Способ получения d-6- @ -пропил-8 l-метил /меркапто или оксо/ метилэрголина или его солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советсиик

Социалистических

Республик

„„976851 (Bl ) ДополнитеЛЬный к патенту (22) Заявлено 01.10. 80 (21) 2984351/23-04 (23) Приоритет - (32) 01 ° 10..79 (31) 080768 (33) США

Опубликовано 23; 11. 82. Бюллетень.% 43 (5l) M. Кл.

С 07 D 457/02 А 61 К 31/48

Госудеретвеииый квмитет

СССР ло делам извбретеиий и аткрытий (53) УДК 547.945.

° 1. 07(088. 8) Дата опубликования описания 25.11.82

Иностранцы

Эдмунд Карл Корнфельд и Николас Джеймс

{США) (72) Авторы изобретения

М !

| (7I ) Заявитель

Иностранная фирма

"Зли Лилли Знд Компани"

{США) (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Э -б-н-ПРОПИЛ-ЯА-.МЕТИЛ (ИЕРКАПТО ИЛИ ОКСО) МЕТИЛЗРГОЛИНА

ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ

Сн;т-Сн

Изобретение относится к способу получения новых производных алкалоидов спорыньи, а именно 0-6-н-пропил-8aL-метил(меркапто или оксо) метилэрголина общей формулы

Н1т"

|5 где у - атом кислорода или серы, Rе - н-пропил или его солей, обладающих ценной ©ар,макологической активностью.

Известны 0-6-н-пропил"8/Ь-метокси- в метилэрголин и D-6-и-пропил-8р"метилмеркаптоиетилэрголин „ обладающие фармакологической активностью при лечении паркинсонизма, а также являющиеся ингибиторами пролактина (1 1.

Цель изобретения - расширение ассортимента синтетических производных ряда алкалоидов спорыньи, обладающих ценными фармакологическими свойствами .

Цель достигается способом, основанным на известной реакции взаимодейст .вия 8-мезилоксипроизводного эрголина с натриевой солью метилмеркаптана или метилатом натрия в среде диметилформамйда Г2 3, заключающимся в том, что О-6-н-пропил"8Ы;мезилоксиметилэрголин подвергают взаимодействию с натриевой солью метилмеркаптана или с метилатом натрия с последующим вы" делением целевых продуктов в свободном виде или в виде солей известными. методами.

При этом процесс проводят в ди|етилформамиде.

Исходные соединения получают следуощим образом: лизергиновую кислоту, 0-6-метил-Sp-карбокси-9-эрголен-, гидрируют над катализатором из благородного металла, таким как платиновый катализатор, для получения соот.

3 97685 ветствующего 0-6.-метил-Rp-карбоксиэрголина. Этерификация кислым метанолом дает соответствующее производное

8р-метоксикарбонила. Затем это соединение М-деметилируют бромистым цианом (который замещает метил на группу CN) с последующим восстановлением полученного 6-цианопроизводного цинком в ук<;усной кислоте. Затем 8р5-метоксикарбонилэрголин алкилируют в 6-м по- 1о ложении иодистым пропилом и получают соответствующий 0-6-H-пропил-Ар метоксикарбонилэрголин.

Полученный таким способом 0-6-н-пропил-8р-метоксикарбонилэрголин под з вергают затем реакции с м-хлорнадбензойной кислотой, полученное промежуточное соединение обрабатывают смесью уксусного ангидрида и триэтиламина и получают D-6-н-пропил-8Ы-метокси- 2о карбонил-7-эрголен. 8осстановлением

7,8-двойной связи водородом в присутствии .катализатора из тяжелых металлов,такого как платиновый катализатор, получают соответствующий D-6-н-пропил-8ф- метоксикарбонилэрголин.

Далее метоксикарбонильную группу восстанавливают до оксиметильной группы алюмогидридом лития. Затем оксиметильную группу этерифицируют метансульфо- ЭО нилхлоридом с получением соответствую-, щего мезилата.

Пример 1. Получение 0-6-н-пропил-8 -метоксикарбонилэрголина.

10 г 0-6.-н-метил-8 -метоксикарбонил

35 эрголина (метилдигидролизергат) растворяют в 300 мл двуххлористого метилена. Добавляют 10 г бромистого циана и полученную смесь оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Органический слой сначала промывают разбавленной водой соляной кислотой для удаления непрореагировавшего исходного материала, а затем во45 дой. Органический слой сушат, растворитель удаляют из него выпариванием.

