Способ получения производных меркаптоимидазола или их солей

 

ОПИСАНИЕ

И 3 О Б P Е Т Е.Н И Я

К ПАТЕНТУ

Сеез Советскмк

Социалистических

Республик (u>991945 (61) Дополнительный к патенту (51 М g„a

С 07 0 233/84

//А.61 К 31/415 (22) Заявлено 230580 (21)2747651/

/2925099/23-04 (23) Приоритет .100479 (32) 11.04.78

Государственный комитет

СССР яо делам изобретений м открытой (31) 79412 (33)Люксембург

Опубликовано 23.01.83.бюллетень HP 3

Дата опубликования описания 2 301.83 (53) УДК547. 781. .785.07 (088. 8) Иностранцы

Пьер Джоржо Феррины и Рихард Гешке (Швейцария) (72) Авторы изобретения

8„ (,Q1Pg(. е q

f («

"4 ТЕПЕ)(О и

Иностранная фирма Циба-Гейги AI" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ. МЕРКАПТОИМИДАЗОЛА

ИЛИ ИХ.СОЛЕЙ

Rz 3

Изобретение относится к способу получения производных меркаптоимидазола общей формулы где один из радикалов К,и R

К вОдОрОд или С(— С4-низший ал

Э кил;

0,1 или 2; 35 к4- С «С4 -низший алкил, 2-Окси-2-С4 -С4-низший алкил, 2-С,(-С4низший алкокси-С -С4-низший алкил, 2-С4-С4-низший алкилтио-C -C+-низший алкил, 30

С -С4-низший алкенил, С -С4-низший алкинил или фенил-С4-С4-низший алкил, обладающего анальгетической активностью.

Известна реакция образования имидазольного цикла на основе мочевины и соответствующего кетона s среде. органического растворителя (1J .

Цель изобретения — синтез новых производных маркаптоимидаэола, обладающих ценными свойствами, поэволящими использовать их в медицине в качестве. лекарственных препаратов.

Поставленная цель достигается способом получения соединений формулы ?, Заключающимся в том, что соединение общей формулы где один из радикалов ко означает группу К„ a другой — групny R<., Х - атом галогена, или его кислотно-адцитивную соль подвергают взаимодействию с S-к-изотиомочевиной с выделением продукта

991945 в свободном виде или с N-алкилированием продукта С -C -низшим алкилгалогенидом н выделением целевого продукта или с окислением полученного продукта и-хлорнадбензойной кислотой в целевой продукт формулы Т, где n-=1 5 или 2, и целевой продукт формулы Х, где n=1, окисляют перекисью водорода в соединение формулы Х, где n=2 и пиридяльная группа R 4 и/или Р может быть й-окислена с последующим выделе-10 кием целевых продуктов в свободном виде или в виде солей.

Пример 1. 2,86 rg,-бромбензил- (3-пиридил )-кетонгидробромида и 1 r 5-метилизотиуронийбромида 5 взвешивают в 30 мл ацетонитрила, после чего добавляют 3,1 г N,N-диизопропилэтиламина и перемешивают в течение ночи. Красно-оранжевую взвесь фильтруют, фильтрат выпаривают под пони- 2р женным давлением. Остаток растворякт в хлороформе, высушивают сульфатом натрия, выпаривают и церекристаллизовывают из смеси хлороформа и петро лейного эфира, получая 2-метилтио- 25

-4 (Б )-фенил-5 (4 )- (3-пиридил )-имидазол, т. пл. 193-194 С, выход 84% (от теории ).

Исходный материал можно получить, например, следующим образом. ЗО

К 20 г бензил-(3-пиридил)-кетона в 209 мл уксусной кислоты по каплям добавляют раствор 3 7 r брома в 150 мл уксусной кислоты, после чего перемешивают в течение ночи. Выпавший с -бромбензил-(3-пиридил )-кетонгидро.бромид отфильтровывают (его можно использовать дальше без очистки ).

Аналогично получают также 2»этилтио-4 (5 )-фенил-5 (4 )- (3-пиридил )-имидазол, т.пл. 196-198 .С, выход 81% (от о 40 теории ).

