Способ получения тетрациклических производных индола или их солей
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социал мстим еских
Республик
I (22) Заявлено 14 03.80(21) 2892378/23-04 (51) М. Кл, С 07 Ь 457/02ф А 61 К 31/48 (23) Приоритет- (32) 16.03.79 Государственный комитет СССР IIo делам нзооретеннй и открытий (31) 7909281 (33) Великобритания Опубликовано 30.10.82Бюллетень № 40 Дата опубликования описания 10.11.82 (53) УДК 547.94. .07 (088.8 ) Дж лиане Иностранцы Альдемио Темперилли, Серджо Мантегани, и Анна-Мария Каравагги (Италия ) (72) Авторы изобретения Ч Иностранная фирма "Фармиталиа Карло Эрба, С. и. А. (Италия (Tl) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ятя2 Н 10 где И в Изобретение относится к способу полу,яения тетрациклических производных индола обшей формулы водород, йнзший алкоксикарбонил, пиперидинокарбонил, 1-пирролидил-, карбонил, карбамоил, бензилкарбамоил, алкилкарбамоил или диалкилкарбамоил, в которых одна или каждая алкильная группа имеет 14 атома углерода; водород, цианогруппа или карбамоил водород или метил; простая или двойная связь при условии, что один из Я.,или 1 - водород, 2 .или их солей, обладаюший фармакологической активностью. Известен способ получения тетрацикли ческих производных индола обшей формулы И где R - водород или алкил с 1-4 атомами углерода; К» - водород, алкил с 1-5 атомами yr лерода, галоидметил, оксиметил, 20 алкоксиметил, ацилоксиметил, аминометил, незамешенный или. 8--аамещенный карбамоилметил, карбоксиметил, алкоксикарбонилметил, цианометил, тозилоксиметил и ме25 зилоксиметил, 30 3 97110 заключающийся в том, что 9-оксиэрголин обшей формулы Где R 1 и Я 2 имеют указанные значения, (подвергают взаимодействию с хлорокисью фосфора, бромокисью фосфора или пятихло-. ,15 ристым фосфором в присутствии органичес-, когр основан ия (1 . Цель изобретения — получение новых фармакологически активных тетрациклических производных индола обшей формулы (I) 20 или их солей. Поставленная цель достигается тем, что соединение общей формулы где Й 5 имеет указанные значения, . подвергают конденсации с соединением обшей формулы Р2 СН2СООС2Н (10 ) 35 где R2 имеет вышеуказанные значения, в полярном апротонном растворителе при 50-100 С в течение 2-10 ч, и полученное соединение общей формулы (I), где R< -карбэтоксигруппа, выделяют или про40 водят гидролиз для получения соединений общей формулы (I ),где R„- карбоксигруппа, которые в случае необходимости декарбоксилируют для получения соединений общей формулы (I), где К1- водород, или соединение обшей формулы (1), где a1,карбэтоксигруппа, обрабатывают аммиаком или амин ом для получения с сед ине( ний общей формулы (I), где Rz — карбамоил, пиперидинокарбонил, 1-пирролидил50 карбонил, бензилкарбамоил, алкилкарбамоил или диалкилкарбамоил, в которых одна или каждая алкильная группа имеет 14 атома углерода, или проводят гидролиз и декарбоксилирование соединений обшей формулы (I I ), где R„карбэтоксигруппа,. Rg — цианогруппа, и полученный пропионитрил этерификацией и в случае необхо0 4 димости последующей обработкой аммиаком или аминами превращают в соединение общей формулы (Х), где 2- водород, а R„- низший алкоксикарбонил, карбамоил, пиперидинокарбонил, 1-пирролидилкарбонил, бензилкарбамоил, алкилкарбамоил, или диалкилкарбамоил, в которых одна или каждая алкильная группа содержит 1-4 атома углерода, или соединение обшей формулы (I), полученное на любой из вышеперечисленных стадий, подвергают каталитическому гидрированию для получения соединений общей формулы (I), где--— означает простую