Производные бензимидазола как промежуточные продукты в синтезе 2-/(алкоксикарбонил)-амино/-5-(алкилтио)-i-н- бензимидазолов, обладающих антигельминтозным действием
j "::...; " .- (, Иностранное предприятие
Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра-Р"Г=... (BHP) (7! ) Заявитель
"Хиноин (54) ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА
КАК ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ В СИНЧ ЕЗЕ . 2-,/ (АЛКОКСИКА РБОНИЛ ) АМИНО/-5-(АЛКИЛТИО)-1.-Н -БЕНЗИМИДАЗОЛОВ, ОБЛАДА ЮШИХ
АНТИГЕЛЬМИНТОЗНЫМ ДЕ ИСТВИЕМ
3 !
Изобретение относится к новым соединениям - производным бензимидазола „ которые могут быть использованы в син-: тезе биологически активных соединений, находящих применение в медицине; .на5 пример 2-/ (алкоксикарбонил )-амико/-5-(алкилтио)-1-Н-бензимидазолов.
Названные соединения получают в результате взаимодействия 4-алкилтио-1,2-фенилендиамина с карбоалкоксициан-. 10 амидом (1) .
Существенными недостатками исходного 4-алкилтио-l,2-фенилендиамина .являются труднодоступность, синтез его трудоемок, предусматривает применение токсичных, дурнопахнуших материалов и требует использование дорогостоящего каталитического способа гидрирования.
UeJ1b изобретения - новые проиэвод» ные бензимидаэола, которые могут быть использованн как промежуточные продукTI>t B си11теэ» 2-/(RJJKQKGHKGp6oHHJI) 2v1HHQ/.
-5-(алкилтио)-1-Н-бензимидазолов, обладающих антигельминтозным действием.
Поставленная цель достигается описываемыми производными бензимидаэола обшей формулы где К - метил, этил; водород, О Н или Преимушество предлагаемых соединений перед известным 4-алкилтио-1,2-фенилендиамином состоит в том, что их поI лучают исходя из,.промышленного продукта 1-Н-бенэимидаэол-1-ил карбаминовой кислоты. П р и м e p 1. 2-/(метоксикарбонил)- амино/-1-Н-бензимидаэо » -5MQJI KHc» лоты. В круглодонную четырехгорлую KoJI» бу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и сернокислотным обраэователем (счетчиком) пузырьков, поме3 . 9ф13 шают 120 мл 20%-ного олеума и при охлаждении ледяной водой добавляют за 15 -20 мин при 30-40 С 38,4(0,2моля) метилового эфира 1 Н-бензимидазол-2-ил«карбамийовой кислоты. Температуру повы, шают до 55 - 60 С и смесь перемешиваsn 2 ч при этой температуре. 1200 мл диэтилового:эфира охлаждают льдом с солью до -10оС и реакционную смесь с олеумом при перемешивании выливают в; 30 .охлажденный эфир, следя, чтобы температура не превышала 0 С. Получают продукт в виде белого кристаллического осадка, отфильтровывают, промывают охлажденным эфиром и 100 мл !5 охлажденного абсолютного этанола и высу- . шивают. Вес 43,5r (теоретически 54,26г). Выход 80%. Найдно, %: С 39,2 Н 3,5; И 15,1; ,5,12,1. zo Рассчитано, %: 39,84; 3,34; 15,49; 11,8. Пример 2. Хлорангидрид 2-/(метоксикарбонил)-амино/-1Н-бензимидазол -5сульфокислоты, HCg. В колбу емкостью25 500 мл, снабженную мешалкой, помешают 81,3 г (0,3 моля) 2-/(метоксикарбонил)-амино/-1 Н-бензимидазол-5-сульфокислоты и 300 мл метанола и по каплям добав-: ляют 40%-ный водный раствор ЯаОН при gg комнатной температуре, до 7,5. Смесь перемешивают в течение 1 ч, фильтруют и промывают небольшим количеством метанола, высушивают. Вес 90 г. Высушенную натриевую соль сульфокислоты при 110ОС расплавляют с 130 г (G,625 моля) пятихлористого фосфора и перемешивают еше 2ч при этой температуре. Смесь выливают на 400 r колотого льда, промывают ледяной водой и затем О 100 мл абсолютного этанола при -10 С .высушивают. Вес 82г (теоретически 97,86 г). Выход 84%. Найдено, %: С 32,9; Н 3,0; С 21,6;4, М 13,0; 69,75. Рассчитано, %: 33,14; 2,78; 21,74 12,88; 9,83. Пример 3. Гидрохлорид хлорангидрида 2-/(метоксикарбонил)-амино/-1 Н-бензимидазол-5-сульфокислоты. В четырехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и сернокислотным образователем (счетчиком) пузырьков, вводят 100 мл (178,7г;55 1,53 моля) хлорсульфоновой кислоты и при 15» »20 0 в течение 30 мин при охлаждении ледяной водой вводят 38,4 rj 16 4 (0,2 моля) метилового эфира 1Н-бензимидазол-2-ил-карбаминовой кислоты, после чего смесь нагревают до 4СРC. