Способ получения циклоалифатических кетоаминов или их солей



 

()984404

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистич вских

Реслублик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. (22) Заявлено 260580 (21) 2763802/

2925903/23-04 (23) Приоритет . 160579 (32) 17. 05. 78

С 07 С 91/34

С 07 С 97/10

//A 61 К 31/13

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (31) 20049/78 (33) ФРГ

Опубликовано 231282. Бюллетень № 47 (53) УДК 547. 435..07(088.8) Дата опубликования описания 2 31282

Иностранцы

Юрген Энгель, Аксель Клеемайн, Клаус Поссельт, ритц Штроман и Клаус Тимер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

/

Иностранная фирма

"Дегусса Al (ФРГ) . (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛОАЛИФАТИЧЕСКИХ

КЕТОАМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно циклоалифатических кетоаминов или их солей, которые обладают биологической активностью и могут найти, применение в медицине.

Известно получениеО -аминокетонов путем взаимодействия хлорзамещенных катонов с аммиаком или соответствующими аминами (1j.

Целью изобретения является разработка способа получения новых циклоалифатических кетоаминов или их солей на основе известного метода, которые обладают биологической активностью.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения циклоалифатических кетоаминов общей форму- лы (1) с 3 а1-Х-СН-СК -ж-СК(СНз)- сН(оН)

R2 ,25 где Р4 - остаток адамайтила, либо насыщенный или ненасыщенный .

С -С -циклоалкильный остаЪ 16 ток, причем этот С з-С 6-цик.. лоалкильный остаток может ь быть замещен также низшей алкильной группой или ато- мом галогена;

X означает группу - СО

Р— водород» или низший алкил

С4 6,R > — водород или гидроксигруппу, заключающимся в том, что соединение общей формулы IЧ

"И. -Х вЂ” СК вЂ” Z

1 1 к где R, R>, х имеют указанное выше значение, а Z является галогенметильной группой, аминометильной группой или формильной группой, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (V) 3 ъч — сн (Он) где РЗ имеет указанные значения, а

У является галогенэтильной группой, 1-аминоэтильной группой либо вместе с гидроксйгруппой образует эпоксидный цикл, причем Z и Ч каждый отличаются друг от друга, причем, если

984404

Z-формилгруппа и W-аминоэтилгруппа, процесс ведут в присутствии водорода,если RI содержит двойную связь она может быть восстановлена и полученные соединения выцеляют в свободной форме или в .форме их солей.

° Этот способ целесообразно осуществлять в растворителе или суспендирующем агенте, как, например, ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилал), алифатические спирты (этанол, пропанол, бутанол),низшие алифатические амиды кислот .(диметилформамид), тетраметилмочевина, диметилсульфоксид, алициклические и циклические насыщенные эфиры (диэтиловый эфир, диоксан-) при темпера,турах между 20 и 200 С, в частности ., 50-140 С. При этом рекомендуется работать в присутствии акцептора кислоты (поташа, соды, щелочных алкоголятов, третичных аминов: ), если, например, Z содержит .атом галогена, а

W-аминогруппу (или наоборот ). Акцептором кислоты может служить также избыточный амин.

Способ осуществляют в присутствии 25 водорода, если Е означает аминометиловую группу, а W-1-оксоэтиловую группу, или, если Z означает формильную группу, а W-1-аминоэтиловую .группу. 30

В качестве катализаторов при этом пригодны обычные катализаторы гидрогенизации, преимущественно металлические катализаторы гидрогенизации, например скелетный никель, платина, 35 палладий, натрий боргидрид.

Если одновременно с гидрирующей конденсации нужно удалить бензильную защитную группу или другую отщепляемую с гидрированием защитную группу, 40 применяют палладиевые катализаторы.

Исходные вещества формулы

R< -X С/ Я 1Н-СН -На l! На1-атому галогена) получают путем обычного присоединения галогенводорода к ненасыщенному соединению Rg - Х-С/ Я /=С Н,,либо путем известного взаимодействия соединения R„ H c fb-хлор-пропионилхлори дом в присутствии каТализаторов по

Фриделю-Крафтсу, либо также ацилированием этилена или CHJR/ =CH соединением R COC1 при условиях ФриделяКрафтса, а в конкретном случае со следующим за этим восстановлением кетогруппы.