связь, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. В качестве полярного апротонного растворителя используют диметилсульфоксиц йли циметилфьрмемид. В качестве катализатора при гидрировании используют палладий на угле. Соединения обшей формулы (1) или их соли обладают гипотензивным действием в сочетании с низкой токсичностью. . Пример 1. Этиловый эфир 2-циано-3- f5-(10 — 9) абео-9, 10-цицегицро-6-метилэрголин-8 ) -пропионовой кислоты. Смесь 4,65 г этилцианоацетата натрия, 7 г 5-(10- 9) абео-9,10-дидегидро-6-аэрголин-8 Q --метанолтозилата и 2,8 г иодида калия в 100 мл диметилсульфоксидаи 1 мл этилового эфира цианоуксусной кислоты нагревают при перемешивании в течение 5 ч при 70 С,переливают в 500 мл ледяной воды. Полученный осадок отфильтровывают, сушат и хроматографируют на колонке силикагеля с использованием хлороформа в качестве подвижной фазы, получают 3,5 r целевого соединения, т. пл. 191-193 С. Пример 2. 2-пиано-3- (5-(10-м9) абео-9, 1 0-дяде гид ро-6-метил э рголин-8 (Ь)-пропионамид. 2 г этилового эфира 2-циано-3- (5-(10 9) абео-9,10-дидегидро-б-метилэрголин-8 ф)-пропионовой кислоты, полученного по примеру 1, растворяют в 100 мл метанола, насыщенного жидким аммиаком. Раствор выдерживают в закрытом сосуде при комнатной температуре 2 ч и затем выпаривают досуха, получают 1,4 г целевого соединения, т. пл. 184-18б С. Пример 3. 2-Пиано-3- (5-(10-в9) абео-9, 10-дидегидро-6 ме=. тилэрголин-8 p ) - N — этилпропионамид. Выполняя описанные в примере 2 операции и используя этиламин вместо аммиака, получают соединение, указанное в названии, в виде пены с выходом 70%. 5 971 Пример 4. 2-Пиано-3- f 5-(10- 9) абео-9,10-дидегидро-б-метилэрголин-8 /Ь ) - бензилпропионамид. Процесс ведут аналогично примеру 2, но используют бензиламин вместо аммиа- 5 ка. Получают целевое соединение в виде мны с выходом 60 . Пример 5. 2-Пиано-3- 5-(10-9) абео-9,10-дидегидро-б-метил- рголин-8 p ) — N -пропионилпирролидин. Процесс ведут аналогично примеру 2, но вместо аммиака используют пирролидин и получают целевое соединение в виде net ны с выходом 65%. Пример 6. 5-(10» 9) ацео-9, 10-дидегидро-6-метилэрголин-8 ф -пропионит. PHJI. 1 2 r этилового эфира 2-циано-3- (5-(10 9) абео-9, 10-дидегидро-6 -метилэрголин-8 ф-пропионовой кислоты, полученного аналогично описанному в примере 1, растворяют в 50 мл метанола и обрабатывают 0,5 r гидроокиси натрия в 20 мл воды. После перемешивания в течение 3 ч раствор переливают в воду и нейтрализуют разбавленной уксусной кислотой. 2-Циано-3- ((10- -9) абео-9,10- . -дидегидро-6-метилэрголин-8 ф g-пропионовую кислоту отфильтровывают и растворяют в 30 мл диметилформамида. Затем, ЗО раствор нагревают при 120 С в течение 24 ч для проведения декарбоксилирования. После выпаривания растворителя получают целевое соединение в виде пены с выходом 80%. 35 Пример 7. 5-(10 9) абео-9,10-Дидегидро-6-метилэрголин-8 p —. пропионамид 0,7 г 5 (10-» 9) абео-9,10-дидегидро-6-метилзрголин-8 @ -пропионитрила, полу»49 ченного по примеру 6, растворяют в 50 мл трет -бутанола и обрабатывают 1 r гидроокиси калия. Смесь кипятят с обоатным. холодильником в течение 24 ч. После выпаривания растворителя получают целевое 45 соединение в виде пены с выходом 69%. Пример 8. 