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре 2,5 ч и выливают в 1000 мл охлажденного до -10 С этанола таким образом; чтобы температура не превышала 0 С. Охлаждают смесь льда с солью. Продукт отфильтровывают, промывают lOO мл охлажденного абсолютного этанола и высушивают. Вес 60,6 r (теоретически 62,2 г). Выход 93%. Температура плавле-. о ния 250 С. Найдено. %: С 32,94; Н 3,02, . фС 21,64; f4 12,91; g 9,81. Рассчитано, %: 33,14; 4,78; 21,74; 12,88; 9,83. Пример 4. Гидрохлорид 2-/(метоксикарбонил)-амино/-1Н-бензимидазол-5-сульфокислоты. Следуют методике примера 3, однако, продукт выделяют следующим образом. Реакционную смесь выливают на 800 г колотого льда, выделившийся продукт отфильтровывают небольшим количеством ледяной воды и 100 мл. охлажденного О до -10 С абсолютного этанола и высушивают. Вес 52,1 r (теоретически 65,2г). Выход 80%. Выделенный из воды хлорангидрид целесообразно применять без высушивания, так как во время сушки он разлагается. Пример 5. 2-/(метоксикарбонил) ° -амино-/-1 Н -бе нзим идазол-5-сульфокислоты. В четырехгорлую колбу емкостью 200 мл, снабженную мешалкой, термометром и образователем .(счетчиком) пу-: зырьков с серной кислотой, предварительно помещают 100 мл (178,7 г);1,53моля) хлорсульфоновой кислоты и при 15 - 20 С в течение примерно 30 мин при охлаждении ледяной водой добавляют 38,4 г (0,2 моля) метилового эфира 1Н-бензимидазол-2-ил-карбаминовой кислоты и нагревают до 40 С. Смесь перео мешивают при этой температуре в течение 2,5 ч и выливают в охлажденный до -lO Ñ раствор 1000 мл диэтилового эфира и 200 мл этилацетата так, чтобы температура не превышала OОС. Выделившийся, кристаллический продукт белого цвета отфильтровывают, промывают 200 мл охлажденного эфира и высушивают в вакуумном эксикаторе. Высушенный продукт не гигроскопичен. Вес 64,40 (теоретически 77,4). Выход 981316 83,2%. Температура плавления 14214. Р С (разложение). Найдено, : С 27,52; Н- 2,8; Ce g, 18;,Н10, 12; 5 16,45 Рассчитано, : 27,87; 2,6;И 9,14; 5 l0,83; 16,54. Пример 6. 2-/(метоксикарбонил)-амино/-5-пропилтио-1 Н-бензимидазола. В 100 мл 40%-ной серной кислоты вводят при.О С 20 г порошкообразного цинка 1О и йри перемешивании. прибавляют 10,8 r . (0,033 моля) гидрохлорида хлорангидрида 2-)метоксикарбонил/-амино-1Н-бензимидазол-5-сульфокислоты, перемешивают при 0 С в течение 2-х часов. Смесь на- 15 гревают до 80 - 90 С и перемешивают в о течение 1 ч при этой температу . Получают 2-/ (метс ксикарбонил ) -ами, но/-1Н-бензимидазол-5 тиол в виде бело-2О, го кристаллического осадка. Осадок; охлаждают до комнатной температуры, от фильтровывают и промывают небольшим количеством ледяной воды. Осадок растворяют в пятикратном количестве диметилформамида, нерастворившийся цинк отфильтpoBblBBIoT и промывают диметилформамидом. Значение рН раствора устанавливают равным 8-9 с помошью 40 -ного раствора гидроокиси натрия, добавляют 8 млн н-проз, пилбромида и при охлаждении ледяной водой поддерживают температуру 25 -30О C . Смесь перемешивают 30 мин и оставляют на 48ч. Раствор пятикратно разбавляют водой., Выпавший осадок отфильтровывают, 35 промываксг водой и ацетоном и высушиг вают. Получают 5,50 г продукта. Выход 62,8%. После перекристаллизации иэ хлороформа продукт плавится при 208210 С (разложение). Найдено, %: С 54,36; Н 5,64; 40 и 16,00: 5 11,92. Рассчитано, %: 54,32; 5,70; 15,84; 12,08. Пример 7. 2-/(метоксикарбонил)45 -амино/-5-пропилтио-1 Н-бензимидаэола. 10,8 r (0,033 моля) гидрохлорида хлорангидрида 2-/(метоксикарбонил)-амино- 1Н-бензимидазол-5-сульфокислоты сус, пендируют в 35 мл воды, добавляют 33 г о 50 5и CQ и перемешивают 30 мин при 50 С. Получают прозрачный раствор. Охлаждают до комнатной температуры, выпавший в осадок продукт отфильтровывакл и промывают небольшим количеством воды. Полученный 2-/(метоксикарбонил) -амино/-55 -1Н-бензимидазол-5-тиол обрабатывают согласно примеру 6. Выход 5г. Темпера- тура плавления 21СРС. П.