Имеющуюся двойную связь или СОгруппу Х можно тогда в конкретном случае восстановить обычным порядком.

Исходные вещества формулы бО

Я - Х- С j R /Н- С НО можно получать путем взаимодействия соединения

Гриньяра или щелочного производного соединения Ry Н с соединением

На l -С /Rz/ Н-СН/ОС Н ) аналогично j 2).

Исходные вещества формулы

Я„- Х-C/ Ra/ Н- С Н - NH можно получать из соответствующих галогенных соединений и фталимидкалия в растворителе (толуоле, ксилоле) при температуре кипения и путем следующего за этим отщепления фталимидного остатка пос-, редством минеральной кислоты (25%

HCl) в растворителе или суспендирующем агенте (ледяная уксусная кислота

/ Н О, спирт/Н<О) при температуре между 80-200 С.

В зависимости от условий осуществления способа и исходных веществ конечные вещества формулы (I) получаются в свободном виде или в виде их солей. Соли конечных веществ можно снова переводить в основания известными способами, например, с помощью щелочи или ионообменников. Из них можно, путем взаимодействия с органическими или неорганическими кислотами, в частности пригодными для образования терапевтически применяемых солей, получить соли. В качестве таких кислот используют галогенводородные кислоты, серную кислоту, фосфорные кислоты, азотную кислоту, перхлорноватую кислоту, органические моно-, ди-или трикарбоновую кислоты алифатического, алициклического,ароматического или гетероциклического ряда, а также сульфокислоты. Восстановление двойной связи остатка Я,проводят с помощью каталитического гидрирования. В качестве катализаторов используются обычные высокодисперсные металлические катализаторы, как катализаторы из благородных металлов, например скелетный никель, платина или, в особенности, палладий. Способ можно осуществлять при нормальных или повышенных температурах. Целесообразно работать в интервале температур от 40 до 200 С, в конкретном случае при повышенном давлении. Если фенольная гидроксильная группа содержит бензиловую защитную группу, последняя при каталитическом гидрировании одновременно отщепляется, когда применяется, например, палладиевый катализатор.

Однако восстановление кетогруппы возможно точно также и другим образом, например, посредством комплексных гидридов металлов (например, лития-алюминия гидрата, натрия-бор гидрида и другие) или с помощью алкоголятов алюминия по Меерв*йну и

Пенндорфу (например, посредством изопропилата алюминия) при температурах между 0 и 150 С, в частности 20100 С. В качестве растворителей или суспендирующих агентов для этой реакции пригодны, например, низшие алифатические спирты, диоксан,, тетрагидрофуран, вода или ароматические углеводороды, бензол,- толуол и др.

984404Предлагаемые соединения оказывают фармакодинамическое действие и вызывает, например, понижение кровяного давления, а также улучшение церебрального или периферического кровотока. Кроме того, они обладают проти- 5 вовоспалительным свойством,и отличаются хорошей резорбцией. Например, при интрадуоденальном применении (наркотизированная собака) уже через

15 мин достигается максимум биологи- 10 ,ческого эффекта (например, при улуч шении бедренного кровотока).

Пример 1. l-(3-гидрокси-3-фенилпропил-(2) 1-(3-циклогексил-3 -оксопропил -амин. l5

Маслянистый циклогексил-р-хлорэтилкетон, полученный из раствора

200 г (136 моль) хлорида циклогексанкарбоновой кислоты в 500 мл высушен-. 1ного 1,2-дихлорэтана путем добавле ния порциями.182 г (1,36 моль) AlÑlg . при -5 С, с последующим четырехчасовы пропусканием этилена при температуре ниже — 5 С и проводимого вслед о за этим гидролиза 500 мл воды при комнатной температуре и сгущения высушенной над Na S04 органической фа- зы в вакууме добавляют к раствору

164 r (1,09 моль) I-норэфедрина в

1000 мл диоксана. Целевой продукт за ночь выкристаллизовывается, его фильтруют на нутче и перекристаллиэовывают из смеси этанол-вода

1:1..

Выход целевого продукта 67% (по 35 отношению к хлориду циклогексанкарбоновой кислоты) .

