Способ получения производных фенилэтаноламина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

982537

Союз Советснии

Социалистических республин (6() Дополнительный к патенту(51) М. Кл. (22) Заявлено 11. 10. 78 (2) ) 2673556/23-04

12.10 ° 77; (23) Приоритет - (32) 26. 10. 77;

122034, 23.12.77, (3() 128436, . . 21.06. 8

155352; (ЗЗ) Япония

74964

Опубликовано 15.12. 82. Бюллетень № 46.

В

Дата опубликования описания 15. 12. 82

С 07 С 91/16

//A 61 К 31/13.ГесуяарственнмЯ коннтст

СССР но аман нзебретеннЯ н отармтнЯ (53) УЙК 547.233. 07 (088.8) Иностранцы

Казуо Имей,Кунихиро Ниигата, Такаси Фудзикура и Синити Хасимото) (Япония ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Яманоути Фармасъютикал КО, Лтд (Япония) "-м (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬ1Х ФЕНИЛЭТАНОЛАМИНА

ИЛИ Их СОЛВЙ формулы

К / ql)

Rg

СЕОЕ.-СИ-К > в а, . 3%

I Рос - ск-CHPHE > — !

НО z aK. Изобретение относится к способу получения новых производных фенилэтаноламина или их солей, .которые оказывают ц - и -адренергическое блокирующее действие и могут найти

5 применение в медицине s качестве противогипертонического средства.

Известны различные производные фенилэтаноламина обладающие а-адреt г 10 нергической блокирующей активностью, в частности, известен способ (1) получения аминоспиртов формулы где Q- RS-, RSO- или RSO -группы, где R

20 представляет собой С -С, -алкил, ацетил или водород;

- R и и — галоген или С -СВ-ал3 кил, аминогруппа;

R — водород или С -С -ал4 кил у

R u R - водород или алкил С -( циклоалкил, алкенил и дре у заключающийся в том, что соединение где () СН.— СН вЂ”.Ь - группа, Подвергают взаимодействию с амином. ннн я

Известен также способ получения производных фениламиноэтанолов Формулы где И вЂ” арилалкильная группа, заключающийся в том, что глиоксаль формулы .

K СОСНО где Х вЂ” СОМН -группа, подвергают взаимодействию с амином формулы Rz ЙН, где R< имеет вьааеуказанное значение (2).

982537

Цель изобретения « расширение ассортимента средств, воздействующих Иа живой организм.

Указанная цель достигается согласно способу получения производных фенилэтаноламина формулы 5

В,нного, I Н-СИМНС-(СН ) „ 5, щ 1О !

4 где R — водород, гидроксильная груп«. па, низшая алкильная или алкоксигруппа, аминогруппа; к й2. R З и: R4 одинаковые или 15 различные, представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу;

R - арильная группа которая моф

Р жет иметь заместители, бензо-20 диоксановая циклическая группа, которая может иметь заместители, арилоксигруппа, которая может иметь заместители, или арилтиогруппа, которая также может иметь заместители, .в том случае, если ) представляет собой гид» роксильную группу, n - 0 или целое число 1-3, или их солей, в котором аминокетон формулы с

31 БЙ1 0(! 2 3 с-с-ж-е-(, нД к! ! ® кzа где Z — водород или бензильная группа;

R, В,! R>, A > R4 !1 и и имеют Выше указанные. значения, восстанавливают комплекснымигидридами металлов ворганическом растворителе при охлажденииилн прикомнатной темпе- ратуре,и если 1 представляет собой бензильную группу, то удаляют бензильную группу каталитическим гидрированием, или вышеуказанный аминокетон восстанавливают путем каталитического гидрирования, целевой продукт выделяют в виде свободного соединения или соли

Пример 1. Первая стадия.

Смесь 12 .r (0,05 моль} N-бензил-1-метил-3-фенил-пропиламина, 50 мл метил-55 этилкетона и 6,8 г (0,023 моль) 5-бромацетил-2-метилбенэолсульфонамида кипятят с обратной перегонкой 4 ч при перемешивании. После охлаждения смеси этилкетон отгоняют в вакууме 60 и остаток растворяют в бензоле. Затем к раствору добавляют эфир и после отделения выпавшего бромгидрата амина растворитель отгоняют в вакууме и получают вязкий маслянистый продукт,55

Вторая стадия. Продукт растворяют в 50 мл этанола и после добавления к раствору избытка боргидрида натрия смесь перемешивают 2ч при комнатной температуре, затем этанол отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, этилацетатный слой отделяют и промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия, выпаривают в ваКууме и получают 9 г светло-желтого вязкого масляйистого продукта. Продукт хроматографируют на силикагелевой колонке и элюируют бензолом, затем смесью бензола и этилацетата

10:1 по объему; получают 6,9 r 5-1.1-окси-2-(й-бензил-1-метил-3-фенилпропиламин)-этил 1-2-метил-бензолсульфонамида в виде бесцветного вязкого маслянистого продукта.

Третья стадия. В 50 мл метанола растворяют 2,8 r полученного вьаае продукта. После добавления 1 r 10%ного палладия на угле продукт каталитически восстанавливают при нормальной температуре и давлении. Затем, после поглощения теоретического количества водорода, катализатор отфильтровывают и фильтрат перегоняют в вакууме; получают бесцветный вязкий маслянистый продукт, который обрабатывают раствором НС1в этаноле и получают 2,34 r бесцветного аморфного продукта (хлоргидрат). Продукт перекристаллизовывают из изопропанола и получают 1,8 г бесцветных кристаллов хлоргидрата 5-fi.-окси-2-(1-метил-3-фенилпропиламин)-этиЛ 1-2-метилбензолсульфонамида, т.пл. 169-172,5 С.