2-Циано-3-fTpdHC-5-(10- 9 ) абео-6-метилэрголин-8 fb ) -пропионамид. Раствор 2,5 г 2-циано-3- (5(10- 9) абео-9, 10-диде гид ро-6-метилэрголин-8/5 J= -пропионамида, полученного по примеру 2, в 500 мл этанола гидрируют в присутствии 4 r 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора. После выпаривания этанола остаток обрабатывают 1 моль шавелевой кислоты, и соли ц,>с - TpcHc -с орм разделяют фракционирован ной кристаллизацией из воды, в которой 100 6 оксалаты трс нс-формы менее растворимы. Обработка транс оксалата гидроокисью калия дает 1 r целевого соединения, т. чл. 251-252 С. П р я м е р 9. Этиловый эфир 2-циано-3-(транс-5 (10 9) абео-6-метилэрголин- 8 р)-пропионовой кислоты. Повторной операцией, описанной в примере 8, с применением этилового эфира 2-циано-3- (5-(10- . 9 ) абео-9, 10-дидегидро-6-метилзрголин- 8 )-и ропионовой кислоты, полученного по примеру 1, получают целевое соединение с выходом 40% и т. пл. 182-184 С. Пример 10. 2-Циано-3-(транс-5-(1 0 — 9 ) абео-6-метилэрголин-8 p) — N -этилпропионамид. Процесс ведут аналогично примеру 8, но используют 2-циано-3- (5(10- 9) абео-9, 10- дидегидро-6-метилэрголин-8@ j-М-этилпропионамид, полученный по примеру 3. Получают целевое соединение в виде пены с выходом 40%. Пример 11. 2-авиано-3-(транс-5(10- 9) абео-6-метилэрголин-8 ф)— -бензилпропионамид. Процесс ведут аналогично примеру 8, но используют 2-циано-3- (5(10- 9) абео-9,10, дидегидро-6-метилэрголин-8@j-N -бензилпропионамид, полученный по при меру 4. Получают целевое соединение в виде пены с выходом 35%. Пример. 12. 2-Пиано-3-(тран „» -6(10- 9) абео-6-метилэрголин-8 ф) - N -пропионилпирролидин. Процесс ведут аналогично примеру 8, но используют 2-циано-3 — (5-(10-» 9) а бес-9, 1 0-диде гид ро-6-метил э рголин8 j-é-пропионилпирролндин, полученный по примеру 5. Синтезируют целевое соединение в виде пены с выходом 40%. Пример 13.транс -5-(1 9)a6eo-6-Метилэрголин-8 ф -пропионитрил. Процесс ведут аналогично примеру 8, но используют 5-(10-+9) абео-9,10-QIIдегидро-6-метилэргдлйн-8 р -пропионитрил, полученный по примеру 6. Синтезируют целевое соединение с выходом 50%, т. пл. 167-169 С. Пример 14.транс -5-(10 9) абео-6-Метипэрголин-8,9 -пропионамид. Процесс ведут аналогично примеру 8, .но применяют 5-(10 9) абео-9,10-дидегидро-6-метилэрголин-8р -пропионамид, полученный по примеру 7. Синтезируют целевое соединение с выходом 45% т. пл. 205-207 С. Пример 15.транс -5-(10 9) абе о-6-Метилзрголин-8 (5"-этилп ропионамид. 7 Й711 2 r транс -5-(10 — «9) абео-6-метилэрголин-8 р -пропионитрила, приготовленного по примеру 13, в 20 мл диоксана, 10 мл этанола и 10 мл 30%-ного КОН нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Раствор выйаривают в вакууме и остаток суспендируют в 60 мл метанола, содеркашего 6 мл Н> 5O4. После выдержки при комнатной температуре в течение 4 ч раствор разбавляют 10 водой, подщелачивают 8Н4ОН и экстрагируют хлороформом. Выпариванием растворителя получают в остатке метиловый эфир транс-5-(10 — 9) абео-6-метилэрго лин-8 (-пропионовой кислоты (т. пл. 3$ 203-205оС), который растворяют в 50 мл метанола и 2 мл этиламина. Раствор выдеркивают в сосуде высокого давления Парра при 100 С в течение 3 дней, затем выпаривают и получают 1,5 r целево-20 го соединения с т. пл. 227-229оС Пример 16.транс- 5-(10- 9) абео6-Метилэрголин-8 (Ъ -(М -бензи л1 пропионамид ) . Процесс ведут аналогично примеру 15,25 но используют бензиламин. Получают целевое соединение с т. пл. 185-187 С. Выход 60%. Пример 17,транс.5 (10 — 9) абео-6-Метилэрголин-8 р -пропионилпир- 30 ролидин. Процесс ведут аналогично примеру 15, но используют пирролидин. Получают целевое соединение с выходом 55%, т. пл. 202204 С. Пример 18. транс -5-(10 9) абео-6-Метилэрголин-8 р -(Й -пропионилтщпе ряд,ин ) . Процесс ведут аналогично примеру 15, но используют пиперидин. Получают целе- 40 вое соединен с в,*|ходом 50%. Пример 19.транс -6-(10-«9) абео-6-Метилэрголин-8 fb -(М -аллилпропионамид ) . 