Получают 0-6-циано-Яр-метоксикарбонилэрголин, плавящийся при 205-206 С.

Снесь 10 г полученного 6-цианоэрголина, 50 г цинкового порошка, 400 мл ледяной уксусной кислоты и 80 мл воды нагревают при температуре кипения с обратным::холодильником в атмосфере азота в течение 16,5 ч. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат выли- вают на лед. Разбавленный фильтрат подщелачивают добавкой 14 н.водной гидроокиси аммония. Целочной фильтрат несколько раз экстрагируют хлороформом, экстракты объединяют и объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, за" тем сушат. После выпаривания хлороформа получают D-83 -метоксикарбонилэрголин.

Этот продукт без дополнительной очистки растворяют в 250 мл диметилформамида. Добавляют 7 г карбоната калия, затем 8,8 мл н -пропилйодида.

Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре около 21 ч, после чего разбавляют водой. Разбавленную реакционную смесь несколько раз экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты объединяют и объединенный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, затем сушат. После выпаривания растворителя получают 0-6-н-пропил-Rpметоксикарбонилэрголин в виде кристаллического остатка. Кристаллы промывают смесью эфира и гексана. Таким образом получают 5,6 г 0-6-н-пропил-8р-метоксикарбонилэрголина, т.пл.

206-20ГС.

ll..р и м е р 2. Получение D"6-H-,пропил-Ор-метоксикарбонил-7-эрго1 йена.

3 г D-6-н-пропил" Вр-метоксикарбонилэрголина растворяют в 150 мл двуххлористого метилена и раствор охлаждают до температуры от -25 до .

-35ОC К нему добавляют 3 г хлорнадбензойной кислоты в 15 мл двуххлорис" того метилена по каплям. Реакционную смесь перемешивают в том we интервале температур 20 мин, после чего добавляют 1,0 мл уксусного ангидрида и 6,9 мл триэтиламина. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин в интервале температур от

-30 до +5ОС. Затем реакционную смесь разбавляют водным бикарбонатом натрия и полученную смесь экстрагируют двуххлористым метиленом. Экстракт двуххлористого метилена промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и затем сушат. После выпаривания растворителя получают остаток, содержащий 0-6"H-пропил"8)-метокси-, карбонил-7-эрголен, полученный таким способом. Хлороформный раствор остатка хроматографируют на 150 г флоризила с использованием хлороформа, содержащего 0"13 метанола, в качестве подвижной фазы. Фракции, содержащие

Около 0,5 r, 0-6-н-пропил-8сЬоксиметилэрголина растворяют в 20 мп пи" ридина. Добавляют 0,5 мл метансупьфонилхлорида и полученную смесь перемешивают 90 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют 103-ной водной гидроокисью аммония. Щелочной слой экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт. отделяют, промывают водой и насыщен" ным водным".хлористым натрием, затем

5 9768

D-6-н-пропил-Вр-метокси карбонил-7-эрголен, как показывает тонкослойная хроматография, собирают, объединяют и из них выпаривают растворитель. Получают около 700 мл продукта, т.пп.

193-194 С, с разложением.

Вычислено, 3: С 73,52; Н 7,14;

N 9,03 °

Найдено, Ф: С 73,68; Н 6,85;

N 8,93 ° 1о

Пример 3. Получение 0-6-н-пропил-Ops метоксикарбонилэрголина.

Около 420 мг D-6-и-пропил-Офметоксикарбонил-7-эрголена растворяют в 50 мл смеси диметилформамида и ледяной уксусной кислоты в отношении

1:2. Раствор гидрируют в аппарате

Адамса при давлении водорода около

4,22 кг/см над катализатором из окиси платины. После поглощения (расчет- 20 ного ) количества водорода гидрированную смесь Фильтруют и Фильтрат выливают на лед. Водную смесь подщелачивают 14 н. водной гидроокисью аммония. Полученную щелочную смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт flpoMbIBBloT водой и насыщенным водным хлористым натрием, затем .. сушат. После выпаривания этилацетата получают остаток, который содержит два основных пятна на тонкослойной хроматограмме, включающие два продукта реакции, BaL- и 8 -изомеры. Эфирный раствор осадка хроматографируют на 30 г флоризипа с использованием зз простого эфира в качестве подвижной фазы. Первая Фракция элюента, как пог казывает тонкослойная хроматография, содержит два основных пятна, тогда как 2-6 Фракции - только одно пятно., щ

Первую Фракцию подвергают тонкослойной хроматографии с использованием простого эфира как элюента и фракции, показавшие на ТСХ содержание D-6-я" пропил-8К-метоксикарбонилэргопина, объединяют и растворитель выпаривают.

