Способ получения n-[3-(1-морфолино)-этилиденамино-2,4,6- трийодбензоил]- @ -амино- @ -метилпропионовой кислоты

 

< 980618

Союз Советсиих

Соцнапистическнх

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К П АТЕ Н ТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 26.12.80 (21) 3221254/23-04

1.80 (51) М. Кл.

С 07 0 295/12

//А 61 K 31/535 (23) Приоритет — (З2) 04 ° 0 (з1) Р3000215.4 {зз) фРГ

СССР

Опубликовано 07.12.82.Бктллетень J4 45 вю делаю нзобретений . и вткрытнй (63) УЙК 547..867.

° 4.07(088.8) .

Дата опубликования описания 09.12.82

Иностранцы

Иозеф Визер и Йозеф Кригер (Австрия) (72) Авторы изобретения

l Йностранная фирма нХеми Линц АГ" (Австрия) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ К- (3- (1-ИОРФОЛИНО)"

ЭТИЛИДЕНАИИНО" 2, 4, 6-ТРИ ЙОДБЕНЗОИЛ )"р" АНИНО-Ы-ИЕтйЛПРОПИОНОВОИ КИСЛОТЦ

Изобретение относится к способу .получения М-(3-(1-морфолино)-этилиденамино-2,4,S-трийодбензоил1- Ъ-аиино-о метилпропионовой кислоты Формулы

3 о

И

С вЂ” 2Щ СН2 Сн СООЕ

СЯ

Я

10 !!

СН вЂ” 0 — N которая применяется в качестве средства для быстрого холецистографирова" <> ния., После перорального приема этого соединения, предпочтительно в форме

Na-соли, через 60-90 мин могуть быть получены изображения желчных проходов и в течение 5 ч - иэображения желчно- о го пузыря, так что в течение одного дня можно провести исследование.

Известен способ получения соединения Формулы (I), который заключается в том, что 3-амино-2,4,6-трийодбензо.2 ! илхлорид подвергают взаимодействию с

Й-ацетилморфолином и хлорокисью фос-, :фора о хлороформе при кипячении, об разующийся гидрохлорид обработкой триэтиламином переводят в основание,,которое подвергают взаимодействию е метиловым эфиром р-амино-о&метилпропионовой кислоты, и образующийся продукт омыляют, получая соединение формулы (1), fl ).

Однако при взаимодействии 3-амино-2,4,6-трийодбензоилхлорида с ацетилморфолином образуются нерастворимые в кислоте побочные продукты, в том числе морфолид 3-(l-морфолино)" этилиденамино-2,4,6-трийодбензойной кислоты в количестве 5-103. Эти примеси могут быть отделены только после получения целевого продукта, что затрудняет очистку его,, так как со-. единение формулы (1) в присутствии этих примесей очень плохо кристаллизуется, очистка связана с большими потерями соединения Формулы (3), кро3 98061 ме того, необходимо многократное выпаривание маточного раствора, Очистку соединения формулы (1) по известному способу проводят через его гидрохлорид. Выход очищенной аморфной кислоты составляет 703 в расчете на хлорангидрид 3-амино-2,4,6-трийодбенэойной кислоты.

Целью изобретения является повышение чистоты и выхода целевого про" 10 ду кта.

Эта цель достигается тем, что со" гласно способу получения соединения формулы (1) 2-цианопропиламид-3-амино-2,4,6-трийодбензойной кислоты, 15

Й-ацетилморфолин и хлорокись фосфора смешивают при 0- 10ОС и подвергают взаимодействию при температуре от

10ОС до температуры кипения раствори-. теля, в любой последовательности от полученной реакционной массы отгонйют .растворитель и добавляют к ней воду, затем от полученного водного кислого раствора отделяют нерастворимые примеси,подщелачиванием до величины рН не ме"ж5 нее 8 высаживают 2-цианопропиламид формулы

О

Я - = 4

f сы

M (11) 1 ;- - — N

3S в случае необходимости очищают и омылением щелочным или кислым аген- . том переводят в целевой продукт.

