Способ получения 2-гуанидинилиденовых производных 3- метилтиазолидина в виде их аддитивных солей с кислотами

 

ОП ИСАНИЙ „,S7872S

И ЗЬ6РЕТЕ Н ИЯ

Союз Сов етсник

Сецналистичеснии

Республик

К ПАТИНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 17. 03. 80(21) 2892354/23-04 (23) Приоритет .— (32) (sl) М. Ка.

C 07 0 277/18

//A 61 К 31/425

Гвеулвретеееиьа кемитет

СССР

IIo AcA3M иееретекнй и етерытий (31)— (33) Опубликовано 30. 11 ° 82 ° Бтоллетень.йе 44 (s3) УЯК 547.789. . 1. 07(088. 8) Дата опубликования описания 30. 11

Иностранец

Крис Ройс Расмуссен (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Макнейлэб, Инк" (СВА) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ГУКНИДИНИЛИДЕНО8НХ

ПРОИЗЗОДНЫХ 3-МЕТИЛТНАЗОЛИДИНА 8 .8ИДЕ

ИХ АДДИТИ8НЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ

{ Б Зг

Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно

2-гуанидинилиденовых производных 3-метилтиаэолидина а виде их аддитивных солей с кислотами, которые обладают фармакологическими свойствами и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения 2-гуанидинилиденовых производных имидазолидинов или гексагидропиримидинов, или их кислотно-аддитивных солей, обладащих фармакологическими свойствами, взаимодействием И-замещенной соответствующим гетероциклическим остатком

5-алкилтиомочевины в виде аддитивной соли с кислотой с вторичным амином f13Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал веществ с фармакологическими -свойст- ® вами.

Поставленная. цель достигается тем, что по способу полученй1т 2-гуанидинил2 ,иденовых производных 3-метилтиаэолирина формулы где группа - И вЂ” пирролидино.- 1 1

R g

t пиперидино- или морфолинорадикал;

Ry — свободный или окси- или метоксиэамещенный фенил, в виде их аддитивных солей с кислотами соединение формулы где Ry, — свободный ипи метоксизамещеч ный фенил, I

Э 97872

Р 6Мде .дддитивной соли с кислотой, подвергают взаимодействию с соединени-! ем формулы

Й1

НИ (III)

5

01 где группа - и имеет указанные R значения, Я при кипячении s среде низшего спирта та7 кого как трет-бутанол, и в случае необходимости получаемый целевой продукт, где

R - метоксифенил, переводят в целевой продукт, где R - оксифенил, кислотным гидролизом и/или целевой про15 дукт в виде одной кислотно-аддитивной соли переводят в другую кислотноаддитивную соль.

При проведении реакции соединения йормулы (II) с амином формулы HNR R> го предпочтительно использовать некоторый избыток (по сравнению со стехиометрическим количеством) соответствующего амина, например проводить реакцию при мольных соотношениях соединений формул (Ф1) и (III) .от 1: 1,05 до 1:2,0 соответственно. Если использовать лишь незначительный избыток амина HNR R2, то для повышения скорости реакции благоприятный эффект зю может дать прибавление к реакционной смеси стехиометрического эквивалента третичного алкиламина, такого как триэтиламин.

Соединения формулы (I) в виде их солей с кислотами обладают ценными

З5 фармакологическими свойствами, в частности могут быть использованы в качестве гипогликемических агентов, т. е. агентов, способных понижать о содержание сахара в крови.

Помимо гипогликемической активности некоторые соединения обладают антисекреторной активностью и/или сердечно-сосудистой активностью.

Соединения формулы (t), взятые в виде свободного основания или в солевой форме, могут быть оформлены в обычные и твердые .фармацевтические дозировочнь1е формы и препараты, пред- . назначенные для перорального или парентерального введения.

Пример 1. Получение N-(3-метил-2-тиазолидинилиден)-й -фенилтиомочевины (промежуточный продукт).

Раствор 5,9. r (0,043 моль) 2-амино-3-метилтиазолидина в 70 мл сухого бензола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение

8 4

2,5 ч. I(охлажденной реакционной смеси прибавляют некоторое количество диэтилового эфира и образовавшийся твердый осадок отфильтровывают, получая при этом 9,8 r (903) целевого продукта. Перекристаллизация этого продукта из смеси ацетонитрил-диэтиловый эфир {1: 1) поиводит к получению

8,0 г (753 от теории) чистой N-(3-ме- тил-2-тиазолидинилиден)-N -фенилтиомочевины, имеющий т. пл. 168,5-

170,5ОС.

Пример 2. Получение гидройодида метил И-(3-метил-2-тиазолидинилиден) -М -фенилкарбамидотиоата (промежуточный продукт).

Суспензию 17,fI r (0,067 моль) й-(3-метил-2-тиазолидинилиден1-й —

-фенилтиомочевины и 11,1 г . (0,078 моль) йодметана в 350 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционный раствор оставляют для охлаждения при комнатной температуре на ночь (примерно 16 ч), после чего выпавший твердый осадок отфильтровывают и получают 25,1.г (95,23) целевого продукта, имеющего т. пл. 159,5161,5ОС. Перекристаллизация этого продукта из смеси метанола и диэтилового эфира (1:1) приводит к получению чистого гидройодида метил й-(3-метил-2-тиазолидинилиден)"N -фенилкарбамидотиоата с т. пл. 163,565о С

Пример 3. Получение гидройодида й-(3-метил-2-тиазолидинилиден)-й -фенил- 1-пирролидинкарбокси.мидамида.

