-6-метил э рголин-8 (Ь)-пропионамид.

2 г этилового эфира 2-циано-3- (5-(10 9) абео-9,10-дидегидро-б-метилэрголин-8 ф)-пропионовой кислоты, полученного по примеру 1, растворяют в 100 мл метанола, насыщенного жидким аммиаком.

Раствор выдерживают в закрытом сосуде при комнатной температуре 2 ч и затем выпаривают досуха, получают 1,4 г целевого соединения, т. пл. 184-18б С.

Пример 3. 2-Пиано-3- (5-(10-в9) абео-9, 10-дидегидро-6 ме=. тилэрголин-8 p ) - N — этилпропионамид.

Выполняя описанные в примере 2 операции и используя этиламин вместо аммиака, получают соединение, указанное в названии, в виде пены с выходом 70%.

5 971

Пример 4. 2-Пиано-3- f 5-(10- 9) абео-9,10-дидегидро-б-метилэрголин-8 /Ь ) - бензилпропионамид.

Процесс ведут аналогично примеру 2, но используют бензиламин вместо аммиа- 5 ка. Получают целевое соединение в виде мны с выходом 60 .

Пример 5. 2-Пиано-3- 5-(10-9) абео-9,10-дидегидро-б-метил- рголин-8 p ) — N -пропионилпирролидин.

Процесс ведут аналогично примеру 2, но вместо аммиака используют пирролидин и получают целевое соединение в виде net ны с выходом 65%.

Пример 6. 5-(10» 9) ацео-9, 10-дидегидро-6-метилэрголин-8 ф -пропионит.

PHJI.

1 2 r этилового эфира 2-циано-3- (5-(10 9) абео-9, 10-дидегидро-6 -метилэрголин-8 ф-пропионовой кислоты, полученного аналогично описанному в примере 1, растворяют в 50 мл метанола и обрабатывают 0,5 r гидроокиси натрия в

20 мл воды. После перемешивания в течение 3 ч раствор переливают в воду и нейтрализуют разбавленной уксусной кислотой. 2-Циано-3- ((10- -9) абео-9,10- .

-дидегидро-6-метилэрголин-8 ф g-пропионовую кислоту отфильтровывают и растворяют в 30 мл диметилформамида. Затем, ЗО раствор нагревают при 120 С в течение

24 ч для проведения декарбоксилирования. После выпаривания растворителя получают целевое соединение в виде пены с выходом 80%. 35

Пример 7. 5-(10 9) абео-9,10-Дидегидро-6-метилэрголин-8 p —. пропионамид

0,7 г 5 (10-» 9) абео-9,10-дидегидро-6-метилзрголин-8 @ -пропионитрила, полу»49 ченного по примеру 6, растворяют в 50 мл трет -бутанола и обрабатывают 1 r гидроокиси калия. Смесь кипятят с обоатным. холодильником в течение 24 ч. После выпаривания растворителя получают целевое 45 соединение в виде пены с выходом 69%.

Пример 8. 2-Циано-3-fTpdHC-5-(10- 9 ) абео-6-метилэрголин-8 fb ) -пропионамид.

Раствор 2,5 г 2-циано-3- (5(10- 9) абео-9, 10-диде гид ро-6-метилэрголин-8/5 J=

-пропионамида, полученного по примеру 2, в 500 мл этанола гидрируют в присутствии 4 r 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора. После выпаривания этанола остаток обрабатывают

1 моль шавелевой кислоты, и соли ц,>с

- TpcHc -с орм разделяют фракционирован ной кристаллизацией из воды, в которой

100 6 оксалаты трс нс-формы менее растворимы.

Обработка транс оксалата гидроокисью калия дает 1 r целевого соединения, т. чл. 251-252 С.

П р я м е р 9. Этиловый эфир 2-циано-3-(транс-5 (10 9) абео-6-метилэрголин- 8 р)-пропионовой кислоты.

Повторной операцией, описанной в примере 8, с применением этилового эфира

2-циано-3- (5-(10- . 9 ) абео-9, 10-дидегидро-6-метилзрголин- 8 )-и ропионовой кислоты, полученного по примеру 1, получают целевое соединение с выходом 40% и т. пл. 182-184 С.