р и м е р 8, Гидрохлорид хлорангидрида 2-/(этоксикарбонил)-амино/-l H-бенэимидазол-5-сульфокислоты. В 100 мл (178,8 r; 1,53 моля) хлорсуль- фоновой кислоты при 15 - 20 С вводят 41 r (0,2 моля) этилового эфира 1Í-бензимидазол-2-ил-карбаминовой кислоты в течение примерно 30 мин, смесь нагревают до 40 С и перемешивают в течение 2,5 ч. Реакционную смесь выливают в охлажденный до -10 С абсолютный этанол. Продукт в виде белых кристаллов отфильтровывают, промывают этанолом и высушивают. Вес 59 г (теоретически 63 r). Найдено, %! C 35,0; Н 3,1; СЕ 20,6; М 12,7; 5 9,3. Рассчитано, %: 35,3; 3,26; 20,84; 12,35; 9,43. Пример 9. 2- /(этоксикарбонил)-амино/-5-этил гио-1 Н-бенэимидазола. К 110 мл 40 -ной серной кислоты при 0 С добавляют 20 г порошкообраэного цинка и при перемешивании вводят 11,2r (0,033 моля) гидрохлорида хлорангидрида 2-/(этоксикарбонил) амино/-1Н-бензимидазол-5-сульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 2-х часов при 0 С. Выделяют 2-/(этоксикарбонил)-амино/«1Н-бензимидазол-5 виол в виде белого осадка, который растворяют в пятикрат- ном количестве диметилформамида и нерастворившийся цинковый порошок отфильтровывают. Значение рН раствора устанавливают равным 8-9 с помошью водного раствора едкого натра после чего добавляют 5 мл бромистого этила и смесь оставляют на 48 ч. Разбавляют водой, выпавший в осадок продукт от-! фильтровывают, промывают водой и ацетоном. Получак г 4,4 r продукта. Найдено, %: С 54,2; Н 5,52; 15,90; 5 11,85. Рассчитано, : 54„32; 5,70; 15,84; 12,08. Пример 10. 2-/(метоксикарбонил)-амино/-5-пропилтио-1Н - бензимидаэола. В 100 мл 10%-ной .соляной кислоты при 0-10оС вводят 1,5 г порошка желе за и добавляют 10,8 r (0,033 моля) гидрохлорида хлорангидрида 2-/(метоксикарбонил)-амин о/-1 Н-бенз имидазол-5«сульфс кислоты и смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. Добавляют l0 г порошка железа и перемешивают еше 6 ч при 25 - ЗС С. После растворения металла выпадает в осадок 2-/(метоксика рбонил )-ймино/-1 Н-бе нзимидазол-5- Вес 5 г. Температура плавления 213214 С (разложение). Пример 11. 2-/ (метоксикарбонил)-амино/-5-пропилтио-1 Н-4 ензимидазола. В 100 мл 10%-ной соляной кислоты при комнатной температуре вводят 10,8 г (0,033 моли) гидрохлорида хлорангидрида 2-/(метоксикарбонил) амино-1Н-бензимидазол-5-ч:ульфокислоты и 10 г порошка железа. Смесь перемешивают 5 ч при 70- 1 8д С и выпавший в осадок 2-/(метоксикарбонил )-амико/-1 Н-бензимидазол-5-тиол отфильтровывают и переводят в 2-/(метоксикарбонил)-амино/-5-пропилтио-1Н-бензимидазол согласно примеру 10. ге Температура плавления 208 - 210 C. Пример 12. 2-/(метоксикарбонил) амино/-1Н-бензимидазол-5 гиола. В 100 мл 10%-ной соляной кислоты при 0 - 10 С вводят 6 г порошка олова и до-2s бавляют 10,8 r (0,033 моля) гидрохлорида хлорангидрида 2-/(метоксикарбонил)1 16 8 амино/-1 Н-бензимидазол-5-сульфокислоты. Смесь перемешивают 2 ч при 10"С и 10 ч при 25 С. Выпавший в осадок,продукт отфильтровывают. Вес 6 r (81,5%). Температура плавления 214 — 215 С (разложение ) . Найдено, %: С 48,22 Н 4,20;N18,52; 8 13,80. Рассчитано, %: 48,60; 4,06; 18,88; 1 4,39. Формула изобретения Производные бензимидазола обшей формулы r )f 1 иксер где Я - метил, этил; 1 и - водород, остатки О Н или О С как промежуточные продукты в синтезе 2-/(алкоксикарбонил)-амино/-5-(алкилтио)-1Н-бензимидазолов, обладаюших антигельминтозным действием. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США И 3966499, кл. 424, 273, опублик. 1976. Составитель В. Волкова Редактор Т. Парфенова Техред Т.Маточка Корректор Г. Огар Заказ 9618/34 Тираж 445 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4