Пример 2. Во взвесь 8 г

2-метилтио-4(5 )-фенил-5(4 )-(3-пиридил )-имидазола в 400 мл хлорофор- 45 ма с перемешиванием по каплям добавляют раствор 6,3 r 85%-ной м-хлорпербензойной кислоты в 70 мл хлороформа. Полученный раствор затем выдерживают в течение ночи и промывают подряд раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат сульфатом натрия .и выпаривают досуха. Остаток дважды перекристаллизовывают из смеси изопропанола и петролейного эфира, получая 2-метансульфинил-4(5 )-фенил-5 (4 )- (3-пиридил )-имидазол, т.пл. 166-169 С, выход 69% (от теории ).

Аналогичным способом, исходя из

2-этилтио-4(5 )-фенил-5(4) †(3-пири- 60 дил )-имидазола, получают 2-этансульфинил-.4(5 )-фенил-5 (4 )-(3-пиридил )-имидазол, т. пл. 162-164 С.

П р и м, е р 3. 1,0 r 2-этансульфинил-4 (5 )-фенил- (3-пиридил )-имида- 6 зола смешивают с 8 мл уксусной кислоты и 0,38 мл ЗОВ-ной перекиси водорода и перемешивают в течение ночи при 70 С. Оставляют охлаждаться, нейтрализуют раствором едкого натра и отсасывают. Получают 2-этансульфонил-4 (5 )-фенил-5 (4 )- (3-пнридил )-имидазол, т.пл. 208-210 С.

Пример 4. 5,6 r 2-этилтио-4 (,5 )-фенил-5 (4 )- (3-пиридил )-имидазола растворяют в 150 мп тетрагидрофурана, после чего добавляют 8,5 г

85%-ной м-хлорпербензойной кислоты.

Затем б ч перемешивают при 70 С, сокращают избыток перкислоты гидросульфитом натрия или диметилдисульфидом и сильно концентрируют под пониженным давлением. Выпавший осадок отсасывают, промывают водой и затем графически очищают на 70 r силикагеля. смесью хлороформа с этилацетатом (1:1) . Этилацетатный элюат выпаривают, остаток перекристаллизовывают из этанола, получая 2-этансульфонил-4 (5 )-фенил-5 (4 )-(3-пиридил )-имиадол, т.пл. 190-192 С.

Пример 5. 15 r 2-этилтио-4 (5 )-фенил-5 (4 )- (3-пиридил )-имидазола взвешивают в 15 мл этанола, затем подкисляют этанольной соляной кислотой до рН 1, после чего все растворяется. Затем добавляют диэтиловый эфир до начала осаждения, отфильтровывают и дважды перекристаллизовывают из небольшого количества этанола. Получают 2-этилтио-4(5)—

-фенил-5.(4) -(3-пиридил)-имидазол-бис-гидрохлорид, т.пл. 174-176 С, выход 96t (от теории).

Аналогично получают 2-этилтио4 (5 ) -фенил-5 (4) - (3-пиридил) -имидазол-бис-метансульфонат, т.пл. 150

152 С (с разложением), выход 88% (от теории) .

Пример 6. 8 г 2-метилтио-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазола растворяют в 40 мл метанола и

16 мл 2н. раствора едкого натра.

В раствор по каплям добавляют 4,55 г йодистого метила, перемешивают 2 ч при комнатной температуре, добавляют 40 мл воды, отсасывают и промывают водой. Получают смесь 1-метил-2-метилтио-4-феиил-5-(3-пиридил);имидазола с 1-метил-2-метилтио-5-фенил-4- (3-пиридил )-имидазолом, которую можно разделить хроматографией на составляющие. Так, на колонне из силикагеля посредством хлороформа вначале элюируют 5-фениловые изомеры с т.пл. 141-143 С, а затем с помощью смеси хлороформа и этилацетата (G:g) - 4-фениловый изомер с т.пл. 125-127 С. Выход каждого около 18% (от теории ). Из колонны можно илюировать другой продукт и опять разделять.

991945

П р .и м е р 7. Аналогично можно получить следующие соединения: .2-(2-метоксиэтилтио) -4(5) -фенил-5 (4) - (3-ииридил) -имидазол, т. пл.

118-120 С, выход 70% (от теорииЪ

2-(2-метилтиоэтилтио )-4 (5 )-феиил-5 (4 )- (3-пиридил )-имидазоп, т. пл.

164- 168 C, выход 463 (от теории);

2-изоироиилтио-4 (5 )- (и-метоксифенил )-5 (4 )- (З»пиридил )-имидазол, т.пл. 206-210 С, выход 82% .{от тео- 1р рии );.

2-изопропилтио-4(5)-{и-Фторфенил — .

