Способ получения имидазо (2,1-в) хиназолинов или их солей

 

ОП ИСА НИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (и>980624

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 21. 11,80 (21) 3009700/23-04 (23) Приоритет - (32) 24.11 79 (53) М. Кл.

С 07 0 487/04

/A 61 К 31/415

Госудврстееикый комитет

СССР по делам нзобретекмй и открытий (31) 10453/79 . (331 Увейцария

Опубликовано 07.12,82Зтоллетень № 45 (53) УДК 547.781. .785.07(088,8) Дата опубликования описания 07.12.82

Иностранец

Ханс Отт (Швейцария) 72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Сандос АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИИИДАЗО(2,1 "Ь) ХИНАЗОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

"" (н

l 1Ъ 12!

О!

Изобретение относится к способу получения новых имидазо(2,1-,.о)хина золинов общей формулы где R< - водород, 1

R - водород, фенил или метил, Яз Яь-7-Снз; 7,8-ди СнзО, 6-СНз, 9-Снк, 6-С1; 7-С1, 7,8,9,-три "CH О, 15

8-С1, 7,9-ди СН, 8,9-ди-Снз, 9-CH Î, 7,8-ОСН О, 7-СН О, 6-СН О,, 8-СН О, 7,8-ди-ОН, 9-ОН, 7-ОН,Н, при условии, чтопо меньшей мере, один из радикалов R Rь отличен от Н, или к 20 их солям обладающим фармакологической активностью, Известна реакция образования имидазольного цикла кислотным гидролизом соответствующих аминов 25

Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих фармакологической активностью.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения новых имидаэо(2,1-6)хинаэолинов, или их солей обладающих фармакологи" ческой активностью, имидазо (2,1-6) хиназолины получаюткислотным. гидролизом соединений общей формул 3g -в т щ г т

Й а-с

33 32 где Ri - метоксигруппа, Я -Я < имеют укаэанные значения

1 и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Пример 1. 5,10-Дигидро-7-метилимидаэо -(2,1-0).хиназолин (исходя иэ соединения формулы 1Х}.

Э 98062 а) 5-Метил-2-цитробензиловый спирт (М!11) .

60 мл комплекса барана с диметилсульфидом добавляют в течение 30 мин к кипящему раствору 100 r 5-метил-2-нитробензойной кислоты в 750 мл тетрагидрофурана, Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, после чего добавляют к ней при охлаждении 200 мл метанола 0 и оставляют полученный раствор в течение 30 мин при комнатной температуре, Растворитель отгоняют в вакууме досуха, и полученный таким образом остаток подвергают распределе- 15

wto между хлороформом и раствором карбоната натрия. Органическую фазу промывают водой "сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель, получая в результате соединение, ука- 20 занное в заголовке, в виде твердого кристаллического вещества, имеющего низкую температуру плавления. б) 5-Метил-2-нитробензилхлорид (чн) . 25

Продукт реакции, полученный на стадии а ), смешивают с 600 мп бензола и 60 мл хлористого тионила, и ос" тавляют на 18 ч при комнатухой температуре, Реакционную смесь концентрируют и подвергают последователь- ному распределению между бензолом и смесью льда с водой. После промывания органической фазы, сушки ее и отгонки из нее растворителя остается указанное в заголовке соединение в виде оранжевого полукристаллического неочищенного продукта, который используют на стадии с) без дополнительной очистки, с) N-(2,2-Диметоксиэтил)-2-нитро-5"метилбензиламин (IV), Раствор 43 г 5-метил-2-нитробен" зилхлорида в 200 мл этанола добавляют 45 по каплям к раствору 40 г диметилацеталя аминоацетальдегида и 40 г триэтиламина в 300 мл этанола при ки" пячении с обратным холодильником, после чего полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель. удаляют досуха в вакууме; полученный остаток растворяют в этилацетате и несколько раз эк трагируют водой, Затем органическую фазу сушат и отгоняют из нее растворитель, в результате чего остается указанное в заголовке соединение в виде красноватого масла. д) N-(?,2-Диметоксиэтил)-2-амино-5-метилбензиламин (Ill), Неочищенный аминоацеталь, полученный на стадии с), растворяют в

700 мл этанола и гидрогенизируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 3 r палладиевого катализатора (103 Pd на угле), Затем катализатор отфильтровывают и отгоняют растворитель из фильтрата, в результате чего остается указанное в заголовке соединение в виде оранжевого масла, которое затем переводят в хлоргидрат, используя для этой цели метанольный раствор соляной кислоты, е) 5,10-Дигидро-7-метилимидазо-(2,1-5) хиназолин (7) .

