Производные дульцита или ксилита,обладающие цитостатическим действием

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советсккк

Социалистических

Республнк (61) Дополнительное к авт. свид-ву(22) Заявлено 09 ° 10 ° 80(21) 2963500/

2992953/23 04 (23) Приоритет 15. 08 ° 80(32) 17. 08. 79 (51) N д з

С 07 С 31/26

A 61 К 31/045

Государственный комнтет

СССР по делам нзобретеннй н открытнй (31) VI-1266 (33) ВНР

Опубликовано 071Ы2. Бюллетень № 45

Дата опубликования описания 07. 12. 82 (53) УДК 547. 427 ° .3(088.8) (22) Авторы изобретения

Иностранцы

Илдико Видра и Ласло Инштиториш (ВНР) Иностранное предприятие

"Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек (ВНР) (71) Заявитель (54) ПРОИЗВОДНЫЕ ДУЛЬЦИТА ИЛИ КСИЛИТА, ОБЛАДАйЩИЕ ЦИТОСТАТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ

<а,— в

CH — 3

1 (Н вЂ” ®

jCa-îè )„

1í-н

1н;н

2а

Изобретение относится к новым производным дульцита или ксилита общей формулы I

Ы вЂ” м

CH — 32 Н вЂ” 08

HACH — 03 1„

1н-н

Cu — в где К" — бром, R2 — гидроксил или R" и R2 вместе означают кислородный мостик;

R — Метилq

R — водород, метил; ф п.=0; 1; причем при n = 0 пространственное положение групп R2 и OR независимо от их значений соответствует конфигурации ксилита, а при n = 1 пространственное положение групп R, OR

2 3 и OR4 независимо от их значений соответствует конфигурации дульцита, об ладающим цитостатическим действием.

Известны диэпокси- и дигалоген-3,4-0-изопропилиденгекситы (1 3, которые не обладают цитостатическим действием.

Известны также 1,6-дигалоген н

1,2,4,5-диангидроксилиты, обладающие цитостатической активностью (2 3, однако простые эфиры на их основе не были получены.

Целью изобретения является расширение ассортимента физиологически активных соединений ряда многоатомных спиртов, обладающих лучшими показателями по противоопухолевой активности

Предлагаются новые производные дульцита или ксилита формулы I

979315 где R l, R, йз и й4имеют выщеуказанЯ ные значения, и= Оили1, а именно 1,б-дибром-1,б-дидезокси-3,4-диметоксидульцит (ДМДБД), 1,2.б,б-диангидро-3,4-диметоксидульцит 5 (ДМДЛД) и 1,2-4,5-диангидро-3-метоксиксилит (ДИДИК), обладающие цитостатическим действием.

Соединения формулы I получают из

1,2-5,б-диангидрогекситов формулы 10 (I I)

<Н2 сц

I О

1 15 и — w ! сн-ан

1 н Q

20 сн, метилированием метилирующим средством в таких условиях, чтобы не затрагивались оксирановые кольца исходного соединения (II). В зависимости .от условий реакции образуются монометильные производные формулы III н;, с!„ГО

I (go(gь

I и @

1 35

1н.

I,i0

СЫ2 или диметильные производные формулы

IV 40

М, с >

1ноСн, 45

1 рна, сн 0

Соединение формулы IV можно получать из соединения формулы III метилированием подходящим метилирующим средством

Соединения формулы I получают так- 55 же метилированием 1,2-5,6-p ëàíãèäðoксилита формулы V н, н

H0-(H

1н Н2

О пригодным метилирующим средством в таких условиях, чтобы не затрагивались оксирановые кольца .исходного соединения. Таким образом получают

З-метокси-1,2-4,5-диангидроксилит формулы VI (Н2, й"

l (g30 IM

1 си 1 2

Диметилдиангидрогекситы формулы

IV взаимодействием с бромистоводородной кислотой могут быть переведены в соединения общей формулы VII

СН вЂ” З1

СН вЂ” ОН

I a

l а — ОВ"

CH-ОН

1 l

4Н2 — ВГ рэ р4

Из соединений формулы VII с помощью пригодного щелочного или кислотоотнимающего средства можно получить диэпоксипроизводные общей формулы IV.