Рассчитано, %: С 5.7,20; Н 6,82, и 7,02.

С,19 Н2Ь N1 0g S ° Н С 1, Найдено, %: С 57,11; H 6,82;

N 6,70.

По методике примера 1 получены следующие соединения.

Хлоргидрат 5- 1-ок си-2- (1-ме тил-3-фен илпропиламнн ) -этил)-2-меток сибензолсульфонамида, т.пл. 185-188 C.

Рассчитано, %: С 55,0; Н 6,56;

М 6,75.

СД9 Н2Ь М Q S НС!.

Найдено, %: С 54,15; Н 6,56; М 6,58.

Хлоргидрат 5-1.1-оксн-2-(1-метил-3-фенилпропиламин)-этил)-2-метокси-N-метилбензолсульфонамида, т.пл.162164 С.

Рассчитано, %: С 56,00; Н 6,81; и 6,53.

С, Hgg N 04 S" HC1.

Найдено, %: С 56,65; Н 6,87, и 6,38.

Хлоргидрат 5-(1-окси-2(3-(4-оксн-3-метоксифенил)-1-метилпропиламин)-этил -2-метокснбензолсульфонамида.

Аморфная форма °

982537

Рассчитано, %: С 52 11; Н 6,34; и 6,08.

С 1 Н 8 М20 Ью НС1 °

Найдено, %: С 52,01; Н 6,28; и 5,98.

Хлоргидрат 5-(1-окси-2-(1-(1,4-бензодиоксан-2»ил)-этиламин)-этил}-2-метилбензолсульфонамида. Аморфная форма.

Ра,".считано, %: C 53,20., Н 5,88; и 6,53.

С49 Н „N<$ S- HC 1, Найдено, %: С 53,31; Н 5,76;

N 6,44.

Хлоргидрад 5-(1-окси-2-(2-(2-метоксифенокси)-1-метилэтиламин3-этил11-2-метилбензолсульфонамида. Аморфная форма.

Рассчитано, %: С 52,95; Н 6,32; и 6,50.

С,49 0 6 !! Об5. ИС . 20

Найдено, %: С 52,51; Н 6,49; и 6,45 °

Хлоргидрад 3-f1-окси-2-(1-метил3-феннлпропиламин)-этил1-5-метокси бензолсульфонамид. Аморфная форма. 25

Рассчитано, %! C 55,00; Н 6,56

М 6,75.

Cqg НД6 М О4 5»НС1 °

Найдено, %: С 54,97; Н 6,60; и 6, 59.; 3{}

Хлоргидрат 5- 1-окси-2-(2-(2-пропоксифенокси)-1-метилэтиламин)-этил)-2-метилбензолсульфонамида. Аморфная ,форма.

Рассчитано, %! С 54,95; Н 6,81; З5

М 6,10.

СУ НЗО !4 Q S HC l .

Найдено, %: С 54,76 Н 6,91; и 6,05.

Хлоргидрат 5-(,1-окси-2-(2-(2,6- 4{}

-диметоксифенокси)-1-метилэтиламин)-этил)-2-метилбензолсчльфонамида.

Аморфная форма.

Рассчитано, %в С 52,11; Н 6,34; и 6,08.

Q0 Q!!! N 06 S HC1

Найдено, %: С 51,89, Н 6,54; и 5,92.

Хлоргидрат 5-(1-окси-2-f 2-(3-метоксифенокси)-1-метилэтиламин -этил.}- 5О

-2-метилбензолсульфонамида. Аморфная форма.

Рассчитано, %: С 52,95, Н 6,32 и 6, 50. 49. Ъ6 й2 04 5 ° Н С . 55

Найдено, %: С 52,73; Н 6,23; и 6,40

Хлоргидрат 5-{„1-окси-2-12-(2-метоксифенокси)-1-метилэтиламин -этил}-2-метоксибензолсульфонамида. Аморфная форма.

Рассчитано, %: С 51,06, Н 6,09;

М 6,27.

С!9 Н26 М 06 5 НС l

Найдено, %1 С 50,81; Н 6,02;

М 6,25. dS

Хлоргидрат 3-$1-окси-2-(1-метил-3-фенилпропнламин)-этилg-4-метоксибензолсульфонамида. Аморфная форма.

Рассчитано, %: С 55,00, Н 6,65;

М 6,75.

С Н ь йа О! 5 НС l

Найдено, %: С 54,61; Н 6,57, М 6,54.

Хлоргидрат 5-!.1-окси-2-13-(2-ме токсифенил)-1-метил-пропиламин 3-этил.}-2-метилбензолсульфонамида,т.пл.i64165 С.

Рассчитано, %: С 56,00; Н 6,81; и 6,53.

Сао "И и 1Ú 5

Найдено, Ъ: С 55,83; H 6,90; и 6, 66.

Хлоргидрат 5-!.1-окси-2-! 2-(2,3-диметоксифенокси)-1-метилэтиламин"}-этил)-2-метилбензолсульфонамида.

Аморфная форма.

Рассчитано, %г С 50,15; Н 6,52;

N 5,85.

С Н 8N4}065 ° ИС1" !4 0.

Найдено, %: С 49,74, Н 6,18; и 5,26.

Хлоргидраф 5-! 1-окси-2-1 1-метил-2- Ь -нафтокси) -зтиламин3-этил)-2-метилбензолсульфонамида. Аморфная форма.

Рассчитано, %: С 58,59, Н 6,04; и 6, 21.