45 г диметилацеталя 11-(2-амино-5-метилбензил) -аминоацетальдегида, полученного на стадии д ), и 25 г цианбромида нагревают при кипении с обратным холодильником в 500 мл

95l-ного этанола в течение 18 ч, После этого реакционную смесь, содержащую 2-амино-3-(7,2-диметоксиэтил)-6-метил-3,4-дигидрохиназолин, охлаждают, добавляют к ней 200 мл

5н. соляной кислоты и оставляют полученный раствор на 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и доводят ее до щелочной реакции посредством разбавленного раствора едкого натра, после чего кристаллизуют указанное в заголовке вещество с последующей перекристаллизацией из метанола или этанола. Температура плав" пения 265ОС.

rI p и м е р 2, 5,10-Лигидро-7,8диметоксиимидазо-(2,1-0) хиназолин (исходя из соединения формулы Vl). а) 3,4-Диметокси-N-(2 -диметоксиэтил)-бензальдегидоксим (Ч). 3,3 г вератрового альдегида и

2,1 г аминоацетальдегиддиметилацеталя кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч в 50 мл хлористого метилена, после чего отгоняют досуха растворитель в вакууме. В результате получают указанное в заголовке соединение в виде желтого масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки, 980624

5 б) N- (2,2-Диметоксиэтил) -3,4-диметоксибензиламин (! V) .

5,2 г 3,4-диметокси-N-(2,2-диметоксиэтил) -бензальдегидоксима нагревают в течение 3 ч при кипении с обратным холодильником в

100 мл этанола с 0,8 г брогидрида натрия. Избыток боргидрида натрия удаляют небольшим количеством ацетона. Из реакционной смеси отгоняют растворитель в вакууме досуха, после чего распределяют полученный остаток между хлористым метиленом и водой. После сушки и отгонки ор ганического растворителя остается оранжевое масло. Хлоргидрат соединения, указанного в заголовке., кристаллизуют из этанольного раствора соляной кислоты в виде белых кристаллов, имеацих температуру плавления 99-100 С. с) Й-(2,2-Диметоксиэтил)-2-нитро-4,5-диметоксибензиламин (IV) .

2,2 r полученных кристаллов перемешивают в течение 2 ч при 0 С в 5 мл 62 -ной азотной кислоты.

Полученный раствор выливают в 30 мл

2Н едкого натра со льдом и экстрагируют осаждающийся при этом маслообразный продукт хлористым мети- ЗО леном. Масло красного цвета, остающееся после сушки и отгонки растворителя, растворяют в этаноле и добавляют щавелевую кислоту. В результате получают кислый оксалатN-(2,2- з

-диметоксиэтил)-2-нитро-4,5-диметоксибензиламина в виде коричневых кристаллов, имеющих температуру плавления 162- 163",С. ео д) N- (2, 2-Диметоксиэтил) -2-амино" 4,5-диметоксибензиламин (П ), 1,2 г й-(2,2-диметоксиэтил)-2-нитро-4,5-диметоксибензиламина растворяют в 20 мл этанола, после чего гидрогенизируют при комнатной температуре и нормальном давлении .в. присутствии 300 мг палладиевого катализатора (104 палладия на угле).

Катализатор отфильтровывают и из ° фильтрата отгоняют растворитель, в результате чего остается указанное в заголовке соединение в виде практически бесцветного масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

S5 е) 5,10-Дигидро-7,8-диметоксиимидазо- (2, 1 -6) хина золин (1), 6

1,1 г й-(2,2-диметоксиэтил) -2-амино-4,5-диметоксибензиламина и

0,5 г цианбромида нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи в 10 мл 9Я-ного этанола, 5 мл 5н. соляной кислоты добавляют к полученному раствору и оставляют его на 2 ч при комнатной температуре, Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и доводят ее до щелочной реакции разбавленным едким натром. В результате получают указанное в заготовке соединение в виде кристаллов, которые крис» таллизуют из этилацетата, Температура плавления 215-217 С (из этанола), Пример 3. 5,10-Дигидро-5

-метилимидазо (2, 1 -6)хиназолин (I) . а) о-Толилсульфониламиноацетофенон (Vl ) .