Смесь 11,9 r (0,030 моль) гидройодида метил й-(3-метил-2-тиазолиди нилиден)-N -фенилкарбамидотиоата и

4,4 r (0,064 моль) пирролидина в

200 мл трет.бутанола кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч в слабом токе азота. Для удаления метилмеркаптана, образующегося в ходе реакции, используют ловушку, снаряженную гипохлоритом натрия и гидроокисью натрия. Затем реакционную смесь охлаждают, добавляют к ней диэтиловый эфир и образовавшийся твердый осадок отфильтровывают, получая 9,3 г {753) желаемого продукта.

Перекристаллизация полученного продукта из смеси ацетон-этилацетат (1: I) дает 7,8 г (623 от теоретически возможного выхода) чистого гидройодида й-(3-метил-2-тиаэолидинил28 6 ре сырой продукт с т. пл. 174-176 C.

Перекристаллизация этого продукта из трет.бутанола, содержащего небольшое количество метанола (для облегчения растворения кристаллов), которому затем дают выкипеть, приводит к по" лучению чистого гидройодида N-(4-оксифенил)-й-(3-метил-2-тиазолидинилиден -1-пиперидинкарбоксимидамида, который, будучи высушен в вакууме, показывает т. пл. 175-177 С.

Формула изобретения

1S

Способ получения 2-гуанидинилиденовых производных 3-метилтиазолидина общей формулы (!) 25

Я,, где группа -N — пирролидино-, 1 2 пиперидино- или морфолинорадикал; р - свободный или окси- или метЭв оксизамещенный фенил, в виде их аддитивных солей с кислотами, о т л ич а ю шийся тем, что соединение общей формулы

З нж

З . 1 где группа — К имеет указанные а значения, . "2 при кипячении в среде низшего спирта, такого как трет-бутанол, и в случае необходимости получаемый целевой продукт, где R — метоксифенил, переводят в

Э целевой продукт, 5. 9787 иден)-N -фенил-1»пирролидинкарбоксимида, имеющего т. пл. 157,5160ОС.

Пример 4. Получение гидройодида N-(3-метил-2-тиазолидинилиден)- 5

-N-фенил-4-морфолинкарбоксимидамида.

Используют методику примера 3, но вместо пирролидина берут эквивалентное количество морфолина, и в итоге получают целевой продукт - гидройо- 1© . дид й-(3-метил-2-тиазолидинилиден)-N-фенил-4-морфолинкарбоксимидамида, имеющих т. пл. 190-191,5ОС (с т.пл. сырого продукта 188 С).

Пример 5. Получение фумарата й-(4-метоксифенил) -й -(3-метил-2-тиазолидинилиден)-1-пиперидинкарбоксимидамида.

Методику примера 3 повторяют с тем отличием, что вместо пирролидина используют эквивалентное количество пиперидина, и в качестве реагента используют эквивалентное количество соответствующей псевдотиуроние»: ,вой соли. Подщелачивание образующейся йодистоводородной соли .водным раствором гидроокиси натрия с последующей обработкой полученного основания эквивалентным количеством фумаровой кислоты приводит к получению целевого продукта - фумарата й-(4-метоксифенил)-N (3-метил-2-тиазолидинилиден)-1-пиперидинкарбоксимид,амида, имеющего т. пл. 159,5160 С.

Пример 6. Получение гидройодида й-(4-оксифенил) -N -(3-метил-2-тиазолидинилиден)-1-пиперидинкарбоксимидамида.

К 2,56 г (7,7 ммоль) R --метокси- 4в фенильного производного из примера 5 (в виде свободного основания) прибавляют 4,92 r (19,2 ммоль) 50>-ной йодистоводородной кислоты и 4,0 г аедяной уксусной кислоты. Полученную смесь нагревают до кипения (на масляной бане) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После этого избыток йодистоводородной кислоты и уксусной кислоты удаляют в вакууме и остаток промывают несколькими порциями диэтилового эфира.

Дальнейшее затирание остатка под слоем эфира (поцарапывание стеклянной палочкой о стенки сосуда) приводит к образованию кристаллов, кото" рые суспендируют в трет.бутаноле, затем отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получая на фильтгде R3 — свободный или метоксизамещенный фенил, в виде аддитивной соли с кислотой подвергают взаимодействию с соединением формулы: 111

7 978728 где R g — стксиФенил, кислотным гидро.лизом и/или целевой продукт в виде одной кислотно-аддитивной соли переводят в другую кислотно-аддитивную серь.

Источники инФормации, принятые во.внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании N 1409768 кл. С 2 С, опублик. 1975.. Составитель 3. Лвтыпова

Редактор А. Власенко Техред Е.баритончик Корректор И. Юароши

Заказ 9254/78 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, 8-35, Раушская наб., д. 4/5 елее э

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 !