Соединения формул IV VI u VII принадлежат к соединениям формулы I обладающим цитостатическим действием.

Кроме того, можно осуществлять метилирование диангидрогекситов формулы II или диангидроксилита Формулы V без затрагивания оксирановых колец одним из следующим способов : а) Раствор или суспензию диангидрогексита или диангидроксилита в диэтиловом эфире подвергают взаимодействию G диазометаном в присутствии катализатора. Диазометан либо пропускают в реакционную смесь в газообразном состоянии, либо прибавляют по каплям его раствор к реакционной смеси. В качестве катализатора применяют эфират трехфтористого бора. б) Диангидрогекситы формулы II и диангидроксилит формулы V в безводной среде подвергают взаимодействию с диметилсульфатом в присутствии соединений основного характера. В качестве щелочного соединения применяют гидрид металла, предпочтительно гидрид натрия. В качестве растворителя используют предпочтительно диэтиловый эфир. в) Метилирование также можно осуществлять действием йодистого метила °

979315

В этом случае катализатором служит 8,78 г гидрата натрия (55%-ная предпочтительно окись бария, а раст- суспензия) промывают Зх400 мп абсоворителем — диметилформамид. лютного эфира, затем добавляют 400 мл

Пример 1. Получение 1,2-5,6- абсолютного эфира и 6,2 r 1,2-5,6диангидро-3-метоксидульцита и 1,2- -диангидродульцита и реакционную

-5,б-диангидро-3,4- диметоксидульцита. смесь перемешива т при комнатной тем12 г (0,032 моль) 1,2-5,6-диангид- пературе в течение 1 ч. К полученной родульцита суспендируют в 1500 мл реакционной смеси добавляют 40 капель абсолютного эфира и в реакционную безводного изопропанола, затем в тесмесь при перемешивании пропускают чение 2 ч прибавляют по каплям 16 мл газообразный диазометан. После насы- 10 диметилсульфата. Реакционную массу щения эфира диазометаном добавляют перемешивают 72 ч, при перемешивании . несколько капель эфирата трехфторис- добавляют последовательно 40 мл беэтого. бора в эфире, продолжая пропус- водного этанола и 100 мл воды. Обракание газообразного диазометана через зовавшуюся реакционн в смесь приреакционную смесь. Когда последняя !5 бавляют по каплям при сильном перенасыщается диазометаном, повторяют мешивании к смеси 5000 мп этилацетата добавление эфирата трехфтористого и 500 r безводного карбоната натрия, бора. По окончании взаимодействия перемеиивавт еще в течение получаса, к реакционной смеси добавляют насы- затем отфильтровывают и полученный щенный водный раствор бикарбоната 20 раствор сушат безводным сульфатом натрия для разложения эфирата трех- натрия и отгоняют растворитель. Полуфтористого бора и реакционную смесь ченный сироп хроматографируют на коперемешивают в течение получаса, эфир" лонке с силикагелем, используя 30ный слой отделяют и сушат прокален- кратный объем смеси бензола с этил.ным карбонатом натрия. Эфир отгоняют 25 ацетатом (1:1). Фракции, содержащие и остаток хроматографируют на колон- 1,2-5,6-диангидро-3,4-диметоксидульке с силикагелем, используя 20-крат- цит, выпаривают досуха ж кристаллиный объем смеси бензола с этилаце- ческий остаток перекристаллизовывают татом (1:1). Из фракций, содержащих иэ гексана. Получают 2,9 г (40%)

1,2-5,6-диангидро-3-метоксидульцит 30 1,2-5,6-диангидро-3,4-диметоксидульи 1,2-5,б-диангидро-3,4-диметоксидуль- цита, т. пл. 38-40 C, Rf 0,75 (растцит, отгоняют растворитель. воритель, как в примере 1).