25 г о-аминоацетофенона и 40 r

6-толуолсульфонилхлорида растворяют совместно в 150 мл пиридина и ос" тавляют полученный раствор на 1 ч при 50-60 С. Затем реакционную смесь добавляют к t л перемешиваемой смеси воды со льдом и по истечении по" лучаса экстрагируют хлористым метиленом, Органическую фазу промывают несколькими порциями разбавленной соляной кислоты и затем - разбавленным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение. Температура плавления 142-143О С, б) М-(2,2-Диметоксиэтил) -о-тозилами ноа цетофе нонимин (V), 33,8 г о-толилсульфониламиноацетофенона, 13,7 r диметилацеталя аминоацетальдегида и 0,4 r толуолсульфоновой кислоты в 400 мл толуола кипятят в течение 4 ч в водяном сепараторе и концентрируют в вакууме досуха.

Полученное укаэанное в заголовке соединение используется на стадии с) без дальнейшей очистки, с) N- (2,2-Диметоксиэтил) -d-.метил-о-толуолсульфониламинобензиламин (1Ч).

К раствору 26 г N-(2,2-диметоксиэтил)-о-толуодсульфониламиноацето" фенонимина в 250 мл метанола добавляют 3 r боргидрида натрия по частям в течение 15 мин. Реакционную смесь, перемешивают при комнатной темпера 7 98062 туре в течение 30 мин и концентрируют досуха в вакууме. Остаток распре" деляют между этилацетатом и 2н. соляной кислотой, получая в результате хлоргидрат указанного в заголовке соединения в кристаллическом виде.

Температура плавления 202 С. д) N-(2,2"Диметоксиэтил) -((6-ме" тил-о-аминобензиламин (1И ) .

К 6, 7 r й- (2, 2-димет оксиэт ил)-Фметил-о-толуолсульфониламинобензиламина в виде раствора в 150 мл жидкого аммиака добавляют по частям 1,6 г мелко .. измельченного натрия. 35

Спустя 30 мин к реакционной смеси добавляют 5 r хлористого аммония, .после чего реакционную смесь концентрируют досуха. Остаток извлекают . ув

Кристаллизация из

При" й„ В åð

1 З, R (R, ь Температура плавления, С о

Эта нола

9-СН, 6-СН3

Этилацетата

Н. Н

6-С l

Н Н

Н Н

Иетанола

7,8 9- ри-СН О

8-01

«I1»

250

«1(»

7,9-ди-СН3

8,9-ди-СН>

9-СН о ь

7,8-ОСН О7-СН 0»» з

«11

215

175-177

268-230

266-268

Этанола

»((», Лита нол/хлористый метилен

220-223

206-207

6-CH Оз

8-CH Оз

7,8"ди-ОН I

9-ОНх/

15 H Н

16 Н Н

17 Н Н

18 . H Н Иетанол

Иетанол/вода

«(l

325

245-250 етанол/ лорис ый метилен

8 Н Н

9 Н Н

10 Н Н

11 Н Н

12 Н Н

13 Н Н ,14,Н Н хлористым метиленом и дважды промывают водой.

После сушки органического слоя и отгонки растворителя получают указанное в заголовке соединение в виде желтого масла, которое используют на следующей стадии без допол-. нительной очистки, е) 5,10-Дигидро-5-метилимидазо(2,1-6)(хиназолин (1) .

4 r неочищенного й-(2,2-диметоксиэтил) -Ы-метил-о-аминобензиламина и 1,9 r цианбромида вводят в реакцию между собой с получением продукта согласно примеру 1. Температура плавления 171, 172 С (кристаллизация из этанала).

Согласно предлагаемому способу получают следующие соединения, представленные в таблице.

208-210

205-208

235-238

278-280

187-188

255-257

980624

Продолжение таблицй

Кристаллизация из

Температура плавления, С

Пример 3 1 5 Ь

1 . 2

: 7-ОН /

Н Н

275-278

Метанол/эфир

Метанол

263

171 172

21 х/ Из соединений I с соответствующими эфирными группами в результате разложения простых эфиров.

Введение испытуемых соединений проводится через промежутки времеzo ни в 15 мин в последовательно увеличивающихся количествах.

В результате введения дозы от

0,1 до 10 мг/кг сила сокращения сердца увеличивается с 8

25 до 643, что показывает наличие тонизирующего кардиологического,эф:.фекта.