С ДН 4 й2 04 5 НС о

Найдено, %г С 57,99; !} 6,31;

N 6,08.

Хлоргидрат 5-!.1-окси-2-!.2-(2-этоксифенокси)-1-метилзтиламин1-этил)-2-метилбензолсульфонамида. Аморфная форма.

Рассчитано, %: С 53,99; Н 6,57", и 6,30.

С20 Н1ВМ1065- НС1

Найдено, %: С 53, б 7; Н 6, 77; и 6,39.

Хлоргидрат, 5-(1-окси-2-(1-метил-3-фенилпропиламин)этилj-2-пропилбензолсульфонамида. Аморфная форма.

Рассчитано, %: С 59,07; Н 7,32, и 6,56.

С1.4H N

Найдено, В: С 58,79; Н 7,21;

N 6,35.

Хлоргидрат 5-! 1-окси-2-.(2- (2-оксифеноксн)-1-метилэтиламин -этил)-2-метилбензолсульфонамида. Аморфная форРассчитано, %г С 51,86, Н 6,04, и 6,72.

ГС.!% H и О S - Н С

Найдено, %: С 51,92, H 6,14;

М 6,66.

Хлоргидрат 5-(1-окси-2-f.3-(2-метоксифенил)-1-метилпропнламин1-этил1-2-метокснбензолсульфонамида, т.пл. 180-185 С.

Рассчитано, %: С 53,98; H 6,57; и 6,30. °

С э Hg8 И gQ S ° Н С 1.

982537

Найдено, Ъг С 54,02; Н 6,62;

N 6,27.

Хлоргидрат 2-окси-5-(1-окси-2»(-2-метоксифенокси)-1-метилэтиламин)-этил-бензолсульфонамида, т.пл. 194-196 С.

Рассчитано, Ъг С 49,92; Н 5,82; и 6,47; S 7,41.

С 8 " МУ 0 8 НС1

Найдено, Ъг С 49,94; Н 5,91;

6к27,5 7,15 °

Хлоргидрат 5-I1-окси-2-(3-фенокси- го пропнламин)-этил1-2-метилбензолсуль фонамида, т.пл. 149-151 С.

Рассчитано, Ъг С 53,93; Н 6,29;

6,99.

С,У8 Н 4 N Og 5 НС1

Найдено, Ъг С 53,6 9, Н 6,31;

М 6,53.

Хлоргидрат 5-(1-окси-2-(2-(4-оксифенокси)-этиламин3-зтил)-2-метилбен золсульфонамида. Аморфная форма. 20

Рассчитано, Ъг С 50,68; Н 5,75, М 6,95.

Cq7 Н ХМ2

Найдено, Ъг С 50,32, Н 6,89; и 6,78. 25

Хлоргидрат 5-(1-окси-2-(2-{2-метокси-4-метилфенокси)-этиламин -этил -2-метилбензолсульфонамида,т.пл.198200оС.

Рассчитано, Ъг С 52,96;;Н 6,31" ЗО

М 6,50.

С49 П2ЬЦ2ЪS НС1

Найде%о, Ъг С 52,61; Н 6,36;

М 6,56.

Хлоргндрат 5- 1-окси-2-(2-(2-меток-З5 сифенокси)-этиламин)-этил)-2-метилбензолсульфонамида,т.пл. 166-169 С.

Рассчитано, Ъг С 50,76, Н 6,15.; и 6,58.

Сг8 НХ4МХО S НС1 О>5Н О 4p

Найдено, Ъг С 51,02; Н 6,22; .й 6,З.З.

Хлоргидрат 5-1,1-анси-2-(2-(2-метоксифенокси)-этиламинД-зтил)-2-метоксибензолсульфонамида, т.пл. 179180 С.

Рассчитано, Ъг С 49,94; Н 5,82;

N 6,47.

С.Щ Н „4 и 06 S ° H C 1

Найдено, Ъг С 49,62; Н 5,85; и 6,54. 50

5- I 1-окси-2- (2- (2-э ток си-4-оксиметилфенокси)-этиламин1-этил.1-2-метоксибензолсульфонамид, т.пл. 175-178 С.

Рассчитано, Ъг С 54,53; Н 6,41;

М 6 36. 55

С20нх8М 2.ОТ 5

Найдено, %: С 54,43; Н 6,37;

N 6,31.

5- 1-окси-2-) 2- 4-оксиметил-2-метоксифенокси} -этиламин)-этил.)-2-метилбензолсульфонамид, т.пл. 137-13 С. о Q)

Рассчитано, Ъг С.55,60, Н 6,38;

Я6,82.

Cå9 Няь1 гхоз ь

Найдеыо, Ъг C 55,56; Н 6,86;

Мб 76, 65

Хлоргидрат 2-окси-5-f,1-окси-2- 2-(4-оксиметил- 2-метоксифенокси)-этиламин -этил1-бензолсульфонамида, т.пл. 161-162,5 С..

Рассчитано, Фг С 46,30; Н 5,83; .Nl 6,00.

С,> Н 414 0 .6 нс1 н го

Найдено, % г С 46, 38; Н 5,73;

14 5,66.

5- f 1-окси-2-|„2-(2-этокси-4-оксиметилфенокси)-этиламин -.этила-2-метилбензолсульфонамид; Аморфная форма.

Рассчитано, Ъг С 56,.59; Н 6,65;

М 6,60.

С Н 814д04 9

Найдено, Ъг С 56,48; Н 6,71;

Й 6,49.