Получают 4,0 г (30,48%) 1,2-5 б- Пример 5. Получение 1,2-5,6диангидро-3-метоксидульцита в виде -диангидро-3,4-диметоксидульцита. бесцветного масла, Rf 0,47 (раствори- З 4,8 г 1,2-5,б-диангидродульцита тель:бенэол-этилацетат, 1:1) и 6,0 г растворяют в 24 мл абсолютного диме(42,05%) 1,2-5,б-диангидро-3,4-ди- тилформамида и смешивают с 24 мл диметоксидульцита в виде белых кристал- оксана, 24 г окиси бария и 8,7 мл лов, т, пл. 38-40ОС (гексан),Rf 0,75 йодистого метила, полученную реакци" (растворитель: бенэол-этилацетат 40 онную смесь затем отфильтровывают

1:1) . и фильтрат смешивают с этилацетатом.

Пример 2. Получение 1,2-5,6- 9тилацетат сливают с отделившегося

-диангидро-3,4-диметоксидульцита. масла, которое промывают 2х10 мл

12 r 1,2-5,б-диангидродульцита этилацетата. Соединенные этипацетатметилируют диазометаном аналогично ные растворы выпариваЮт и остаток и имеру 1. Метилирование осуществля-. - хроматографируют на колонке с сил45 иют до тех пор, пока первоначально кагелем, используя 50-кратный объе р

М образующийся 1,2-5,6-диангидро-3-ме- смеси беиэол-этилацетат (1:1) . Фрактоксидульцит не превратится в 1,2- ции, содержащие 1,2-5,6-диангидро5,6-диангидро-3,4-диметоксидульцит. -3,4-диметоксидульцит; выпаривают

Полученную реакционную смесь обраба- 50 и продукт кристаллиэуют из гексана. тывают аналогично примеру 1. Выход Получают 2,0 г (35,8%) 1,2-5,6-диан77,1%, Rf 0,75 (растворитель, как гидро-3,4-диметоксидульцита, т. ran, в примере 1). 38 40оС.

Пример б. Получение 1,2-4,5П и м е р 3. Получение 1,2-5,6- -диангидро-3-метоксиксилита.

-диангидро-3,4-,диметоксидульцита. 0 г (5 r (0,081 моль) 1,2-5,б-диангид- роксилита растворяют в 1500 мл абро-3-метоксидульцита метилируют ди- солютного эфира и раствор при перемеаэометаном аналогично а огично примеру 1. По- шивании и комнатной температуре наометаном. 3алучают 4,0 r (75%) 1,2-5,6-диангидро- сыщают газообразным диазомета о

38-3,4-диметоксидульцита, т. пл. тем добавляют к реакционной смеси

40 С, Rf 0,75 (растворитель, как несколько капель эфирата трехфтористого бора в эфире, не прекращая пров примере 1).

1 2-5 б- пускание газообразного диазометаиа

Пример 4. Получение диангидро-3,4-диметоксидульцита. 65 через реакционную смесь. Когда послед979315 няя насыщаетая диаэометаном, повторяют добавление эфирата трехфтористого бора. По окончании взаимодействия -к реакционной смеси добавляют, (для разложения эфирата трехфтористого бора) насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и реакционную смесь перемешивают в течение получаса, эфирный слой отделяют, сушат прокаленным карбонатом натрия. Эфир отгоняют и остаток перегоняют в вакууме. Получают 15 г (67%)

1,2-4,5диангидро-З-метоксиксилита в виде бесцветного масла, т. кип.48 С/1,5 мм рт. ст.

Пример 7. Получение 1,6-дибром-1,6-дидезокси-3,4-диметоксидульцита.