N-Ацетилморфолин предпочтительно применяют в количестве 1,5-3 моль на моль 2-цианопропиламида 3-амино-2,4,6-трийодбензойной кислоты.

Хлорокись фосфора предпочтительно применяют в количестве 2-6 моль на

1 моль 2-цианопропиламида 3-амино"2,4,6-трийодбензойной кислоты, -Ha 1 моль 2-цианопропиламида 3-амино-2,4,6-трийодбензойной кислоты при меняют предпочтительно 3 моль Й-ацетилморфолина и 2-6 моль хлорокиси фосфора.

При этом на 1 моль 2-цианопропиламида З-амино-2,4,6-трийодбензойной кислоты преимущественно применяют

2 моль Й-ацетилморфолина и 6 моль хлорокиси фосфора.

Исходные реагенты предпочтительно смешивают при 0-5ОС и взаимодействие осуществляют при температуре не выше комнатной.

Исходный 2-цианопропиламид -3-амино-2,4,6-трийодбензойной кислоты получают взаимодействием хлорангидрида

3-амина-2,4,6-трийодбензойной кислоты с нитрилом р-аминоиэомасляной кислоты с выходом g8,73.

Согласно предлагаемому способу хлорокись фосфора в инертном растворителе (хлороформе, диоксане или толуоле), при 0 С обрабатывают- N-ацетилморйолином при охлаждении, затем при« бавляют Н-(3-амина-2,4,6-трийодбензоил)-Р-амино- с&метилпропионитрил и полученную суспензию перемешивают без дальнейшего охлаждения. Через 40 ч суспензию в растворителе выливают .в воду, полученную массу кипятят для удаления растворителя, охлаждают, фильтруют над активированным углем и кислый раствор сначала доводят до рН 6, а затем подщелачивают концентрированным водным аммиаком и нагревают до 85ОС, нитрил формулы (li} отфильтровывают, растворяют в воде, содержащей соляную кислоту, обрабатывают углем, подщелачивают аммиаком и высаживают. Полученный таким образом. нитрил формулы (II) растворяют в концентрированной соляной кислоте и нагревают до 80 С 2 ч, водно-солянокислый раствор концентрируют под вакуумом, остаток растворяют в водном растворе едкого на ра и отфильтровывают от нерастворимых компонентов. Из.

Фильтрата высаждают кислоту формулы (I), установив рН 4,5.

П р и и е р 1. 183,6 r (1,2 моль) хлорокиси фосфора обрабатывают в

500 мл хлороформа при 0 С 77,4 r (0,6 моль)И-ацетилморфолина. При: этом, несмотря на продолжающееся охлаждение, температура возрастает примерно до 8 С. После того, как температура снизится до 0ОС, прибавляют 116,2 r (0,2 моль) М-(3-амино-2,4,6-трийодбензоил)-р-амино-с -метилпропионитрила и затем суспензию перемешивают беэ дальнейшего охлаждения.

Через 40 ч суспензию в хлороформе выливают в 800 мл воды таким образом, чтобы хлороформ все время отгонялся и образовывалась прозрачная водная фаза. Чтобы удалить последние остат" ки хлороформа, водный раствор еще неиного кипятят, затем его охлаждают, фильтруют над активированным углем,5 9806 и кислый раствор сначала доводят до

РН 6 403-ным водным раствором едкого натра и затем подщелачивают концент" рированным водным аммиаком. Нитрил формулы (ll), частично высаждающийся в виде масла, при нагревании водноаммиачного раствора до 85 С и знергв гичном перемешивании через очень небольшой промежуток времени становится твердым и может быть отфильтрован. >О

Отфильтрованный продукт еще раэ растворяют s1,,2 л воды, содержащей

0,4 моль соляной кислоты, обрабатывают углем, подщелачивают, как описано выше, аммиаком и высаживают.

Получают !37 г (98,9>) Н- 3 (1

-морфолино)-этилиденамино-2,4,6-трийодбензоил3-р-амино-о -метилпропионитрила с т.пл. 129-130 С.

137 г полученного таким образом

N- (3- (1-морфолино) -этилиденамино -.