5- 1-окси-2-T 2- (4-оксимеТил-2-метоксифенокси)-1-метилэтиламин)-этил)-2-метилбензолсульфонамид. Аморфная форма.

Рассчитано, Ъг С 56,59; Н 6,65;

М6,60. сЯО Н181 129

Найдено, Ъг С 56,79, Н 6,50;

14 6,46.

Хлоргидрат 5-(.1-окси-2-(2-(2-этилфенокси)-этиламин3-этил3-2-метилбензолсульфонамида, т.пл. 153-155аС.

Рассчитано, Ъг С 55,0, Н 6,56, Й6,75.

С.19 н ь М804 9 НС1

Найдено, Ъг С 54,91, Н 6,48;

1 16,70.

5- 1.1-окси-2-г2- (1,3 -бензодиоксол=

-5-илокси)-этиламин)-этил"1-2-матилбензолсульфонамид, т.пл. 131-133О С.

Рассчитано, Ъг С 54,81; Н .5,62;

Й 7,10.

С(8 Нхг М О68

Найдено, % С 54,74; Н 5,58;,Й7,26, Хлоргидрат 5-(1-окси-2-((3-4-окси-3-

-метоксифенил) -1-метилпропиламин3—

-этил.г-2-метилбензолсульфонамида.

Аморфйая форма.

Рассчитано, Ъг С 53,98, Н 6,57;

Й6,30.

Схо я 8 1 ХГ 5 НС1

Найдено, .%г С 53,57; Н 6,72," м6,15.

ХлоргиЬрат 5- 1-окси-2-(1-метил-3- (1-нафтил)-пропнламин1=этилj-2-метилбензолсульфонамида. Аморфная форма ..

Рассчитано, Ъг С 61,52; Н 6,51; и 6,24.

СХЪН 8 М 03 6 НС1

Найдено, Ъг С 61,48, Н 6,62,"

6,21.

5-(2-1.2- (2-метокси-4-метоксикарбонилфеноксиЭ-этиламин)-1-оксиэтил -2-метилбензолсульфонамид, т.пл.142144©С.

Рассчитано, Ъг С 54,,78 Н 5,98;

К 6,39.

С дОНХ6 Й 07 9

Найдено, %: С 54,91; Н 5,92;

И 6,27.

9 . 982537 10 t5

Хлоргидрат 5- (1-окси-2-(2- (2-этоксифенокси) -этиламин -этил)-2- метил-; бензолсульфонамида, т.пл. 155-157еС.

Рассчитано, %г С 52,96, Н 6,31;

46,50.

В НУ Я 066- НС1

Найдено, %г С 52,67: Н 6,38;

Н 6,37.

Хлоргидрат 5- 1-окси-2-12-(2-этоксифенокси)-этиламин)-этил -2-меток- сибензолсульфонамида, т.пл. 183«

184, 5о С.

Рассчитано, %г С 51,06; H 6,09;

N6,27.

Сг9 Н ь г4, Оь . НС1

Найдено, %г С 50,70; Н 6,14, Я 6,05.

Хлоргидрат 2-окси-5- 1-окси-2- 2-г2-этоксифенокси -этиламин)-Этил бензолсульфонамида, т.пл. 199-200,5 С.

Рассчитано,, %г С 47,94(Н 6,04 20

И 6,21.

С Н ЙР6 Q НС1 На0

Нйдено, %: С 47,54, Н 5,75; Кб, 21. 5-(1-оксан-2-(2-(2-оксифеноксн}-этиламин -этил1 -2-метилбензолсуль- 25 фонамид, т.пл. 102-104аС..

Рассчитано, %г С 55,72; Н 6,05;

Н 7,64.

С Н МО„

Найдено, Ъ г С 55, 61, Н 6, 21, .Н 7, 59.3гг

2-амин о-5-f1-окси-2- (1-метил-3-фенилпропиламин) -этил)-бензолсульфонамид., Аморфная форма.

Рассчитано, %г С 59,48; Н 6,93;

Н11,56.

С.ге Н25 h40„5

Найдено, Ъг С 59,69; Н 7,02; 4 11,48.

5-11-окси-2- f 2«(2-метоксифенокси)-этиламин)-пропил3-2-метоксибенэол« 4 сульфонамид, т.пл. 151-153 С.

Рассчитано, %: С 55,60; Н 6,38;

44 6 ° 82 °

C4ls, НзьМ Оьs

Найдено, %: С 55,25,. Н 6,38; 45 .М 6,66.

5- (1-окси-2-(2- (4-оксифенокси) - .

-этиламин -пропил3-2-метоксибензолсульфонамид, т.пл. 166-168 С.

Рассчитано, %г С 54,53; Н 6,10, Й 7,07.

С4В Н14 Qa06 S

Найдено, %г С.54,31; Н 6,16;Я6,94.

5- 1-окси-2-(3-фенилпропиламин -пропил -2-метоксибеизолсульфонамид, т.пл. 130-132ОС. 5S

Рассчитано, %г С 60,30; Н 6,92;

М7,40.

С,,В Н .ь йз04 5

Найдено, %г С 60,16; Н 6,96; Й7,15.

Пример 2. В автоклав поме.щают 10 r 5-(й-бензил-гг-р-,(2-метоксифеноксиэтил-)1 аминоацетил)-2-меток« сибензолсульфонамида, 100 мл метано« ла, 1,85 мп концентрированной: НС1 и

1 r палладия на угле. Смесь переме- 65 шивают 6 ч прн комнатной температуре под давлением гаэообраэного водорода. Затем катализатор отфильтровыва-г

loT и фильтрату добавляют небольшое количество концентрированной НС1, растворнтель отгоняют в вакууме, и остатку добавляют 50 мл этанола для оседания кристаллов, которые.отделяют фильтрованием при отсасывании, сушат и получают 8,28 г бесцветных кристаллов хлоргидрата 5-1окси-2-(2-2-метоксифеноксиэтиламин).-этил -2-метоксибензолсульфонамида. Затем продукт перекристаллиэовывают из этанола. Продукт имеет Ж.пл. 179-181ггС..