Этот материал перемещается более медленно на препаративной пластинке и после разделения от более быстро перемещающегося слоя его объединяют с фрак- циями 2-6. Выпариванием растворителя из объединенных Фракций получают 0-б-Н-пропил-8d-метоксикарбонилэрголин, имеющий следующий состав.

Вычислено, Ж: С 73,05;.Н 7,74;

N 8,97.

Найдено, Ж: С 72,80; Н 7,81;

Й8 72.

Выход равен 0,14 г.

51 d

Пример 4. Получение 0-б-й-пропил-ScL-оксиметилэрголина.

Два гранма нераздельной смеси, содержащей D-6-H-пропил-Яр-метоксикарбонилэрголина и его М-изомер, полученной способом по примеру 3, растворяют в 125 мл тетрагидрофурана. В нее добавляют 2 г алюногидрида лития по . частям и полученную смесь нагревают при температуре обратного холодильника 1,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и избыток алюмогидрида лития разлагают добавкой этилацетата.

Добацляют 103-ную водную гидроокись натрия для разложения присутствующих металлоорганических примесей и полученную смесь далее разбавляют водой.

Щелочную водную смесь несколько раз экстрагируют смесью хлороформа и изопропанола. Органические экстракты объединяют и объединенные экстракты промывают насыщенным водным хлористым натрием, затем сушат. Тонкослойная хроматография показывает присутствие в полученном остатке двух материалов, соответствующих D-6-н-пропил-8Ы-оксиметилэрголину и его Оф-изомеру. Хлороформный раствор остатка хроматографируют íà 35 r флоризиле с использованием хлороформа, содержащего 2-43 метанола, в качестве подвижной Фазы.

Фракции, показавшие на ТСХ содержа- ние идентичных материалов, объединяют.

Получают 870 мг 0"6"н"пропил"8р-окси" . этипэрголина с точкой плавления 171 176 С при объединении Фракций, содер" жащих по данным .ТСХ этот продукт.

Растворитепь выпаривают из объединен" ных Фракций. Доугие фракции, показавшие на ТСХ содержание второго компонента, тоже объединяют и получают

110 мг О-6-н-пропил-8К-оксиметилэрго" лина с:точкой плавления 134-135 С после перекристаллизации из смеси npoc". того эфира и гексана.

Пример 5. Получение 0-6-H""

-пропил-8d-мезилоксиметилэрголина.

9768 сушат. Выпариванием растворителя по" лучают остаток, содержащий 0-6-н-пропил"8о ;меэилоксиметилэряолин как ос" новной ингредиент. Фракции, показавшие на ТСХ содержание 0-6-H-пропил-8Ы.-мезилоксиметилэрголина, объеди" няют, растворитель выпаривают иэ объединенного экстракта. Перекристаллизацией полученного остатка получают

500 мг D-6-11-пропил-8Ы-мезилоксиметил1в эрголина, точка плавления около 95 С.

Вычислено, 4: С 62;96; Н 7 23;

N 7,73.

Йайдено, l: С 62,82; Н 7;24;

М 8 00.

Пример 6. Получение 0-6-н -пропил-М-мети лмеркаптометилэр голина.