-5 {4 )- (4-пиридил ).-имидазол, т. пл.

263-264аС, выход 76% (от теории);

2-метилтио-4 5-бис-(2-тиэнил)Ф !

-имидазол, т.пл . 204-206 С, выход

88% (от теории);

2-этилтио-4 5-бис-(2-тиэнил)-,имиt . р дазол, т.пл. 209-210 С, выход 76% (от теории );

2-. (2-этоксиэтилтио )-4 (5 )-фенил- 4

-5 (4 )- (3-пиридил )-имидазол, т.ил. 100-102 С, выход 58% (от теории);

2-пропилтио-4 (5 )-фенил-5 (4) — (3-пиридил)- имидазол, т.пл. 134-144 С, выход 63% (от теории); 25

2-изо ропилтио-4(5)-вменил-5(4)-(З-пиридил)-имидазол, т.пл. 182184 С, выход 44% (от теории);

2-этилтфо-4(5 )-,(и-фторфенил)-5(4)-(2-тиэнил)-имидазол, т.пл. 160 — 30

163 С, выход 72% (от теории);

2-метилтио-4(5) -(п-фторфенил)»5(4)-(2-тиэнил1-имидазол, т.пл.

171-173 С, выход 76% (от теории);

2-этансульфинил-4(5)-(п-фтор- 35 фенил)-5(4)-(2-тиэнил) -имидазол, т.пл. 143-145ОС, выход 42% (от теории ).

2-этансульфонил-4(5 )-(п-фторфенил)-5 (4 )- (2- тиэнил )-имидазол, т. ил. 180-182ОС,. выход 39% (от - теории);

2-(2-оксиэтилтио);4(5) -фенил-5(4) — {3-пиридил) †.имидазол, т.пл.

128-130 С, выход 34% (от теории);

2-оксисэтилтио-4,5-бис-(2-пири- 45 дил)-имидазол-гидробромид, т.пл.

249-250 С, выход ЗОВ (от теории);

2-оксиэтилсульфииил-4,5-бис-(2-пиридил)-имидазол, т.пл. 215

217 С, выход 27% (от теории); 56

2-..оксиэтилтио-4,5-бис-(2-тиэнил )-имидазол, т;пл. 125ОС, выход 44% (от теории)р 2-бензилтио-4(5) -фенил-5(4) †(3-пиридил)-имидазол;,т.пл. 165-167 С, SS выход 92% (от теории);

2-пропаргилтио-4(5) -фенил-5(4)-(3 пиридил)-имидазол, т.пл. 148

149ОС, вйход 69% (от теории);

2-аллилтио-4(5)-фенил-5(4)-(3-пи- ц) ридил)-имидазол, т.пл. 177-178ОС, выход 89% (от теории).

Пример 8. Таблетки, содер.— жащие 25 мг биологически активного вещества, например 2-метилтио-4(5) — 65 фенил-5(4)-(Ç-пиридил)-имидазола, можно приготовить следующим образом.

Составные части (на 1000 таблеток ), rr биологически активное вещество 25,0; лактоза 100,7; пшеничный крахмал 7,5-; полиэтиленгликоль 6000 5,0; тальк 5,0; стеарат магния 1,8 и деминерализованная вода до нужного объема.

Все твердые ингредиенты сначала пропускают через сито с шириной отверстия 0,6 мм. Затем биологически . активное вещество, лактозу, тальк, стеарат магния и половину крахмала смешивают. Другую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 100 мл воды.

Полученный крахмальный клейстер добавляют к основному количеству смеси и смесь, если необходимо ири добавке воды, гранулируют. Гранулят cvшат в течение ночи при 35ОС, пропускают через сито с размером отверстия

1,2 мм и прессуют в вогнутые с обеих сторон таблетки диаметром примерно

6 мм.

Аналогично можно готовить таблетки, содержащие, смотря по-обстоятельствам, 25.мг другого из указанных в примерах 1-4 соединений формулы Й;

Пример 9. Таблетки для разжевывания, содержащие 30 мг биологически активного вещества, например

2-метилтно-4(5)-фенил-5(4) -(3-пиридил) -имидазолина, можно готовить, например, следующим образом.

Состав (для 1000 таблеток),г: биологически активное вещество 30,0; маннит 267,0; лактоза 179,5; тальк

20,0; глицин 12,5; стеариновая кислота 10,0;. сахарин 1,0 и 5%-ный раствор желатины до нужного объема.