Рассчитано, %: С 49,94; Н 5;84; й6.,47.

С4В Н 4 Hgg 6 НС1

Найдено, %г С 49,85; Н 5,79;

86,43.

Пример 3. Первая стадия.

В 200 мл этанола растворяют 20 r 5-.

-(1-окси-2- -бенэил-(2-метокснфенок-. си)-этиламино„г-этнл)-2-метилбензолсульфонамнда. После добавления 20 мл этанола, содержащего около 10% НС1 и 1.г 10%-ного палладин на угле, смесь встряхивают в токе газообразного водорода. Когда поглощение водорода прекращается, катализатор отфильтро вывают и фильтрат выпаривают в ваку уме. Остаток растворяют в 100 мй этанола в горячем состоянии, раствор выдерживают .в течение ночи в ледяной камере. Получают 12,8 r кристаллов альфа-типа 5- 2-гидрокси-2-f2-(2-ме токсифенокси)-этиламин1-этил -2-ме- . тилбензосульфонамнда -в виде бесцвет ных кристаллов с т.пл. 169-171ОС.

Рассчитано, %г С 51,86; Н 6,04, И 6,72.

С49 Н14 И20У6 НС1

Найдено, %г С 51,65; Н 6,23; 116,64.

Вторая стадия. В 250 мл этанола растворяют остаток, полученный восстановлением 58 r 5-11-оксн-2- бенэил-2-(2-метоксифенокси)-этиламнн -этил)-2-метилбензолсульфонамида из первой стадии в горячем состоянии. Раствор сильно перемешивают при охлаждении льдом для осаждения бесцветных тонких кристаллов, которые отделяют фильтрованием отсасыванием, промывают небольшим количеством этанола и получают 46г кристаллов с т.пл. 158-160 С..

Рассчитано, %г С 51,86; Н 6,04;

К6,72.

Qg Н14 Яг Я- НС1

Найдено, Ъг С 51,71; Н 6,13;Й6,59.

П р и и е р 4. В 50 мл метанола растворяют 1,5 г 2-(хлор-5-(1-окси«

- 2-(1-метил)-3-<юнилпропиламин -этил бензолсульфонамида. После добавления

0,5 r 10%-ного палладия на угле ведут каталитическое восстановление при нормальных давлении и температуре»

После прекращения поглощения водоро982537

30 да катализатор отфильтровывают и промывают 200 мл метанола. Иетанольный раствор соединяют с фильтратом и перегоняют в вакууме. Остаток растворяют в 30 мл воды и после отделения нерастворившегося вещества раствор подщелачивают водным раствором едкого натрия. Затем реакционную смесь экстрагируют 100 мл этилацетата при охлаждении. Экстракт промывают водой, сушат безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют иа силикагелевой колонке, продукт элюируют смесью этилацетата и метанола 9:1 по объему.

Фракции, содержащие целевой продукт, 15 собирают и сушат в вакууме, получают

0,72 r. карамелеподобного твердого 3- 1-окси-2-(1-метил-3-фенилпропиламин)-этил -бензолсульфонамида. Соединение, полученное в этом примере, ; 2О совпадает с соединением, полученным в примере 1, по ЯИР-спектру, ИК-спектру и тонкослойной хроматографии, Пример 5. По вышеуказанной методике получают 3-(1-окси-2-(1-(1,4-бенэодиоксан-2-ил) -этиламин

-этил)-бензолсульфонамид. Аморфная форма.

Рассчитано, Ъ: С 51,97, Н 5,57;

Ц 6,74.

С g Н2 М20д S НС1

Найдено, Ъ: С 41,76; Н 5,63-, Я6,61.

Пример б. Первая стадия.

В 1000 мл метанола растворяют 110 г

5g 2-(Й -бен зил-3- (2-метоксифенил) -1-метилпропиламин) -ацетил )-2-метилбензолсульфонамида. Затем дрбавляют

10,2 г боргидрида натрия и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, метанол отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, раствор промывают водой, сушат безводным сульфатом магния, перегоняют в вакууме и получают около 114 r диазастереомерной смеси 11 и 5- 1-окси-2-(-neaazrr-3-(2-метоксифенил)-1-метилпропиламин1-этил -2-метилбензолсульфонамида в виде вязкой маслянистой жидкости. Продукт хроматографируют на силикагелевой колонке, причем части i< и выделяют 5О раздельно, применяя смесь бензола и этилацетата 5:1 по объему. Каждую из них снова очищают смесью бензола и этилацетата 9:1 nq объему, при этом соединении „ и 1 получают раздель- 55 но в виде бесцветного вязкого маслянистого вещества .

Вторая стадия. В 200 мл метанола растворяют 8,5 г полученного выше соединения. Добавляют 1,0 г 10Ъ-ного палладия на угле и 0,1 мл концентрированной НС1 и ведут каталитическое восстановление при нормальной температуре и давлении. После поглощения теоретического количества водорода 65 катализатор отфильтровывают, фильтрат перегоняют в вакууме. Остаток. хроматографируют на силикагелевой колонке, продукт элюируют смесью хлороформа и метанола 9г1 по объему. Получают бесцветный вязкий маслянистый про» дукт, которых кристаллизуют из изопропанола и получают 4,95 г белых кристаллов соединения 1 хлоргидра та 5-(1-окси-2-f3-(2-метоксифенил)-1-метил-пропиламин)-этил -2-метилбензолсульфонамида, т.пл. 176,5177,5 С.