Давление крови уменьшается, а 4а39 стота сокращений сердца частично увеличивается и уменьшается, Следовательно, соединения согласно изобретению могут быть рекомендованы для использования в качестве кардиологических тонизирующих сРедств и сосудорасширяющих средств, При использовании их для этой цели реко" мендуемая суточная доза составляет от около 50 до 500 мг; обычно она

40 вводится по частям от 2 до 4 раз

:в сутки В виде стандартных дозиро вок, содержащих от 12 до 250 мг, или в форме дозировок для поддержа" ния деятельности.

45 регистрация частоты сердечной : 50 деятельности проводится посредством .электронного преобразователя из колебаний систолического и диастолического давления крови. Сила сокращения сердца регистрируется посредством индикатора натяжения, введенного к правому желудочку во вскрытую грудную клетку.

Ингибирующее воздействие наблюдается при концентрации от около

1 до 25 мкмоль.

Соединения согласно изобретению обладают фармакологической активностью, и вследствие этого, могут использоваться в качестве фармацевтических препаратов, например для терапии. Более конкретно, предлагаемые соединения проявляют активность в качестве кардиологических тонизирующих средсв и сосудорасширяющих средств при лечении сердечной недостаточности, как следует из результатов проведенного стандартного ис-. пытанияя, 1

Кошки обоих полов, имеющие вес тела от 1,7 до 4 . кг, подвергались наркотизированию (внутрибрюшинно) дозой до 40 мг/кг Нембутала, После введения иглы в трахею,;животным вводилось по 20 мг/кг Сукцинил-Ac" та, после чего кошкам немедленно подавался воздух через респиратор.

Децентрализация достигается в результате разрушения головного и спинного мозга металлической пластинкой; при этом разъединяют, симпати" ческий нервный ствол и блуждающий нерв.

Давление крови регистрируется посредством датчика "Статхэм" и за писывается при помощи самописца

".Тексас Инструментс".

Кроме того, предлагаемые соединения обладают ингибирующим воздействием на процесс агрегации тромбо,цитов крови, что может быть показано, например, при стандартном испытании на агрегацию, вызываемую аденоэиндифосфатом или коллагеном в обогащен" ной тромбоцитами плазме крови кро" ликов.

980624

11

При использовании предлагаемых соединений суточная доза составляет от 10 до 500 мг; ее удобно вводить в виде дробных доз

2 или 3 раза в сутки в виде 3. стандартных дозировок, содержащих от около 3 до 250 мг, или в форме дозировок для поддержания деятельности. "

R 1 2

I0 f Ae Rq " водород1

R2, - водород, фенил или метил;

R Rg-7-L Н у 7,8-ди-СН О, 6-СЯ, 9-СН, 6-С1, 7-С1, 7,8,9-три-СН О, 8-с1 7,9-ди-сн, 8 9-ди-сн, 9-сй о, s 7,8-осн о, ?-снбо, 6-сн о, 8э-сн о, ? 8-ди-он, 9-он, 7-он, и при условии, что, по меньшей мере один иэ радикалов К„-К Е отличен от водорода, отличающийся

2в тем, что соединение общей формулы

I ..1

3g ц 7, гает

1 7

Ю.Й Н

Q — CM

25 3 п2 1 де 7 метоксигруппа, и -ВЕ имеют указанные значения, подвергают кисЗО лотному гидролизу с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Зльдерфильд P. Гетероциклические соединения, У, 5, М,, И,Л, 19 . 4, с. 219.

Составитель Г.Жукова

Редактор С.Патрушева Техред М.Коштура Корректор Н.Король (ираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 1 130ß, Москва, Н-.35, Раушская наб., д, 4/5 аказ 939 йлиал 1 П атент, г. жгород, ул. 1 роектная, Соединения согласно изобретению могут вводиться в виде пригодных для фармацевтического использования солей присоединения. Подобные рецеп" туры на основе солей присоединения обладают активностью того же порядка, что и рецептуры на основе сво-, бодных оснований. Изобретение относится также в.фармацевтическим ком. позициям, включающим в своем составе соединение в виде свободного осно"

f вания или а виде прйгодной для фармацевтического использования соли присоединения, в совокупности с фармацевтическим носителем. или разбавителем.- Подобные композиции могут существовать в виде, например, раствора или таб° леток.

Сила кардиологического тонизирующего и сосудорасширяющего воздействия .обуславливает предпочти, тельность используемых соединений.

Предпочтительными соединениями являются соединения согласно примерам 2, 13 и 5.

12

Формула изобретения . 1

Способ получения имидазо (2 I g) хиназолинов общей формулы