Все твердые ингредиенты сначала пропускают через сито с размером отверстия 0,25 мм. Ианнит и лактозу смешивают, гранулируют при добавке раствора желатины, пропускают через сито с размером отверстия 2 мм, су-: шат при 50ОС и еще раз пропускают через сито с размером отверстия 1,7мм, Биологически активное вещество, глицин и сахарин тщательно смешивают, маннит, гранулят лактозы, стеариновую кислоту и тальк добавляют после этого смешивания, всю совокупность тщательно смешивают и прессуют в вогнутые с обеих сторон таблетки диаметром примерно 10 мм с насечкой на наружной стороне. Аналогично можно приготовить жевательные таблетки, содержащие, смотря по обстоятельствам, 30 мг другого из указанных в примерах 1

4 соединений формулы

Пример 10. Таблетки, содержащие 100 мг биологи с:ки активного вещества, например 2-:",тилтио-4(5)991945

Х„

Формула изобретения

К Х ! )В О R, Kg

Составитель Г.Жукова

Редактор Г.Безвершенко Техред К.Мыцьо Корректор М. Демчик

Заказ 171/78 Тираж 416 Подписное.

ВНИИПИ Государственного комитета СССР. по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

»

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

-фенил-5 (4 )- (3-пиридил) -имидаэола, можно приготовить следующим образом.

Состав (на .1000 таблеток), г: биологически активное вещество 100,0 лактоза 248,5, кукурузный крахмал

17,5, полиэтиленгликоль 6000 5,0, тальк 15,0, стеарат магния 4,0 и деминерализованная вода до полного объема.

Твердые ингредиенты сначала пропускают через сито с размером отверстия 0,6 мм. Затем тщательно смешивают биологически активное вещество, лактозу, тальк, стеарат магния и половину крахмала ° Другую половину крахмала суспендируют,в

65 мя и зту суспензию добавляют к кипящему .раствору полиэтиленгликоля в 260 мл воды. Полученный клейстер добавляют к порошкообразным веществам, всю совокупность перемешивают и гранулируют в случае необходимости при добавке воды. Гранулят сушат в. тушение. ночи при 35ОС, пропускают через сито с размером отверстия

1,2 мм и прессуют в вогнутые с обеих сторон таблетки диаметром примерно 10 мм с насечкой на верхней стороне.

Аналогично можно изготовить таблетки, содержащие 100 мг одного из соединений формулы T в соответствии с примерами 1 - 4.

Способ получения производных меркаптоимидазола общей формулы I 3 где Один из РаДикалоВ Rqи RZ В СООТветствующем случае означает й-окисленный пиридил, а другой — фенил, и -галогенфенил или П С4 С4 алкоксифЕнил или Один иэ радикдлОВ R 4 и R y означает 2-тиенил, а другой

П-галогенфенил, или Оба радикала R4 и Rz одновременно означают 2-ниридил или 2-ти» енил;

$ y = -ВОДОРОД или С «С4 низший ал4 кил;

h =01или 2;

R 4 - С1-С4-низший алкил, 2-окси-С1-С4-низший алкил, 2-С4-С41р низший алкокси-С2-С4-низший алкил 2-С4 -С4.-низший алкил-, тио-С -С4-низший алкил, С -С4ниэший алкенил, С -С4-низший алкинил или фенил-С -С -низший

4 алкил, или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соединение формулы П где один из Радикалов Rо означает группу RÄ, а другой - груп25 пу (> . Х вЂ” атом галогена, или его кислотно-аддитивную соль, подвергают взаимодействию с 5-R4-изотиомочевиной с выделением продукта

Я в свободном виде или с N-алкилированием продукта С4-С4-низшим алкилгалогенидом и выделением целевого продукта или с окислением полученного продукта м-хлорнадбензойной

35 кислотой в целевой продукт формулы

Т, где n = 1 или 2, и целевой продукт формулы Х, где и 1, окисляют перекисью водорода в соединение формулы где и = 2 и пиридильная группа

40 R< и/или Rz может быть й-окислена, с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде солей.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Эльдерфилд Ф. Гетероциклические соединения. М., "Иностранная литература", 1954, с. 196-197.

Способ получения производных меркаптоимидазола или их солей Способ получения производных меркаптоимидазола или их солей Способ получения производных меркаптоимидазола или их солей Способ получения производных меркаптоимидазола или их солей 

 

Похожие патенты:
Наверх