Рассчитано, Ъ: С 56,00; Н 6,81, Й 6,53.

NО 9С1

На дено, Ъ - С 55,90; Н 6,,89 К6,48, Третья стадия. Проводят По методике первой стадии, применяя 8,0 r соединения 1, получают 4,6 r белых кристаллов соединения 4 2 хлоргидрата

5-(1-окси-2-(3-(2-метоксифенил)-1-метилпропиламин -этила-2-метилбенэол-. сульфонамида, т.пл. 151,5-163 5оС.

Рассчитано, Ъ: С 56,00 Н 6,81,,hl6 53.

С ОНд k О 9С1

Найдено, Ъ: С 55,91; Н 7,1; М6,49.

Пример 7. Первая стадия. В

1000 мл метанола растворяют 166,4 г

5- 1-окси-2-р-бензил-2-(2-метоксифе нокси)-метилэтиламин -этил)-2-метилбензолсульфонамида. После добавления

13 г 10Ъ-ного палладия на угле поглощается теоретическое количество водорода. Затем катализатор отфильтровывают и метанол отгоняют в вакууме.

Остаток погружают в 200 мл этанола, кристаллы отфильтровывают и получают 26,6 г сырых кристаллов изомера

5-$1.-окси-2-С2-(2-метоксифенокси)—

-1-метилэтиламин)-этил)-2-метилбензолсульфонамида. Продукт кристаллизуют 4 раза из этанола и получают

1 изомер п2 5- 1-окси-2-(2-(2-метоксифенокси)-1-метиоэтиламин1-зтил)-2-метилбензолсульфонамида,т.пл.153-154 С.

Рассчитано, Ъ: С 57,85; Н 6 64;

Й 7,10.

Суу 826 Ng 5

Найдено, Ъ: С 57,72; H 6,60,"М6,98.

Вторая стадия. Фильтрат выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, выпавшие кристаллы отфильтровывают и получают 72,1 г сырых кристаллов изомера 1„ 5- 1-окси-2-(2-метоксифенокси)-1-метилэтиламин)—

-этил1-2-метилбензолсульфонамида.

Повторив 4 раза перекристаллизацию продукта из этанола, получают изомер

1„ 5-11-окси-2-(2-(2-метоксифенокси)—

-1-метилэтиламин3-этил)-2-метилбензолсульфонамида, т.пл. 145-147 С.

Рассчитано, Ъ:. С 57,85; Н 6,64;

7,10.

С,(9 Н2Ь Н20 5

Найдено, Ъ: С 57,75, Н 6,66, k 7,06.

982537

П р и и е р 8. Получение (»<- »») и (» - »„ ) 2«оксм- 5-(1-окси- 2(1-(1,4-бензодиоксан-2«мл)-этилаимн )-этил)-бензолсульфонаммда.

Первая стадия. Смесь 10,76 г (0.,04 моль) Й-бензил-1 -(1,4.-бензодиоксан-2-мл-этмламина) (;j»), 7,68 г (0,02 моль) 2-бензмлоксй-5-бромацетилбенэолсульфонамида и 50 мл метилэтилкетона кипятят с обратной перегонкой 2 ч, при перемешивании, затем метилэтилкетан отгоняют в вакууме.

Остаток хроматографируют на силикаге-. левой колонке и элюируют смесью хлороформа и этилацетата 2:1 по объему и получают 9,6 г изамера (»<) сырого (5

2-бензилоксм-5- й-бензил-1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-этиламиноацетил)-бензолсульфонамида.

Вторая стадия. Продукт растворяют в 300 мл метанола и после добавления 2О

3 r боргмдрида натрия при комнатной температуре смесь перемешивают 2 ч.

Затем. метанол отгоняют, добавляют

100 мл воды и продукт экстрагируют

300 мп этилацетата. Этилацетатиый слой прочь»вают водой, сушат безводным сульфатом магния и этилацетат отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на силмкагелевой колонке, элюирование ведут смесью хлороформа 3О и этилацетата 2»1 по обьему. получают сйачала 4,0 г (»» ».„ ) 2-бензилокси-5-(1-окси-2- 4 -бе нзил-1-. (1, 4. -бензодиоксан-2-ил)-этиламин) -зтмл)- .

-бензолсульфонамида, затем 1,2 г 35

:(»7-1 ) 2-бенэилокси-5-t 1-окси-2-(М- t

-бензил-1-)1,4-бензодиоксан-2-ил-этиламин -бензелсульфонаммда.

Третья-стадия. В 100 мл метанола растворяют 4,0 г 2-бензилокси-5-fi- 4п

-окси-2-94 -бензил-1-(1,4-бензодиок-.. сан-2-ил)-этиламин -этил)-бензолсуль- фонамида (1»- j ) . Добавляют 0 5 г

10%-ного палладня.на угле и 1 каплю спиртовой НС1 и поглощают теоретичес». 4 кое количество водорода -при комнатной температуре.Катализаторотфильтро.вывают, к фмльтрату добавляют небользой избыток спиртовой НС1 и.отгоняют метанол в вакууме, К остатку добавляют эфир, при этом остаток затвердевает. Твердое вещество, полученное отсасыванием фильтрата, перекристаллиэовывают из метанола и получают

2,5 г бесцветных кристаллов хлоргидрата 2-оксм-5-(1-окси-2- Q.-(1,4-бензодиоксан-2-нл) -этиламин)-этила бензолсульфонамида (»„ » ) с т.пл. 132- .