-2,4,6-трийодбензоил -praw o-a-ме тийчропионитрила растворяют в 300 мп концентрированной соляной кислоты и нагревают до 80 С. Через 2 ч гидролиз завершается и водно-солянокислый раствор концентрируют под разрежением.

Остаток растворяют в водном раст/ воре едкого натра и отфильтровывают от нерастворимых компонентов. Из фильтрата кислоту высаждают, установив

РН 4,5 °

Получают 1? 3 г (874) >- (3- (1-мор фолино) -этилиденамино-2,4,6-трийодбензоил )-р-амино-с& метилпропионовой кислоты.

После концентрирования маточного раствора получают еще 16,2 r кислоты (11,5 ;). После перекристаллизации из метанола объединенного продукта полу- чают 124 r чистой кристаллической кислоты с т.пл. 202"205 С, что составляет 87,2б, считая на М-(3-амино"2,4,6-трийодбензоил)-р-амино-с&метилпропионитрил.

Необходимый в качестве исходного продукта N-(3-амино-2,4,6-трийодбензоил)- ь-амина-Ы-метилпропионитрил получают следующим образом.

106„6 r (0,2 моль) хлорангидрида

З-амино-2 4,6-трийодаминобензойной кислоты в 800 мл хлороформа кипятят при дефлегмации в течение нескольких часов вместе с 17,6 r нитрила (3-аминоизомасляной кислоты и 21,2 г три"

53 этиламина. Уже при нагревании начинает выкристаллизовываться Й-(3-амино-2,4,6-трийодбенэоил)"Pj-амино-с&ме18 6 тилпропионитрил. Для- завершения кристаллизации от реакционной смеси отгоняют 200 мл хлороформа, затем смесь оставляют стоять при комнатной темпе-, ратуре. После фильтрования получают

108,4 г (93,33) нитрила. Из маточного раствора после вымывания хлороформа водой и последующего„концентрирования до объема 40 мл получают еще 6,3 г (5,4".), т; пл. l87 C.

Пример 2. 183 6 г (1,2 моль) хлорокиси Фосфора и 77,4 г (0,6 моль)

N-ацетилморфолина при .0вС прибавляют к 500 мл диокаана и затем прибавляют сюда же раствор 116,2 r (0,2 моль) й-(3-амино-2,4,6-трийодбензоил)-f3-амина-с&метилпропионитрила в 500 мп диоксана.

После перемешивания в течение ночи диоксан отгоняют под разрежением, остаток переносят в примерно л воды, Фильтруют над активированным углем и высаждают. при рН 8,5, устанавливаемого путем прибавления .аммиака, N-(3-(1-морфолино)этилиденамино-2,4,6-трийодбензоил )-1ь-амино-оЬметилпропионитрил. Еще влажный продукт после фильтрации переносят в 1,2 л 1 н.

НС1 и фильтруют через уголь. Иэ прозрачного теперь фильтрата снова высаждают щелочью нитрил и отфильтровывают его. Получают 121 r (87,83) N -(3"

- {1-морфолино }-этилиденамино-2,4,6- трийодбензоил )- P- ами но-о& метилпропионитрила с т.пл. 123-130 С. Омыление проводят так, как в примере 1.

Пример 3. 250 мл хлорокиси.

1 фосфора при А С обрабатывают 19 r

Й-ацетилморфолина. При этом температура, несмотря на охлаждение, возрастает до 10 С Через 3 мин при даль" нейшем охлаждении и при перемешивании при 5 С прибавляют 29 г й-(3-:

-амино"2,4,6-трийодбензоил)-р амино-cL-метилпропионитрила. Перемешивают в течение ночи при 20 С, при этом образуется прозрачный раствор. Для обработки хлорокись фосфора отгоняют под вакуумом столь полно, сколь это возможно, и остаток от выпаривания .Растворяют в 150 мл хлороформа и выливают этот раствор в 300 мл воды.

Далее обработку проводят согласно примеру 1.

Получают 3,3 г (95,Й)(N-ГЗ-(1-морфолино)-этилиденамино-2,4,6-трийодбенэоил }-1 "амино-сЬметилпропионитрила с т.пл. 129-130 С.

