;Филиал Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института им. С. Орджоникидзе (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СОЛИ ОР0ТОВ0А КИСЛО П»1 И (Я -АМИНОКИСЛОТ, ПРЕДУПРЕЖДИОЩИЕ РАЗВИТИЕ УТОМЛЕНИЯ

ПРИ ФИЗИЧЕСКИХ НАГРУЗКАХ

30 H

Изобретение относится к синтезу новых солей оротовой кислоты и

i0 --аминокислот, которые могут найти применение в медицине.

Известны средства, препятствующие развитию утомления вЂ” фенилалкиламины и, в частности фенамин j1 ).

Однако применению амфетамина в клинических условиях препятствует ряд присущих препарату нежелательных свойств (наличие в части случаев пародоксальной реакции: апатия вместо воэбу><дения), необходимость лишь кратковременного их использования, развитие тяжелых нервно-психических расстройств при длительном бесконтрольном применении препарата и т.д. Кроме того, использование в спорте как производных фенилалкиламинов, так и анаболических стероидов запрещено, так как эти фармакологические средства причислены к допингам.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой оргапиэм, повышение эффективности препаратов, препятствующих развитию утомления, н сниже-, ние п« нных эффектов этих препарате».

Поставленная цель достигается солями оротовой кислоты и N-аминокислот формулы

5 0

О О+

o «o -(ez );соок И)

l где n = 3,5.

Указанные. соли относятся к биологически активным соединениям. Они проявляют высокий положительный эффект при физических нагрузках, повышая работоспособность организма, и могут найти применение в космической медицине, у контингента лиц, связанных с большими физическими перегрузками (летчики, подводники, шахтеры и т.д.),-а также в спортивной практике °

Основными структурными фрагментами солей I являются широко известные оротовая кислота и ы-аминокислоты, в частности f -аминомасляная и f. -аминокапроновая, которые. играют важную роль в организме человека, являются нормальными метаболитами обменных процессов организма.

988814

Предлагаемые соединения формулы

1 обладают принципиально иным механизмом действия, чем амфетамин, что выгодно отличает их от известных препаратов аналогичного назначения.

Соль оротовой и " -аминомасляной кислоты (ЛОС-7) или оротовой и -аминокапроновой кислоты (ЛОС-8) выгодно отличаются от амфетамина и тем, что, являясь нормальным метаболитом обменных процессов организма, они не могут быть причислены к допингам.

Соли оротовой кислоты и ш -аминокислот формулы Т получают аналогично известному cnoco6y (2 $ путем взаимодействия оротовой и г-аминомасляной или f. -аминокапроновой кислот в водной среде при нагревании 0,5-1 ч; при 40-105 С с последующим выделением целевого продукта.

Предлагаемый способ получения со- 20 лей типа 7. технологичен, все виды сырья не токсичны, доступны и разработанная технология позволяет организовать беэотходное производство, не загрязняя окружающую среду. 25

Пример 1 - Соль оротовой и у-аминомасляной кислоты (ЛОС-7).

В 3-х горлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником,эагружают 70,3 г 30 (0,45 моль) моногидрата оротовой кислоты и 46,4 r (0,45 моль) ) -аминомасляной кислоты, приливают 600 мл дистиллированной воды и нагревают при перемешивании водную суспензию 35 при 70-90oC ао полного растворения осадка. Затем перемешивают раствор при этой у.емпературе еще 30 мин охлаждают его до комнатной температуры. На следующий день выпавший gg при охлаждении кристаллический продукт отфильтровывают, промывают в три приема 250 мл холодной воды, отжимают и сушат при 100-1100С до постоянного веса.

Из маточного раствора дополнительно выделяют (после упаривания в вакууме до 1/2 первоначального объема., охлаждения и фильтрации остатка) еще 20 r продукта с теми же характеристиками, что и у основного продукта.

Общий выход соли оротовой кислоты и g-аминомасляной кислоты составляет 95 r (90,8% от теории, считая на моногидрат оротовой кислоты).

Маточные растворы и отогнанная вода могут быть повторно использованы для загрузки в последующих синтезах.

Целевой продукт представляет со бой мелкодисперсные кристаллы, уме- Я ренно растворимые в горячей воде и нерастворимые в спиртах, бензоле, хлороформе и других органических растворителях с температурой плавления выше 350 С. 65

Элементный состав.

Найдено, Ъ: С 41,76; Н 5,25;

N 16,12.

Вычислено, Ъ| С 41,70; Н 5,06, И 16,21, (для СЯН13 И О

УФ-спектр (в воде): 1 = 6682 »

4822. ИК-спектр (таблетки с

KBr) характеристические частоты

3500 (9 Н) 1700 (1)со) 1620 (,г „„, со0 е ), 1490 (" -„+„), 1380 (сооe) cM-".

Пример 2. Соль оротовой и б -аминокапроновой кислоты (ЛОС-8)

В колбу загружают 70,3 r (0,45 моль) моногидрата оротовой кислоты и 71,1 г (0,54 моль) f -аминокапроновой кислоты, приливают 600 мл дистиллированной воды и нагревают при перемешивании водную суспензию при 70-90 С до полного растворения осадка. Далее обрабатывают продукт аналогично описанному примеру 1.