PacTsop готовят N3 470 MJl 0-6-H-п рапи л-Od; метилоксиметилэр голи на и 10 мл диметилформамида. Этот раствор медленно добавляют к раствору натриевой соли метилмеркаптана, приготовленного из 1 мп метилмеркаптана и 520 мг гидрида натрия в 25 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной. температуре в атмосфере азота 4,5 ч. Тонкослойная хроматография пробы реакционной смеси показывает единственное пят. но со- значением и более низким, чем у исходного материала. Реакционную смесь разбавляют водой и водную смесьз несколько раз экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты отделяют, объединяют и объединенные экст ракты промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлористого нат- 4© рия. Объединенные экстракты сушат, растноритвль удаляют из них выпариванием. Полученный остаток растворяют в простом эфире и эфирный раствор фильтруют через Флоризил. Метансуль-, фонатную соль получают растворением остатка в 25 мл метанола. Иетанольный раствор, содержащий эквивалентное

Количество метансульфокислоты, доравляют к первому раствору и охлажда- ют. Затем смесь разбавляют простим эфиром и соль метансульфокислоты выпадает в осадок. Метансульфонат 0-6-н-пропил-8аЬ-метилмеркаптометилэрголина имеет точку плавления 206- Зэ

208 С., с разложением. Выход составляет 200 мг. Получают также и вторую фракцию с выходом 220 мг.

51 8

Вычислено, Ж: С 58 5, Н 7 36 ° и 6,82; S 15,62.

Найдено, 3: С 58 71; Н 7,14;

N 6,78; S 15,35.

0-6-й-пропил-8о -метоксиметилэрголин может быть получен при замене натриевой соли метилмеркаптана на метилат натрия в описанном выше примере.

Свидетельством полезности соединений согласно изобретению при лечении синдрома Паркинсона может служить то, что они оказываются эффективны в тесте на крысах, у которых вызывают Йовреждения двигательной функции с использованием 6-оксидопамина., В этом эксперименте используют крыс с повреждением неостриатума, вызванным по способу, описанному Унгерштеднтом и Арбутноттом в Drain Res 24, 485 (1970). Соединение, обладающее вызывающим агонию допаминным действием,. заставляет крыс двигаться по кругу в сторону, противоположную поврежденной стороне. -После окончания латентного. периода, который различен у различных соединений, считают число поворотов в течение 15 мин. Иетилсульфонат

0-6"Н-пропил"Bd-метилмеркаптометилэрголина вызывает в среднем на поврежденную крысу 98 оборотов при внутриперитональной дозе 0,1 мг/кг и 90 оборотов при дозе 0,05 мг/кг. 1004 крыс проявляют вращательное движение при, обеих дозах. Соединения согласно изобретению могут быть также полезны как ингибиторы пролактина и, как таковые, могут применяться при нарушениях лактации, таких как послеродовая секреция молока и галакторея, Свидетельством полезности соединений согласно изобретению в лечении заболеваний, при которых желательно снизить уровень пролактина, может служить следующая процедура, показывающая ингибирование пролактина.

Взрослых аамцов крыс линии Sprague " 0оцо1у, весивших около 200 граммов, поселяют в помещении с кондиционированием воздуха и контролируемым световым временем (освещение с 6 ч утра до 8 ч вечера) и вдоволь кормят лабораторной пищей и водой. Каждой крысе вводят внутрибрюшинно инъекции 2,0 мг реэорцина в водной суспензии за 18 ч о введения производного эрголина. елью введения резорцина является под976851 12 тилэрголина общей формулы

11

Введение рег os предпочтительно.

Если используют парентеральное введение, то инъекция предпочтительно вводится подкожно с использованием соответствующей фармацевтической формы. S

Другие виды парентерального введения, такие как внутрибрюшинное, внутримышечное или внутривенное, одинаково эффективны. В частности, при внутривенном или внутримышечном введении применяют водорастворимую Фармацевтически приемлемую соль. Например, соединение указанной формулы, в особенности в виде кислой аддитивной соли, такой как соль метансульйокислоты,1з например, может быть смешано с подходящим разбавителем, таким как маннит, сахароза или тому подобным в количестве 0,5 мг и растворено в подходящем растворителе, таком, как, например, 2в

100 ил соленого раствора. Такой состав может быть введен внутривенно объекту, например, по каплям в течение 2-6 ч. По выбору активное соединение указанной формулы монет быть смешано с обычно используемыми разба. ° вителями и введено внутримышечно в дозе от 0,01 до 0,5 мг 2-4 раза в день формула изобретения

Способ получения Э -6-н-пропил" Ы"метил-t ìåðêàïòî или оксан ) .мео где У " атом кислорода или серы;

R„-H --пропил, или его солей., о т л и ч а ю щ и и с)я тем, что 2 -6-н-пропил-ЯЫ.-мезилоксиметилэрголин подвергают взаимодейст" вию с натриевой солью метилмеркаптана или с метилатом натрия с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде солей.