134о С.

Рассчитано, Ъ! С 50,17, Н 5,38

Я 6,50. 40

С 9 НтаМ Оь 5 НС1

Найдено, Ъ: С 50,23; Н 5,41, Й6,45.

Четвертая стадия. В 50 мл метанола растворяют 1 г 2-бензилокси-5-t.i-оксм-2-gH -бензмл-1-(1,4-бензодиоксан- 43

-2-мл1-этмламин1-этила-бензолсульфонамнда(» - f, ). Добавляют 0,5 г 10%ного палладия на угле и 1 каплю спиртовой НС1 и поглощают теоретическое количество водорода прн комнатной температуре. Затем катализатор отфильтровывают и после добавления к фильтрату небольшого избытка спиртовойНС1 метанол отгоняют в вакууме К остатку добавляют эфир и остаток затвер- девает. Твердое вещество, полученное фильтрованием с отсасыванием, перекристаллизовывают из мзопропанола и получают 0,4 г бесцветных кристаллов хлоргмдрата 2-оксн-5-(1-окси-2- fi-(1,4-бензодиоксана-2-нл)-этнламмн -зтил)-бензолсульфонамида (4 - »,, ) с т.пл. 205-210 С.

Рассчитано, Ж» C 50,17, Н 5,38;

Й 6,50.

С„, ИУ Ь НС1

Найдейо, Ъ| С 49,96; Н 5,35;М6;56.

По методике примера 8получают хлоргидрат 2-окси-5- f 1-ох си-2- (2- (2-метоксифенокси)-этилам»»н -этнл3-бензолсульфонамида, т.пл. 192-197оС.

Рассчитано, %: С 48,74", Н 5,53; 6,69.

Сп Пйг. Щ ь6Н»-1

Найдено, %: С 48,57, H 5,65, М6,44.

Пример 9. Первая стадия. В

300 мл метилэтилкетона растворяют

7,3 г 5-бромацетил-2-метоксибензолсульфонамида и 12,4 r й-бензил-1-(1,4-бензодмоксан-2-мл) -этил-амина и после кипячения с обратной перегонкой в течение 1 ч, растворитель отгоняют. К остатку добавляют эфир и ttocле отфильтровывання бромгидрата вторичного амина, выпавшего в осадок, фильтрат выпаривают досуха. Липкий остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюнруют смесью бензола к этилацетата 95-:5 по объему.

Затем продукт подвергают тонкослойной хроматографии на силикагеле, применяя смесь бензола и этилацетата

2:1 по объему. Получают 4,7 г изомера (»» J 5-(М-бензмл-(1- (1, 4-бенэодиоксан-2-мл) -этмламин1-ацетилен-2-метоксмбензолсульфонаммда с Rg =5,7 и 4,2 r нзомера(» ) его с g =4,1 в виде маслянистых веществ °

Вторая стадия. В 80 мл метанола растворяют 4 г вышеуказанного изомера (4») аминокетона и после добавле- ния 0,8 r боргидрида натрия при перемешивании при охлаждении льдом смесь перемешивают еще 3 ч при комнатной температуре. Затем раатворитель отгоняют и остаток 3 раза экстрагируют по 20 йл хлороформа. Экстракты соединяют, промывают водой, сушат безводным сульфатом магния, выпаривают досуха и получают 3,2 г липкого осадка.

Продукт хроматографнруют на снлнкаråëåâîé колонке, элюируют смесью хл 16

9е2537

Формула изобретения где R — атом водорода, гидроксильная группа, низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, аминогруппа, R В% R> и й, - одинаковые или разные, йредставляют собой атом водорода или низшую алкильную .группу, R — арильная группа, которая мо55 жет иметь заместители, бензодиоксановая циклическая группа, которая может иметь заместители, .арилоксигруппа, которая мо ет иметь замести60 тели, или арилтиогруппа, . которая также может иметь заместители, причем R< явля- ется бензодиоксановой циклической группой, которая мо6S жет иметь заместители, арироформа и метанола 95:5 по объему и получают 2,5 порошка изомера (8) 5-! 1-окси-2-! М-бензил-Н-Ю вЂ” (1, 4-бензодиоксан-2-ил)-этиламин3-этил) -2-метоксибензолсульфонамида.

По методике получения вышеуказанного нзомера („ ), применяя 4 r изомера (), получают 2,8 г карамелеподобного, порошка изомера (1 ) (5-! 1-окси-2-1 и -бензил-М-1- (1, 4-бензодиоксан-2-ил) -этиламин -этил 1-2-метоксибензолсульфонамйда. ,Третья стадия. Смесь 2 r.èçîìåðà (i„ ) 5-f 1-окси-2-!.N-бензил-й-1-(1,4-бензодиоксаы-N-2-ил)-этиламинJ-sza $

-2-метоксибензолсульйонамида, 400 мг 15

10%-ного палладия на угле,40 мл метанола и 0,4 мг концентрированной НС1. каталитически восстанавливают при нормальных температуре и давлении.

После поглощения теоретического колй- 2О чества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха.

Карамелеподобный остаток кристаллизуют из изопропанола и получают 1,2 г целевого хлоргидрата 5-(1-окси-2-(1-(1,4-бензодиоксан-2-ил) этиламин)-этил)-2-метоксибензолсульфонамида (1„ ) с т.пл. 201-202 С.