Т. пл. гидрохлорида 1-13-гидрокси-3-фенилпропил-2 )- 3-циклогексил-3-оксопропил1-амина 219-221 С. 40

Пример 2. 1-Эритро-ГЗ-гидрокси-3- (3-гидроксифенил)-пропилвЂ.(2-) 1-(3-циклогексил-3-оксопропил)-амин.

10 г (0,057 моль) циклогексил

45 -хлорэтилкетона, растворенного.в

30 мл ацетонитрила, добавляют .каплями при 75 С к смеси 18 r (0,057 моль)

1-эритро- fll-rèäðîêñèíoðýôåäðèí-гидро.гентартрата и 23,8 мл триэтиламина в 150 мл ацетонитрила. В течение часа смесь нагревают с обратным холодильником, растворитель отгоняют и остаток смешивают с 50 мл горячей -. воды. После трехкратной экстракции путем встряхивания с помощью метилизобутилкетона и сушки сульфатом натрия добавляют теоретически необходимое для образования соли количество щавелевой кислоты, растворенное в

20 мл метилиэобутилкетона. Выкристаллизовавшийся.при охлаждении оксалат очищают путем перекристаллизации. из иэопропанола.

Выход целевого продукта 22%. Т.пл. оксалата 174-175 С. 65

I Пример 3. 1-Трео-1.3-гидрокси-3-фенилпропил- (2) j — 3-циклогек сил-3-оксопропил)-амин. о н он

Н б — бН Н2-МН- бН вЂ” бН ©

8,6 г (0,057 моль) 1-1 -норэфедрина и 15,8 г карбоната калия нагревают в 150 мл ксилола с перемешиванием до 100 С и смешивают каплями с раствором 10 г циклогексил-Р-(хлорэтил)-кетона в 30 мл ксилола. По окончании добавления каплями. нагревают еще в течение часа с обратным xo" лодильником и проводят горячее фильтрование раствора. Выкристаллизовывающееся при охлаждении основание растворяют в метилэтилкетоне и смешивают с 10 мл 5 N-изопропанольной соляной кислоты. Полученный гидрохлорид перекристаллизовывают из изопропанола.

Выход целевого продукта 48%. T пл. гицрохлорида 172-173 С.

Аналогично примеру 2 получаются

У Зз

„„,„„„у- мя- н(н,)- н( примеры 4-15 (табл. 1) соответственно на О, 057 моль соответствующего хлорэтилкетона формулы Ч -Сl и

0,057 моль соответствующего указанного в табл. 1 компонента в присут-. ствии 23,8 мл триэтиламина.

Пример 21. (Получение свободного основания), 3 г 1-13-гидрокси-3-фенилпропил(2) g -1 3-адамантил-оксо-пропилД-амингидрохлорида суспендируют в разбавленном аммиаке.

Суспенэию неоднократно экстрагируют путем встряхивания с помощью хлороформа. После сушки и .удаления растворителя в вакууме перекристаллиэовывавт остаток-из изопропанола.

Выход целевого продукта 82%, т.пл. 119-121 С.

Пример 22. 1- 3-0кси-З-фе-.. нилпропил-(2)3-13-циклогексил-3-оксопропил -амин.

Смесь 1,3 r (0,01 моль) 2-метил-3-фенилоксирана и 1,5 г (0,01 моль) -аминоэтилциклогексилкетона растворяют в 50 мл иэопропилового спирта, нагревают 8 ч до кипения. Затем растворитель концентрируют под разряжением и обрабатывают соляной кислотой . в изопропаноле. При этом получают соответствующий гидрохлорид и последний перекристаллизовывают из этанола, т.пл. гидрохлорида 219-220 С. Выход

1 г.

Это же соединение можно получить следующим образом.

1,5 г (-0,01 мольJ, P-аминоэтилциклогексилкетона нагревают 2 ч с де . флегмацией вместе с 1,7 г (0,01 моль)

2-хлор-2-метил- 1-оксиэтилбенэола в

984404

Таблица 1

Продукт по способу

Точка плавления гидро хлорида;: С

Выход, о

Исходные вещества

Соединение

V-С1

Пример яминокомпонент (в виде гидрохлори- да)

00 (2)р В 197 (иэооро- 1-ЙЕ Н панол) о

2-метил-1(P -хлорпропионил)—

1-циклогексен.43

- do — (рн,!