1 1

1 или 6.

27

68.

7 9806

Омыление проводят согласно примеру 1.

Пример 4. 46 г хлорокиси фосфора в 200 мл толуола при ОоС при охлаждении обрабатывают 19,4 г Н- 5

-ацетилморфолина. Через некоторое время образуется в растворе белый, осадок. При перемешивании затем обрабатывают 29 r N"(З-амино-2,4,6-трийодбензоил)- "амино"Ы"метилпропионит- 1в рила и оставляют при 90 С на 40 ч при дальнейшем перемешивании. Образующий- ся при этом маслянистый реакционный продукт переносят s 100 мп воды и слегка мутный раствор фильтруют через уголь. Из прозрачного кислого фильтратЬ, установив рН 8, высаждают К-(3-(1-морфолино)-этилиденамино-2,4,6трийодбензоил)-P"амино-Ы-метилпропионитрил. Получают 3З,2 r, что соответ-20 ствует 96, от рассчитанного. Т.пл.

129"130 С.

Омыление проводят согласно примеру 1.

П р и м e p 5. 183,6 r (1,2 моль)» хлорокиси Фосфора аналогйчно примеру 1 при 0 С смешивают с 77,4 r (0,6 моль) й-ацетилморфолина и 116,2 г (0,2 моль) й-(3"амино-2,4,6-трийодбензоил)-

-амино-Ы"метилпропионитрила и затем 36 кипятят 18 ч с дефлегмацией. Обработку проводят как s примере 1.

Получают 121,3 г й-(3-(1-морфолино)-этилиденамино-2,4,6- трийодбензоил)-р-амина-ob метилпропионитрила, з что соответствует 87,64, Т.пл. 129о

130 С, Омыление проводят как в примере 1.

П р и м- е р 6. 34,5 г N- (3-(1-морфолино)."этилиденамино-2,4,6-трийод- «в бензоил1-р-амино-с -метилпропионитрила, полученного согласно одному из предыдущих примеров, растворяют в горячем состоянии в 1 л 983-ного спирта и после прибавления 20 r 203-ного ед-« кого натра кипятят с дефлегмацией 2 ч.

Затем отгоняют спирт, остаток раз" бавляют водой до объема 500 мл и устанавливают соляной кислотой рН 1.

Иолярное соотношение

»»»»» » »»»»

Нитрил Ацетилмор- РОС1

Фолин

18 8

Отфильтровывают образующиеся при этом хлопья. Из прозрачного Фильтрата, установив рН среды 4,5, отделяют. и отфильтровывают кислоту. После пере" кристаллизации из метанола получают

25 г чистой кристаллической l4-(3-(1-морфолино )-этилиденамино- 2,4,6-трийодбенэоил)-р-амино-о -метилпропионо-. вой кислоты с т.пл. 202-205 С, что соответствует 721 в расчете на Й-(3-амино-2,4,6-трийодбенэоил)-р-амино-с&метилпропионитрил, если получе ние нитрила проводилось согласно примеру 1.

fl p и м e p 7. 30 r H-(3-(1-морфолино )-этилиденамино-2,4,.6-трийодбензоилj p-амино-aL-метилпропионитрила, полученного согласно одному из примеров 1-5, кипятят с дефлегмацией в

150 мл 10 н. метанольного раствора

НС1 в течение 2 ч. Иетанольную соляную кислоту полностью отгоняют и остаток после перегонки переносят в

300 мл воды, недолго кипятят и отфильтровывают от нерастворимых компонентов. Устанавливая рН 4,5, высаждают и выделяют кислоту. После перекристаллизации из метанола получают

24,2 r и -(3- (1-морфолино )-этилиденамино-2,4,6-трийодбензоил)-р-амино-Ы-метилпропионовой кислоты с т.п. 202205о С

Выход составляет, в расчете на

М- (3- ами но-2, 4,6- тр ийодбензоил }- (3- амино-d»метилпропионитрил, положив в основу получение нитрила по примеру 1 о

Ф

78i от рассчитанного.