Пример 10. 2-Циано-3-(транс-5-(1 0 — 9 ) абео-6-метилэрголин-8 p) — N -этилпропионамид.

Процесс ведут аналогично примеру 8, но используют 2-циано-3- (5(10- 9) абео-9, 10- дидегидро-6-метилэрголин-8@ j-М-этилпропионамид, полученный по примеру 3. Получают целевое соединение в виде пены с выходом 40%.

Пример 11. 2-авиано-3-(транс-5(10- 9) абео-6-метилэрголин-8 ф)—

-бензилпропионамид.

Процесс ведут аналогично примеру 8, но используют 2-циано-3- (5(10- 9) абео-9,10, дидегидро-6-метилэрголин-8@j-N -бензилпропионамид, полученный по при меру 4. Получают целевое соединение в виде пены с выходом 35%.

Пример. 12. 2-Пиано-3-(тран „»

-6(10- 9) абео-6-метилэрголин-8 ф) -

N -пропионилпирролидин.

Процесс ведут аналогично примеру 8, но используют 2-циано-3 — (5-(10-» 9) а бес-9, 1 0-диде гид ро-6-метил э рголин8 j-é-пропионилпирролндин, полученный по примеру 5. Синтезируют целевое соединение в виде пены с выходом 40%.

Пример 13.транс -5-(1 9)a6eo-6-Метилэрголин-8 ф -пропионитрил.

Процесс ведут аналогично примеру 8, но используют 5-(10-+9) абео-9,10-QIIдегидро-6-метилэргдлйн-8 р -пропионитрил, полученный по примеру 6. Синтезируют целевое соединение с выходом 50%, т. пл. 167-169 С.

Пример 14.транс -5-(10 9) абео-6-Метипэрголин-8,9 -пропионамид.

Процесс ведут аналогично примеру 8, .но применяют 5-(10 9) абео-9,10-дидегидро-6-метилэрголин-8р -пропионамид, полученный по примеру 7. Синтезируют целевое соединение с выходом 45% т. пл. 205-207 С.

Пример 15.транс -5-(10 9) абе о-6-Метилзрголин-8 (5"-этилп ропионамид.

7 Й711

2 r транс -5-(10 — «9) абео-6-метилэрголин-8 р -пропионитрила, приготовленного по примеру 13, в 20 мл диоксана, 10 мл этанола и 10 мл 30%-ного КОН нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Раствор выйаривают в вакууме и остаток суспендируют в 60 мл метанола, содеркашего 6 мл Н> 5O4.

После выдержки при комнатной температуре в течение 4 ч раствор разбавляют 10 водой, подщелачивают 8Н4ОН и экстрагируют хлороформом. Выпариванием растворителя получают в остатке метиловый эфир транс-5-(10 — 9) абео-6-метилэрго лин-8 (-пропионовой кислоты (т. пл. 3$

203-205оС), который растворяют в 50 мл метанола и 2 мл этиламина. Раствор выдеркивают в сосуде высокого давления

Парра при 100 С в течение 3 дней, затем выпаривают и получают 1,5 r целево-20 го соединения с т. пл. 227-229оС

Пример 16.транс- 5-(10- 9) абео6-Метилэрголин-8 (Ъ -(М -бензи л1 пропионамид ) .

Процесс ведут аналогично примеру 15,25 но используют бензиламин. Получают целевое соединение с т. пл. 185-187 С.

Выход 60%.

Пример 17,транс.5 (10 — 9) абео-6-Метилэрголин-8 р -пропионилпир- 30 ролидин.

Процесс ведут аналогично примеру 15, но используют пирролидин. Получают целевое соединение с выходом 55%, т. пл. 202204 С.

Пример 18. транс -5-(10 9) абео-6-Метилэрголин-8 р -(Й -пропионилтщпе ряд,ин ) .

Процесс ведут аналогично примеру 15, но используют пиперидин. Получают целе- 40 вое соединен с в,*|ходом 50%.

Пример 19.транс -6-(10-«9) абео-6-Метилэрголин-8 fb -(М -аллилпропионамид ) .

4$

Процесс ведут аналогично примеру 15, но используют аллиламин. Получают целевое соединение в виде пены с выходом

5 0%.