К раствору 1,0 r (0,0077 моль)

1,2-5,6-диангидро-3,4-диметоксидульцита в 2 мл ацетона при температуре ниже О С и при перемешивании прибавляют по каплям 8 мл охлажденного ниже О С концентрированного раствора бромистоводородной кислоты и продолжают перемешивание в течение получаса

Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и перекристаллиэовывают из этилацетата. Получают 1,37 (71%)

1,6-дибром-1,6-дидеэокси-3,4-диметоксидульцита в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 160 C, Rf 0,8 (растворитель, как в примере 1), Пример 8 ° Получение 1,2-5,6-диангидро-3,4-диметоксидульцита °

14,4 r 1,6-дибром-1,6-дидезокси-3,4-диметоксидульцита, 100 мн воды

Действие на внутримышечную карциносаркому balker

Подавление опухоли Ъ

БНБББ 1хбб нг/кг (внугрибрвиинна) Нб

1х100 мг/кг (внутрибрюшинно) 99

ДИДАД 1х50 мг/кг (внутрибрюшинно) 55

1х100 мг/кг (внутрибрюшинно) 80

ДИДАК 1х100 мг/кг (внутрибрюшинно) 90

Действие на 8-180 подкожную саркому

Подавление ф

ДИЛБД Ях50 мг/кг (внутрибрюшинно)

ДИДАД 8х50 мг/кг (внутрибрюшинно)

ДИДАК 8х50 мг/кг (внутрибрюшинно) 90

75 ния обладают значительным цитостатнческим действием и их активность выше, чем активность 1,6-дигалоген- или 1,2-4,5-диангидроксили65 тов.

На основании исследований, осуществленных на других опухолях

Ь.|1 э мышиная лейкемия, Josh ida sc., саркома Рээз, внутрибрюшинно) установлено, что указанные выше соединеи 100 мл анионообменника (ОН-форма) типа Vario Ь АД, содержащего сильнощелочные аминогруппы (синтетическая смола на основе полистирола, выпускаемая фирмой "Ni trokbmia Spiartelepek

Ba1 alonfuzfo") перемешивают в течение

15 мин ° Затем анионообменную смолу отфильтровывают и промывают Зх30 мл дистиллированной воды. Водный раствор объединяют с промывными водами

10 и объединенный раствор выпаривают при пониженном давлении до объема

40 мл, после чего при перемешивании добавляют суспензию 1200 мл этилацетата и 120 г карбоната натрия, реак15 ционную смесь фильтруют, фильтрат сушат прокаленным сульфатом натрия, затем выпаривают досуха. Остаток перекристаллиэовывают иэ гексана. Получают 4,3 r (58%) 1,2-5,6-диангидро2п -3„.4-диметоксидульцита, т. пл. 3840 С °

Исследование биологической активности.

Опухолево-фармакологическая активность соединений формулы I испытана для 1,6-дибром-1,6-дидеэокси-3,4-диметоксидульцита (ДИДБД), 1,2-5,6-диангидро-3,4-диметоксидульцита (ДИДАД), 1,2-4,5-диангидро-3-метоксиЗр ксилита (ДИРАК) °

Исследование токсичности, Значения ЛД> на мышах при внутрибрюшинном введении:

ДМДБД 700 мг/кг

ЛИДАД 630 мг/кг

ДИДАК 500 мг/кг

979315

Формула изобретения

Составитель М. Казанкова

Редактор 3. Бородкина Техред М.Коштура Корректор Е, Ро "ко

Заказ 9528/30 Тираж 445 Подписное

BHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Производные дульцита или ксилита общей формулы (I)

СНа — R1

1 н — м !

6í — 08

Мй — м ) и

1н — в

l (HE- В где R" — бром;

R — гидроксил или R u R вмес2 1 те означают кислородный мостик

R> - метил;

R" — водород, метил; и = 0 или 1 причем при n = 0 пространственное положение групп R> и ОК независимо от их значений соответствует конфигурации ксилита, а при n = 1 пространственное положение групп R, OR> и OR+ независимо от их зна ений соответствует конфигурации дульцита, об10 ладающие цитостатическим действием.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. 3rzneimit с1 Forschung, 17, 145-149 (1967).

2. Машковский М. Д, Лекарственные средства, т. 2, М., "Медицина", 1972, с. 486, 502.