Н 192 (изопропанол) 1-МЕ

1-(p-хлор- 56 пропионил)"1-циклогептен б 0 — (бН. ) 2

- 1- (jb-хлор- 3 9

-пропионил)—

-1-циклогептен

Н 217-219 (этанол/Н О) 1-NE (Н.Я) Н 199-200 (этанол/Н О) 1 - М Е

"1- (P-хлор- 35

-пр6пионил)—

-1-циклооктен

/ 60-бН-бН1 Н 211 213 н, 1-(с(;метил- 40

-)Ь-хлор-этил)-1-циклогексен

1-NE

20 мл ацетонитрила в присутствии, 4,5 мл триэтиламина. Отгоняют растворитель, остаток обрабатывают 10 мл горячей воды, растворяют в метилизобутилкетоне и после высушивания над сульфатом натрия получают соответст° вующий гидрохлорид действием соляной кислоты и изопропаноле. Полученный таким образом гидрохлорид перекристаллизовывают из этанола.

Выход целевого продукта.0,9 r.

T.ïë. 220 С.

Пример 23. 1- (З-Окси-З-фе-. нилпропил-(2) 1-(3-циклогексил-3-оксопропил(-амин.

К суспензии 2,2 r (0,06 моль)

21А1 Н4 в 30 мл абсолютного эфира прибавляют по каплям смесь 3 г (0,02 моль) 3-оксо-3-циклогексилпропаналя и 3 г (0,02 моль) 1-норэфеДрина, растворенного в 70 мл абсолютного эфира. После окончания прибавления реакционную смесь нагревают 2 ч с дефлегмацией и затем обрабатывают последовательно 10 мл этилацетата, 10 мл метанола и 10 мл водЫ. Отделяют от образующегося осадка, эфирную фазу высушивают над сульфатом нат-! рия и получают гидрохлорид действием изопропанольного раствора соляной кислоты, T.ïë. 219-220 С. Выход 75%.

Пример 24. 1-(3-окси-3-фенилпропил- (2) ) — ГЗ- цикло гекс ил-3-orcconponmr)-амин.

25 r 1 — (3-окси-3-фенилпропил-(2Ц - (3- (1-циклогексен-1-ил) -3-оксопропил) -амина НС8 растворяют в 250 мл метанол/вода (2:1), обрабатывают 2,5 г Pd-С (10%1 и гидрируют !

5 при 50 С и 5 атм до завершения поглощения водорода., Затем отфильтровывают катализаторов, отгоняют под вакуумом растворитель и продукт пере- кристаллизовывают из этанола. Выход

853.

Т.пл. гидрохлорида 219-221

Другие примеры стадии восстановления приведены в табл. 2.

984404

Продолжение табл. 11

1 . 1

Исходные вещества Гочка планления гидро хлорида, С

Выход, Ъ

Продукт по способу

Пример.Соединение

V-CI (p-хлор-про- 56 пионил)-адамантан

241 (этанол/метанол)

1-NE

19 3-194 (этанол/метанол) 4-ОН (P-хлор- 47

-пропионил)адамантан

d1-р"ОН-И Е

co — (бн2) - н

188

32 () — (Н.1)

:12 4-ОН 137-140 ок- d1-ð-ОН-М Е

Д-do (o")(этанол) 1 "К Е

6 Н 204-206 0

1"NE (бНг1 о .)2

СН

Н 150- 15 1

1-NE

eO — (бН1)1

Н 194

1-МЕ

Q — (221)1 4-ОН 160-161

41-рОН" NE

61 (. 0 { + 2)42 — Н 209-211

1 "ЙЕ

АдамантилСО-(СН )2

Адамантил-СО(СН ), салат (изопропанол/хлороформ) Аминокомкент в виде гидрохлорида (Pi-хлорп ропионил)-циклопропан

1- (P-хлорпропионил)- 49

-1- циклогексен

1- (P-хлор- 53

ПРОПИО-4 нил)-1-циклогексен Ф

1-(p-хлорпропио нил)-2-хлор-1юиклопентен

1-(P-хлор- 58 пропионил)-1-цикло додецен (P-хлорпропионил)-циклопентен (P-хлорпропионил) -цикдогексен (р-хлорпропионил)-циклогептан

984404

Продолжение табл. 1

Продукт по способу

Точка плавления гидро хлорида, С"

Исходные вещества

Выход;

При мер

Соединение

V-С1

Аминокомпонент в виде гидрохлорида

1-NE (P -хлор-пропионил циклооктан

36 (P -хлорпропионил)-циклододекан

ЭЗ

Таблица 2

Выход, %

Примечание.