Рассчитано, %: С 51,29, Н 5,66, К 6,30. ЗО

С.!У Н24 Об К yS Н С

Найдено, %: С 50,81; Н 5,55, N 6,11.

По методике получения указанного изомера (iz ), исходя из 2 г изомера (1 ) 5-(1-окси-2-t N-бензнл-й-1-(1,4- 35

-бензодиоксан-2-ил)-этиламин)-этил)-2-метоксибензолсульфонамида, получают 1,5 r целевого хлоргидрата 5-1,1-окси-2-1.1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-этиламин3-этил)-2-метоксибензолсуль«

1 фонамида (j>) с т.пл. 215-217ОС.

Рассчитано, %: С 51,29, Y. 5,66; и 6,30.

С!9 Ngg Сб и Ь Н С 1

Найдено,-%: С 50,88, Н 5,64; и 6,14.

Ниже показан способ разделения 45 рацемической смеси (1 ) на основе асимметрических атомов углерода хэ и х4, полученных в примере 9; изомера (1, -ig) и изомера (1„ -jg) на основе асимметрических углеродных атомов х и х

9 г изомера (1„ ) 5-11-oкси»2-(й-бензил-N-1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-этиламин)-этил)-2-иетоксибензолсульфонамида, полученного во второй стадии, хроматографируют на силикагеле-. вой колонке, элюируют смесью бензола и этилацетата 8:2 по объему и получают 3,7 г (j †1 ) изомера и 1,5 r изомера (i -1 ), а также 3,2 r смеси ! этих иэомеров в виде порошка.

Способ дальнейшего восстановления каждого изомера, выделенного таким образом.

Ct åñü 1,5 r изомера (j -1 ) 5-(1-окси-2(И-бензил-N-1-(1,4-бейзодиоксан-2-ил) -этиламин3-dTHJI)-2-метоксибензолсульфонамида, 300 мг 10%-ного палладия на угле, 30 ил метанола и

0,3 мл концентрированной> НС1 каталитически восстанавливают при нормальных давлении и температуре, после поглощения теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха. Сиропо образный остаток кристаллизуют из изопропанола для получения 1,2 r це,левого хлоргидрата 5-!1-окси-2-11-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-метиламин);-этил)-2-метоксибензолсульфонамида (i - i ) с т.пл. 209-211 С.

Рассчитано, %| С 51,29, Н 5,66, N 6,30, С!. 7,97.

С,уф НрА.!$0 НС!

Найдено, %: С 51,00; Н 5,74, и 6,47, С1 7,92 °

Чо методике для получения вышеуказанного изомера (1 -1 ), применяя

0,5 г изомера (11 - i ) 5-(1-окси-2-! М-бензил-й-1- (1,4-бензодиоксан-2-ил)-этиламин)-этил)=-2-метоксибензолсульфонамида, получают 0,35 г целевого хлоргидрата 5-t.1-окси-2-! 1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-этиламин.1-этил3-2-метоксибензолсульфонамида (j< -j ) с т.пл. 186-188 С.

Рассчитано, %г С 51,29, Н 5,66;

М 6,30, С1 7,97.

Сд 8 8@0@ S ° Н С 1

Найдено, .%: С 51,08; Н 5,71; и 6,43; С1 7,90.

Способ получения производных фенилэтаноламина общей формулы

ЦЗЖ30% R% В 3

1Ъ 13

C - camC (ca%) % 5

i 1

982537

Составитель Л.Иоффе

Редактор К.Волощук Техред К.Иыцьо

Корре ктор Г. Orap

Заказ. 9750/80 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР . по делам изобретений и открытий

113035, москва, X-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4 локсигруппой, которая может иметь заместители, или арилтиогруппой, которая также может иметь заместители, в том случае если

R йредставляет собой Фидроксильную группу, и - 0 или целое число от 1 до 3„ или их солей, отличающийся тем, что аминокетон формулы

° . аРВ60 Oa, Я, с-1-м-с -кщ к„

/ 11! В а %ъа,nle Е - атом водорода или бензильная группа, йй4,R,É,84.,Й4 .и в иМеют указанные значения, восстанавливают комплексными гидридами металлов в органическом растворителе при охлаздении или -комнатной температуре, и если X представляет собой бензильную гр 1Ф

Ъу, то удаляют бензильную группу ка- талитическнм гидрированием; или выае указанный аминокетон восстанавливают путем каталитического гидрирования И целевой продукт выделяют в виде csoбоднего соединения или соли.

; Приоритет по признакам

12.10.17. R - атом водорода, низшая алкильная группа, низшая алкок10 сильная группа, аминогруппа, 26.10.77. R - -гидроксильная груйй(а;

23.12.77. R,R,Р, - атом водОрода)

21.06.78. Ry - арильная группа, .которая может иметь заместитель, арй15 локснгруппа, которая может иметь заместитель, арилтиогруппа, которая мс жет иметь .заместитель:.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

20 1. Патент Англии Р 1321701, кл .,С 07, С, опублик. 1964.

2. Патент Англии Ф 1266058, кл. С 07 С, опублик. 1964.

Способ получения производных фенилэтаноламина или их солей Способ получения производных фенилэтаноламина или их солей Способ получения производных фенилэтаноламина или их солей Способ получения производных фенилэтаноламина или их солей Способ получения производных фенилэтаноламина или их солей Способ получения производных фенилэтаноламина или их солей Способ получения производных фенилэтаноламина или их солей Способ получения производных фенилэтаноламина или их солей Способ получения производных фенилэтаноламина или их солей 

 

Похожие патенты:

Способ получения производных фенилэтаноламина или их солей

Наверх