Пример 8. Чтобы продемонстрировать, каким образом результаты получения по способу зависят от применения избытка й-ацетилморфолина и/или РОС1, в 12 отдельных опытах варьировали молярные соотношения реагентов, причем остальные условия реI акции соответствовали примеру 1. Результаты опытов влияние соотношения исходных реагентов на выход нитрила формулы Ц ) приведены в таблице.

Выход .нитрила Формулы IT и образование побочных продуктов (NP), 3

980618 10

Продолжеяие таблицы

Выход нитрила формулы 1! и образование, побочных продуктов (МР), Ацетилморфолин

Нитрил

79

95

16

3-2

1 3

96-97

2,3," или

1 3

I пературе от 10ОС до температуры кипения растворителя, в любой последовательности от полученной реакционной массы отгоняют растворитель и .добав" ляют к ней воду., затем от полученного водного кислого раствора отделяют не" растворимые примеси, подщелачиванием до величины рН не менее 8 высаживают

2-цианопропиламид формулы Ц, Преимуществом предла гаемого способа является то, что он.позволяет повысить выход целевого продукта до 853 в расчете на хлорангидрид 3-амино-2,4,6-трийодбензойной кислоты, что на 153 больше, чем по известному спобу; получить целевой продукт более высокой чистоты, не содержащий при месей, так что его можно выделить в кристаллическом виде без дополнитель- ЗВ ной очистки.

«J

Г \ сн —. I" — m o

1. /

1. Способ получения М-.(3-(1-морфолино )-этилиденамино-2,4,6-трийодбензоил)- -амино-d.-метилпрппионовой кислоты формулы I в случае необходимости очищают и омылением щелочным или кислым агентом переводят в целевой продукт.

2. Способ по и. 1, о т л и ч à юшийся тем, что Й-ацетилморфолин применяют в количестве 1,5-3 моль на

1 моль 2-цианопропиламида 3-амино-2,4,6-трийодбензойной кислоты..

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и" ч а е шийся тем, что хлорокись фосфора применяют в количестве 26 моль на 1 моль 2-цианопропиламида

3-амино-2,4,6-трийодбензойной кислоты.

4. Способ по пп. 1-3, о т л и ч аю шийся тем, что на 1 моль 2-цианопропиламида 3-амино"2,4,6-трийод- бензойной кислоты применяют 3 моль

И4-ацетилморфолина и 2-6 моль хлор окиси босфора.

О ц

С вЂ” ЧЯ вЂ” СН вЂ” СН вЂ” С О ОЕ

CHg N

И /

СН вЂ” С вЂ” Ч О

Ъ взаимодейст вием функционального про-. изводного 3-анино-2,4,6-трийодбензойной кислоты с N-ацетилморфолином

5О в присутствии хлорокиси Фосфора и растворителя, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что, с целью повышения чистоты и выхода целевого продукта, в качестве функционального производного З-амино-2,4,6-трийодбензойной кис- 55 лоты применяет ее 2-цианопропиламид, исходные реагенты смешивают при 0-10 С, о взаимодействие осуществляет при темИолярное соотношение формула изобретения

О

Ц

С вЂ” КН вЂ” СЕ, — СН- СМ

CHg

11 9806

5. Способ по пп. 1-3, о т л и ч аю шийся тем, что на 1 моль 2-цианопропиламида 3-амино-2,4,6-трийодбензойной кислоты применяют 2 моль

N-aqe v peoawsa и б моль хлорокиси фосфора.

6. Способ по пп. 1-5, о т л и ч аю шийся тем, что исходные реа1Я 12 генты смешивают при t1-5 С и взаимодействие осуществляют при температуре не выше комнатной.

Источники информации, принятые во внимание при. экспертизе

1. Патент ФРГ Р 2235935, кл. С 07 С 123/00, опублик. 1978 (прототип).

Составитель Н. Капитанова

Редактор И, Николайчук Техред М.Коштура Корректор н. Король

Заказ 9395/50 Тираж И5 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035д Москвас " 35ь Раушская -аб.i д. М

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4