Температу ра -плав1 ения гидрохло рид), С

4tIpB-. мер с200 67

Аналогично примеру 24

Р„;1-циклопентил, 6,5

194

R : :1-цикло4 гексенил,8

211

Аналогично примеру 24

R : 1-цикло4 гексенил,, 15

160-161 59

Аналогично примеру 24 из dl-p-0 Н-норэфедрина

209-211 85 о (y,): H ISO г

20 (c ) —. бН бО (бН2) :H . 4 г

М

NE-норэфедрин. (примечание в подлиннике ) !

Продукт способа формулы

25 2-глетил-. Н Н СО циклогексил

26 Циклопен- Н Н СО тил

27 Циклогек- СН Н СО

3 сил

28 Цикло- Н 4-ОН СО гек сил

29 Циклогептил Н Н СО

Количество взятого исходного соединения формулы (1) (.в виде гидрохл орида), приводится только радикал, у которого иное з начение,чем в столбце, 1, r

Р, 2-метил- Аналогич-, - .1-циклогек- но присенил, 4 меру 24

АналогичR< . циклогеп- нопримеру тенил, 24,8 24

9844 04

Продолжение табл. 2 температура плавления гидрохлорид, С Выход, Ъ

Продукт способа формулы

При мер

СО 190

ЭО Циклоок- Н Н . тил

R, г1-циклооктенил,. б

Аналогично примеру 24

СО

31 Циклодо- Н децил

R. :1-циклододеценил, 5

1б4

Аналогично примеру 24 тических мулы. кетоаминов общей фор30 3 к,-х- н-бнг — мн — сн(бн,) — 1н(он)

I 2 З ъч — бн(он) /

ВНИИПИ Заказ 99б9/78 Тираж 445 Подписное

Филиал ППП "Патент", r.Óæãîðîä, ул.Проектная,4

Формула изобретения

Способ получения циклоалифа-где R< — остаток адамант ила, насыщенный или ненасыщенный

Сз-С 6 -цйклоалкильный оста,ток, причем этот С>-С. -циклоалкильный остаток может быть замещен также низшей алкильной группой или атомом галогена;

Х вЂ” означает группу СО;

R — водород или низший алкил; ,йз — водород или гидроксигруппа .

)или их солей, отличающийся

:тем, что соединение общей формулы в,-х- н-х

I г где R, R и Х имеют указанные значею ния; оз начает галогенметильную группу, аминометильную труппу или формильную группу, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Количество взятого исходного соединения формулы (I) в виде гидрохлорида приводится только радикал, у которого иное значение,чем в столбце, 1,г где Rg имеет укаэанные значения и

4р ф-1-аминоэтильная граппа,.1-галогенэтильная группа или вместе с соседней гидроксильной группой образует эпоксидный цикл, причем 2 и в каж.дом случае отличаются друг от друга, 4 причем, если Z — формилгруппа и

W — - аминоэтилгруппа, процесс ведут в присутствии водорода, если Й„ содержит двойную связь, она по желанию может быть восстановлена, и полученные соединения выделяют в свободном виде или в виде их солей.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Несмеянов A.H. Несмеянов Н.A.

;Начала органической химии. М., 19б9, с. 509.

2. Патент ФРГ 9 1212542, кл. 12p710., 19бб.

Способ получения циклоалифатических кетоаминов или их солей Способ получения циклоалифатических кетоаминов или их солей Способ получения циклоалифатических кетоаминов или их солей Способ получения циклоалифатических кетоаминов или их солей Способ получения циклоалифатических кетоаминов или их солей Способ получения циклоалифатических кетоаминов или их солей Способ получения циклоалифатических кетоаминов или их солей 

 

Похожие патенты:
Наверх