Производные 3-изоксазолилциклопентанона в качестве полупродуктов полного синтеза простагландинов

 

Производные 3-изоксазолшщйклопентанона общей формулы О «««Xx-v xv R N-О где ,, или CHjOOCHj в качестве полупродуктов полного синтеза простагландинов. (Л со 00 со СХ) СП

„„SU„„989850

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

И

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

А0 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

СООСН3 (21) 3278256/23-04 (22) 04.03.81 (46) 23.11.87.Бял. В 43 (71) Институт биоорганической химии

АН Белорусской ССР (72) А.А.Ахрем, Ф.А.Лахвич, В.А.Хрипач, И.П.Антоневич и А.А.Пап (53) 547.514.71 (088.8) (56) Bagli I. Bogri Т.,Prostaglandins U. Utility of the New reaction

in the synthesis of prostanoic acids.

Atotal synthesis of (3)-11-deoxyPGE,--РСЕ and them С-15 epimers, Tetrahedron Letters,(-) 1972, 3 81518 (936).

Barco А.et al."Uså of (3+2)

Cycloaddition in Elaboration of

the M-Chain îf Prostaglandins"

I.Org. Chem. 45, 3142 (1980). (51)4 С 07 D 261/06, С 07 С 177/00 (54) ПРОИЗВОДНЬП 3-ИЗОКСАЗОЛИЛЦИКЛОПЕНТАНОНА В КАЧЕСТВЕ ПОЛУПРОДУКТОВ

ПОЛНОГО СИНТЕЗА ПРОСТАГЛАНДИНОВ (57) Производные 3-изоксазолилциклопентанона общей формулы где R=C Íö, или = СН,ООСН в качестве полупродуктов полного синтеза простагландинов.

1 98

Изобретение относится к новым производным 3- изоксазолилциклопентанона общей формулы

СООСН где R - С Н„или — СН ООССН, являющимся полупродуктами в йолном синтезе простагландинов серии I.

Наиболее близким структурным ана логом к описываемому соединению является соединение формулы

0 с00сн являющееся полупродуктом в синтезе простагландинов.

Недостаток известного соединения заключается в том, что его использование в синтезе простагландинов требует применения токсичных и труднодоступных фосфорорганических соединений по Виттигу.

Цель изобретения — расширение сырьевой базы для синтеза простагландинов и их аналогов.

Цель достигается новыми производными 3-изоксазолилциклопентанона общей формулы 1, которые получают . используя известную реакцию взаимодействия 2- 6-карбметоксигексил)-3нитрометилциклопентанона с 1-гептином или пропаргилацетатом в при— сутствии хлорокиси фосфора и триэтиламина по схеме

0 соося> з

СООС >

III

БО

1- гептин О и лРВПОРГ IIBII IIIIIII 3 с нц(сн ОАс)

З где Ас — ацетил.

В этих условиях генерируемая из исходного нитросоединения окись нитрила реагирует !и s1tu с тройной

5 связью 1-гептина или пропаргилацета" та региоспецифично,. давая продукты

1,3-циклоприсоединения с выходом до

50Х.

1О Лучшие выходы целевого продукта были получены при проведении реакции в бензоле при мольном соотношении исходйого нитросоединения

РОС1 : Е i: М: HC=C - С Н<, или !

5 НС =- С. — CH 0Ac как 1: 1: 1: 1.

Строение полученных производных определено из совокупности физико-химических данных и подтверждено химически. Так, например, в

ИК-спектрах обоих соединений наряду с интенсивным поглощением карбониль" ных групп цикла и эфирных остатков обнаруживаются полосы средней интенсивности в области 1600 см, обус25 ловленные поглощением изоксазольного ядра. В спектрах ПИР имеются сигналы от всех структурных фрагментов в ожидаемых областях. При этом для обоих соединений характерным являет ся синглет ароматического протона изоксазольного ядра при 5,95 м.д. (для (1), R = С5.Нн ) и 6,16 м.д. (для (!), R = СН ОАс). Для второго соединения весьма характерным являет35 ся гакже 2-х протонный сингле г при

5,2 м.д. от метиленовой группы, связанной с изоксазольным ядром и эфирной группой. Оба соединения дают пик молекулярного иона в масс-спектре и

4О обнаруживают характерную для их структуры фрагментацию под электронным ударом.

Пример 1. Метиловый "эфир

7-/2 P — (5-пентилизоксазог ил-3) -545 оксопентил-1й/гепгановой кислоты (1 уй С дН ) °

К раствору 0,4 г (1,4 ммоль) транс-2-(6-карбметоксигексил/-3нитрометилциклопентан-1-она (!11)

50 и 0,192 г (2 ммоль) 1-гептина в

1О мл бенэола при комнатной температуре и перемешивании добавляют по каплям одновременно из двух капельных воронок раствор 0,3 г (2 ммоль)

55 хлорокиси фосфора в 2 мл бенэола и

0,19 г (2 ммоль) триэтиламина в

2 мл бензола. Реакционную смесь выдерживают в этих условиях в течение .

12 ч и затем обрабатывают 5 мл раэ98985 бавленной (1:1} соляной кислоты и промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом магния. Остаток после удаления растворителя подверга- ют хроматографическому разделению на колонке (SIO эфиргексан) . Полу" чают 0,22 r (4)X) метилового эфира

7-/2P †(5-пентилизоксазолил-3)-5оксоциклопентил-1М/гептановой кислоты (1,К = С5Н я ) в виде масла.