Пример 20,тРс нс -5-(10 9)

50 абео-6-Метилэрголин-8 р -(N — н -бутилпропиона мил ) .

Процесс ведут аналогично примеру 15, но используют н -бутиламин. Получают целевое соединение в виде пены с выхоflOM 6 5%.

Пример 21.транс 5 (10 — «9) абео-6-Мегилэргпдчп-8p — (Й -диэтилпро пионамид ) .

00 8

Процесс ведут аналогично примеру 15, но используют диэтиламин. Получают целевое соединение в виде пены с выходом

50%

Пример 22,транс -6-(10-+9) абео-6-Метилэрголин-8 ф -((-изопропилпропионамид ) .

Процесс ведут аналогично примеру 15, но используют изопропиламид, Получают целевое соединение в виде пены с выходом 60%.

Пример 23.транс -5-(10 — «9) абео-6-Метилэрголин-8 р -(Й -метилбутилпропионамид ) .

Процесс ведут аналогично примеру 15, но используют N -метилбутиламин. Получают целевое соединение в виде пены с выходом 75%.

Формула изобретения

l. Способ получения тетрациклических производных индола обшей формулы I

Я Я (НС где Р., — водород, карбоксигруппа, низший алкоксикарбонил, пиперидинокарбонил, 1-йирролидилкарбонил, .карбамоил, бензилкарбамоил, алкилкарбамоил или диалкилкарбамоил, в которых одна или каждая алкильная группа имеет 1-4 атома углерода;

Й вЂ” водород, цианогруппа или карбамоил; и — водород или метил; — — — - простая или двойная связь при ус- ловии, что один из Р„или 0 в водород, . или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение обшей формулы 1

dH ()р О

83 где Й имеет вышеуказанные значения, подвергают конденсации с соединением об9 9711

ШЕй фОРмулы 1Ц 1СН2СООС Н, где R> имеет вышеуказанные значения, в полярном апротонном растворителе при 50-100 С в течение 2-10 ч и полученное соединение обшей формулы I, raeR„карбэтокси- группа, выделяют или проводят гидролиз для получения соединений обшей формулы I, где R - карбоксигруппа, которые в случае необходимости декарбоксилируют для получения соединений обшей фор- 10 мулы 1, где Я - водород, или соединение обшей формулы Х, где R< - карбэтоксигруппа, обрабатывают аммиаком или амином для получения соединений обшей формулы I, где Й вЂ” карбамоил, пиперидино- 3 карбонил, 1-пирролидилкарбонил, бензилсарбамоил, алкилкарбамоил или диалкил арбамоил, в которых одна или каждая злкильная группа имеет 1-4 атома углерода, или проводят гидролиз и декарбо- щ ксилирование соединений обшей формулы где R„- карбэтоксигруппа, Rg ци аногруппа, и полученный Пропионитрил этерификацией и в случае необходимости

00 10 последуюшей обработкой аммиаком или аминами преврашают в соединение обшей формулы I где 4< - водород,.а R„-. низ° «т ший алкоксикарбонил, карбамоил. пиперидинокарбонил, 1-пирролидилкарбонил, бензилкарбамоил, алкилкарбамоил или диалкилкарбамоил, в которых одна или каждая алкильная группа содержит 1-4 атома углерода, или соединение обшей формулы Х, полученное на любой из вышеперечисленных стадий, подвергают каталитическому гидрированию для получения соединений обшей формулы Х, где — — — означает простую связь с последуюшим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2.Способпоп. 1, отличаюш и и с я тем,.что в качестве полярного апротонного растворителя используют диметилсульфоксид или д иметилформамид.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании

М 1482871, кл. С 2 С, 1975.

Составитель i . Левашова

Редактор Л.. Горбунова ТехредЛ Пекарь Корректор Г. Огар

Заказ 8445/80 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал 11ПП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения тетрациклических производных индола или их солей Способ получения тетрациклических производных индола или их солей Способ получения тетрациклических производных индола или их солей Способ получения тетрациклических производных индола или их солей Способ получения тетрациклических производных индола или их солей 

 

Похожие патенты:

Способ получения тетрациклических производных индола или их солей

Наверх