4$ Процесс ведут аналогично примеру 15, но используют аллиламин. Получают целевое соединение в виде пены с выходом 5 0%. Пример 20,тРс нс -5-(10 9) 50 абео-6-Метилэрголин-8 р -(N — н -бутилпропиона мил ) . Процесс ведут аналогично примеру 15, но используют н -бутиламин. Получают целевое соединение в виде пены с выхоflOM 6 5%. Пример 21.транс 5 (10 — «9) абео-6-Мегилэргпдчп-8p — (Й -диэтилпро пионамид ) . 00 8 Процесс ведут аналогично примеру 15, но используют диэтиламин. Получают целевое соединение в виде пены с выходом 50% Пример 22,транс -6-(10-+9) абео-6-Метилэрголин-8 ф -((-изопропилпропионамид ) . Процесс ведут аналогично примеру 15, но используют изопропиламид, Получают целевое соединение в виде пены с выходом 60%. Пример 23.транс -5-(10 — «9) абео-6-Метилэрголин-8 р -(Й -метилбутилпропионамид ) . Процесс ведут аналогично примеру 15, но используют N -метилбутиламин. Получают целевое соединение в виде пены с выходом 75%. Формула изобретения l. Способ получения тетрациклических производных индола обшей формулы I Я Я (НС где Р., — водород, карбоксигруппа, низший алкоксикарбонил, пиперидинокарбонил, 1-йирролидилкарбонил, .карбамоил, бензилкарбамоил, алкилкарбамоил или диалкилкарбамоил, в которых одна или каждая алкильная группа имеет 1-4 атома углерода; Й вЂ” водород, цианогруппа или карбамоил; и — водород или метил; — — — - простая или двойная связь при ус- ловии, что один из Р„или 0 в водород, . или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение обшей формулы 1 dH ()р О 83 где Й имеет вышеуказанные значения, подвергают конденсации с соединением об9 9711 ШЕй фОРмулы 1Ц 1СН2СООС Н, где R> имеет вышеуказанные значения, в полярном апротонном растворителе при 50-100 С в течение 2-10 ч и полученное соединение обшей формулы I, raeR„карбэтокси- группа, выделяют или проводят гидролиз для получения соединений обшей формулы I, где R - карбоксигруппа, которые в случае необходимости декарбоксилируют для получения соединений обшей фор- 10 мулы 1, где Я - водород, или соединение обшей формулы Х, где R< - карбэтоксигруппа, обрабатывают аммиаком или амином для получения соединений обшей формулы I, где Й вЂ” карбамоил, пиперидино- 3 карбонил, 1-пирролидилкарбонил, бензилсарбамоил, алкилкарбамоил или диалкил арбамоил, в которых одна или каждая злкильная группа имеет 1-4 атома углерода, или проводят гидролиз и декарбо- щ ксилирование соединений обшей формулы где R„- карбэтоксигруппа, Rg ци аногруппа, и полученный Пропионитрил этерификацией и в случае необходимости 00 10 последуюшей обработкой аммиаком или аминами преврашают в соединение обшей формулы I где 4< - водород,.а R„-. низ° «т ший алкоксикарбонил, карбамоил. пиперидинокарбонил, 1-пирролидилкарбонил, бензилкарбамоил, алкилкарбамоил или диалкилкарбамоил, в которых одна или каждая алкильная группа содержит 1-4 атома углерода, или соединение обшей формулы Х, полученное на любой из вышеперечисленных стадий, подвергают каталитическому гидрированию для получения соединений обшей формулы Х, где — — — означает простую связь с последуюшим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2.Способпоп. 1, отличаюш и и с я тем,.что в качестве полярного апротонного растворителя используют диметилсульфоксид или д иметилформамид. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент Великобритании М 1482871, кл. С 2 С, 1975. Составитель i . Левашова Редактор Л.. Горбунова ТехредЛ Пекарь Корректор Г. Огар Заказ 8445/80 Тираж 445 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал 11ПП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4