Получают 114,7 г (около 100% от теории, считая на моногидрат оротовой кислоты) соли opoTQBQA кислоты и f -аминокапроновой кислоты.

Температура плавления соли выше

350 С.

Элементный состав.

Найдено, Ъ: С 46,17; Н 6,08;

N 14,57.

Вычислено, Ъ: С 45,99; Н 5,97;

N 14,62.

УФ-спектр (в воде): Е 20З = 10,591; 28 = 7.692.

ИК-спектр (таблетки с KBr): характеристические частоты 3460 (4gg), 1700 (М С=О), 1630 (0 СОО ), 1510 (

Оценка влияния препаратов на развитие утомления у белых крышей и выявление механизма явления, в частности оценка динамики содержания гликогена в печени животных в ходе эксперимента приведены в таблице.

Опыты проводят на белых мышах, начальный вес которых 18-20 г. В течение недели животные находятся в стационарных условиях вивария, причем опытные животные получают ЛОС-7 и ЛОС-8 per os в дозе 50 мг/кг, а контрольным вводится физиологический раствор в соответствующем объеме.

После недели приема препарата мышей помещают в бассейн с водой (t=

28oC), длиной 180 см, шириной 30 см, глубиной 30 см.

Целью эксперимента является определение времени 25-ro проплывания по сравнению с продолжительностью первого проплывания. Оказывается, что контрольные животные увеличивают время проплывания с 9 до 15 с (1,7 раза) по сравнению с исходным, а опытные, получавшие оротовую кислоту с 9 до 11 с (1,2 раза), получавшие соединение вЂ” соль оротовой кислоты

988814

Время проплывания канала, с

Достоверность .Р (по сравне нию с группой животных II) Коэффициент утомле ния" держание гликогена, Ъ+

Название препарата (группа животных) До эап- После лыва 25-го заплыва

Началь- Конечная ная

2,22+0,0

0 05

9+0,1 15+0,1 1,7+0,03, Контроль (6) Оротовая кислота

50 мг/кг (6) 9+0,1 11+0,2 1,2+0,02

2 42+0 03.

Соль оротовой

:кислоты и г -аминомасляной кислоты (ЛОС-7) (5) " 9+0,2

0,05

2,6+0,05.10+0 1 1,1+0,02

Соль оротовой кислоты с аминокапроновой (ЛОС-8) (5) 9+0,1 12+0>2 1,3+Ою02

2,39+0,04 0,05

Содержание гликогена у интактных животных 2,6%.

+ Отношение исходного времени проплывания к конечному. и f-аминомасляной кислоты с 9 до

10 с (1,1 раза), соль оротовой и аминокапроновой кислоты с 9 до 12 с (в 1,3 раза). Следовательно, соль кротовой и г -аминомасляной кислоты (ЛОС-7) оказывается наиболее эффективным соединением (различия по всем параметрам по сравнению с группой, получившей только оротовую кислоту, достоверны -р (0;05).

Выраженный эффект препараты оказывают в дозе 50 мг/кг по сравнению с контрольными животными и животны,ми, получавшими оротовую кислоту.

Изучение динамики, содержания гликогена в печени в ходе эксперимента показывает, что все препараты препятствуют расходование его в ходе физических нагрузок. Найменьший процент расхода гликогена отмечен при использовании препарата ЛОС-7 (P < 0,001-0,05) .Эти данные свидетельствуют о корреляции между степенью предупреждения развития утомления при физических нагрузках и расходом гликогена и позволяют выдвинуть гипотезу о том, что в механизме предупреждающего развитие утомления при физической нагрузке эффекта ЛОС-7 важную роль играет увеличение им запасов последнего в печени.

Исследуемые соединения ЛОС-7 и ЛОС-8 обеспечивают по сравнению с существующими средствами для предупреждения развития утомления при физических нагрузках у млекопитающих, например по сравнению с фенамином (амфетамином) и анаболическими стероидами, следующие преимущества: предлагаемые соли являются нормальным метаболитом обменных процессов организма млекопитающих и допускают длительный повторный курсовой прием, препятствуют расходу энергетических запасов (гликогена) в организме, тогда как фенилалкиламины вызывают их распад. Предлагаемые соли не являются допингом, т.е. их применение не запрещено.

Полученные данные могут быть использованы в конном спорте, где ост ро стоит проблема предупреждения развития утомления у лошадей при больших физических нагрузках.

В перспективе полученные данные могут быть использованы в медицинских целях и, в частности в спортив ной медицине с целью профилактики утомления у спортсменов разных видов спорта.

988814

Формула изобретения

e ® соо ми;(ек - щщ

Составитель В. Назина

Редактор И. Митровка ТехредЕ.ХаритончикКорректор С, Шекмар

Заказ 10983/31 Тираж 416 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ИИИ "Патент", r. ужгород ул. Проектная, 4

Соли оротовой кислоты и из -амино.кислот общей формулы где n = 3 или 5, предупреждающие развитие утомления при физических нагрузках.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

5 1. Машковский N.Ä. Лекарственные средства, М., Медицина", 1977, ч.Т, с. 110-111.