2. Способ Ro Tl. 1, о т л и ч а ю -" шийся тем, что процесс проводят в диметилформамиде.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Н 4166182кл. С 07 О 457/0?, опублик. 28.09.79.

2. Патент СШд и 3901894, кл. 260-285.5, опублик. 1975.

Составитель И. федосеева

Pegaxvop И. Лукач Техреду. Ж.Кастелевич Коввектов О„Билак

Заказ 9020/5O Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретвний и открытий

И 3032 Москва Н"3 Раушская наб.i д. 4/2

Филиал ППП "OclTGHT, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

976851

Пролактин сыворотки, нг/мл

Процент ингибирования пролактина сыворотки

Значение уровня р

Внутрибрюшин" ная доза

Обработка !

Контроль

500

17,7+2,6

17,7+2,6

17,7+2,6

I,9+0, 5

1,6+0,З

4,6+0,7 (0,001 (0,001 (0,001

74 держание неравномерно повышенного уровня пролактина. D --6-н-пропил-Bd.-метилмеркаптометилэрголин растворяют в 103-ном этаноле в концентрации 10 мкг/мл и инъецируют внутрибрюшинно в дозах 5, 50 и 500 мкг/кг группам крыс по 10 зверьков в каждой.

Контрольная группа из 10 крыс самцов получает эквивалентное количество

103"ного этанола. 4ерез час после вве-1Î дения крыс уиерщвляют обезглавливанием и 150-микролитровые пробы сыворотки оценивают на содержание пролактина. Результаты. оценивают статистически с использованием теста 4 Стьюле И на для расчета значения уровня и р - для изменения уровня пролактина.

Соединения согласно изобретению сникают также кровяное давление у крыс со спонтанной гипертонией и поэтому

35 потенциально полезны для лечения гипертонии у млекопитающих, При применении соединения согласно изобретению для подавления секреции пролактина или лечения болезни Паркинсона, или для других фармакологических целей эрголин или его йармацевтически приемлемую соль кислоты готовят и вводят лицам, страдающим паркинсонизмом, или при необходимости снизить

4S уровень пролактина. Производные эрголина обычно готовят для парентерального введения или через рот в количестве от 0,01 до 3 мг/кг веса млекопитающего. Для 0-6-н-пропил-Sod-метил30 меркаптометилэрголина предпочтительны дозы в пределах от 0,01 до

0 05 мг/кг.

Такие дозы обычно вводят от 1 до

4 раз в день. дктивные соединения эрголина, в частности нетоксичные фарSS мацевтически приемлемые кислые адитивные соли, особенно пригодны для ведения через рот и предпочтительно

Разница между содержанием пролактина у крыс, обработанных соединением согласно изобретение, и содержанием пролактина у контрольных крыс, разделенная на содержание пролактина у контрольных крыс, дает процент ингибирования секреции. пролактина, определяющий соединения согласно изобретению. гЭти проценты ингибирования для метил- сульйоната Р-6-H-пропил-8о -метилмеркаптометилэрголина представлены в таблице. В таблице в графе 1 показаны применяемыз дозы, в графах 2 и 3 дано содержание пролактина в сыворотке конт- рольных и обработанных крыс в нг/мл; в графе 4 показан процент ингибировэния и в графе 5 — значение уровня пролактина р. гото вят ся в фор мах, удобных для та кого введения, а именно в форме таблеток, суспензий, в желатиновых капсулах или тому подобных. Лекарства готовят смешением соединения с подходящим зксипиентом, носителем, разбавителеи, вспомогательными веществами и тому подобными, Примеры обычно инкорпорируемых раэбавителей, эксипиентов и носителей включают декстроэу, крах-, мал, сахарозу, кукурузное масло, сорбит, маннит, пропиленгликоль, силикат кальция, этиллактат, метилоксибенэоат и тому подобные. Типичные Фор" мы для введения через рот, наприиер, включают соединение указанной йориулы, предпочтительно его нетоксичную фармацевтически приемлемую кислоту аддитивную соль, в количестве от 0,01 до 0,5 мг, смешанную с обычными но" сителями, такими как порошок крахма" ла или дестроза, по 200 мг .каждого.

Такие составы могут быть спрессованы в таблетки или инкапсюлированы в пустые телескопические капсулы для обычного введения через рот.