ИК-спектр (пленка, } см ): 1745 (СО Ие, С=О кольца), 1600.(изоксазольное ядро) ПМР-спектр (C0CR>, 3, м.д.: 0,90 (СНзконц,т...ЗН); 15

),ОО-2,00/ (СНс) „, м., 20 Н/;

2,45/(СНй4 цик,м., 4Н/; 2,75 (СН, (ОСН „с.,3H); 5,95 (H «„,с., 1Н) .

Мол.масса 363 (масс-спектрометричес- 20 ки) С21 Н иОФй

Пример 2. Метиловый эфир

7-/2 -(5-ацетоксиметилизоксаэолил"

3)-5-оксоциклопентиол-1й/гептановой кислоты (1>R СН ОАс). 25

К раствору 0,18 г (0,6 ммоль) транс-2-. (6-карбметоксиг ексил} -3-нитрометилциклопентан-1-она (Ifl), 0,06 г (0,6 ммоль) пропаргилацетатав 2 мл бензола при комнатной температуре и перемешивании прибавляют одновременно из 2-х капельных воронок раствор 0,06 r (0,6 ммоль) триэтиламина в ) мл бензола и 0,096 r (0,6 ммоль) хлорокиси фосфора в

2 мл бензола. Реакционную смесь выдерживают в течение 12 ч и далее обрабатывают последовательно 2 мл разбавленной (1:)) соляной кислоты . и 2 мл воды. Остаток после обычной )О обработки экстракта подвергают хро30 г-ОН COOCHg 1 (, tsOH

0 0

2 Юа/ ИНз

3 TS0H

OOOCHS

О И) м о соосн, К он г

Пример 3. Метиловый эфир 9 этилендиокси-15-оксо-прост-13-ен-1 овой кислоты (I I I) . где R = С Н« или R = СН ОАс

Получение из кетоэфира (III) целевых простагландинов достигается известньпчи способами.

О

4 матографическому разделению на колонке (S)О,,эфир-гексан) . Получают

0,12 r (50X) метилового эфира 7-/2P(5-ацетоксиметилизоксазолил-3)-5-оксоциклопентил-Ioc/гептановой кислоты (l,R = CH 0Ac) в виде светло-желтого

- I масла. ИК-спектр (пленка, см

1750) шир.полоса, СО СН, ОАс), 1615 изоксазольное ядро . ПМРспектр (CDCI. S, м.д.): 1,10-1,70/ (СН ), м., )2Н/, 2,10 (ОСОСН, с,, ЗН); 2,16-2,48/ (CH2)2 uèêë, СН, м., 5Н/, 3,20 (СН, м., IН); 3,60 (СО,СН, с.,ЗН); 5,20 (-СН -О-, с.,2Й); 6,16 (Н,,„,, с., )Н). Мол. вес 365 (масс-снектрометрически ).

С„Н„О )).

Применение описываемых соединений формулы (Х) в полном синтезе простагландинов с природной либо модифицированной ca — - цепью позволяет упростить технологию их получения за счет исключения из схемы труднодоступных и токсичных фосфорорганических соединений. Переход от описываемых соединений (I) к простаглан-. динам и их аналогам включает их трансформацию в Ь 4 -15-кетоны (III) с природной Е-конфигурацией октенильной либо модифицированной бутенильной И -цепи, характерной для многих высокоактивных аналогов простагландинов. Такой переход достигается в одну стадию путем защиты

9-кетогрунпы в виде этиленкеталя и последующего восстановительного расщепления иэоксазольного ядра под действием натрия в жидком аммиаке по схеме:

5 989850

К перемешиваемой смеси 0,2 r п-толуолсульфокислоты и смесь кипя(0,5 ммоль) этиленкетального произ- тят в течение 16 ч. Растворитель удаводного изоксазолилкетона (I К ляют на роторном испарителе, и остаC Hf() (получено с количественным ток хроматографируют на колонне с выходом обычным способом при дейст- силикагелем, используя в качестве вин этиленгликоля и следов п-тблу- элюента систему этил-ацетат-гексан, олсульфокислоты, 0,1 r т Su0H, Получают 0,12 r .ненасышенного

10 мл тетрагидрофурана в 20 мл жид- кетоэфира (III) в виде масла. кого аммиака добавляют металличес- 10 HK-спектр (пленка): 1740, 1670 см кий натрий до устойчивого синего ок- ПМР-спектр (СРС1 м.д.). 0,88 (m, рашивания. Избыток аммиака удаляют I = 6 Гц, СН» 2 20 (m,l = 7 Гц, в токе азота, растворитель упарива- СН СООСН ), 3,60 (С, ОСН ); 5,96 ют в вакууме и остаток обрабаты- (q,l. = 16 Гц, 14 Н); 6,60 (gg, I вают толуолом (3 х 20 мл). К получен- 16 = 16 и 8 Гц, 14-H). Мол. вес 394 ному раствору добавляют кристаллнк (масс-спектрометрически). С,Н О .

Редактор Н.Сильнягина Техред А. Кравчук Корректор О.Кравцова

Заказ 5911 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r Ужгород, ул. Проектная, 4