Антипирилбигуаниды,проявляющие гипогликемическую активность

 

Союз Советскик

Социапистнчески к

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (iij992514 (61) Дополнительное к авт. свнд-ву(22)Заявлено 15.07.81 (21) 3317763/23-04 с присоединением заявкн Мо(51)N. Кл.

С 07 0 231/50

А 61 К 31/415 (23}ПриоритетЪ

Опубликовано 30.01.83. Бюллетень М 4 (5З) ДК 547. .775.03 (088.8) .Дата опубликования описания 30.01.83 (72} Авторы изобретения

З.И. Шрамова, В.Г. Воронин, В.А. Алешина

M.Ã. Плешаков, А.П. Зуев, А.С. Закс, В;П и С.Г. Гасанов

Фнлнал асасораного научно-нссладоцатальс о Го ХкиикО; (7) } Заявители фармацевтического института им. С. Орджонрпсидзе-"----=---и Пермский государственный медицинский институт

I (54) АНТИПИрИЛЬИГУАНИДЫ, ПРОяВЛявщИЕ

ГИПОГЛИКЕИИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ

Изобретение относится к новым биологически активным ан— С =С вЂ” М вЂ” C. — ИН вЂ” С вЂ” НН2 (НА)„! П 1 — Й С =О МН NH

1о где и = Н или СН

R = Н при и =

Ке Сй при и=

6Нэ

0(-Бз

Сн

A= -God

>s я = — 00

- ООС СН2} М Н2

АЛО

0 Ж (00

Гевударстиеввй кфквтвт.

ЕССР ав аелан взобретвев н вткрытив

СЬ% при и = 0;

1 и (} К

Обнэ

00н>

2 типирилбигуанидам общей формулы I: а проявляющим гипогликемическую актив20 ность.

Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения этих ь соединений в медицине.

992514

Oz жающее действие и необходимость, применения в виде инъекций (2 !.

Широкое применение в медицине в качестве синтетического перорального

15 гипогликемического препарата группы бигуанидов находит гидрохлорид 1-бутилбигуанида (адебит) Формулы l ! (3 j.

Цель изобретения — расширение арсенала средств воздействия на живой организм. 25

Поставленная цель достигается новыми антипирилбигуанидами общей формулы 3 в качестве веществ, обладающих гипогликемическим действием.

Способ получения антипирилбигуанидов общей формулы 1 основан на известной реакции взаимодействия гидрохлоридов соответствующих аминов с дициандиамидом при нагревании с последующей обработкой реакционной смеси щелочью и выделением оснований антипирилбигуанидов !1: $

Соответствующие кислотно-аддитивные соли получают далее взаимодействием эквимолярных количеств соответствующих оснований антипирилбигуанидов с соответствующей кислотой.

Пример l. Получение 4-бигуанидоантипирина (соединение Ia).

Раствор 60,75 г (0,254 моль) гидрохлорида аминоантипирина и 21,4 г (0,254 моль) дициандиамида в 380 мл . этилацетата и 380 мл абсолютного спирта нагревают в трехгорлой колбе, снабженной мешалкой, термометром и обратным холодильником, до кипения и кипятят в течение 10 ч. Затем раствор упаривают досуха в вакууме, растворяют в 150 мл воды, обрабатывают углем и отфильтровывают. При охлаждении к раствору приливают 30 мл

403-ного раствора NaOH, При этом выделяется свободное основание 4 - бигуанидоантипирина Ia в форме кристал3

Ближайшим структурным аналогом соединений общей формулы 1 является

СН5

Однако в литературе нет сведений о его биологической активности.

Известен широко применяемый антидиабетик - инсулин, основными недостатками которого являются относительно непродолжительное сахаросни4 пикрат антипирилбигунида форму- °

mi II 51 ) лов, которые дважды перекристаллизовывают из водного изопропилового спирта.

Выход очищенного продукта 36,9 г (50,6i от теории). T.ïë. 205,5 С.

Найдено, 3: С 54,38; Н 6,12;

N 33,4

С13 Н г!" О

Вычислено, Ф: С 54,34; H 5,96;

М 34,12

Уф-спектр снят в метаноле (С

= 5,9 10 моль)

А (Е) 207 (1,97. 10 ); 238 (2,13 16 ), Пример 2. Получение 4-метил-4-бигуанидоантипирина (соединение !Ь), Тщательно перетертую в ступке смесь 12,69 г (0,05 моль) гидрохлорида 4-метиламиноантипирина и 4,2 г (0,05 моль) дициандиамида переносят в колбу, которую помещают в предварительно нагретую до 200-205 С песчаную баню. Реакционная смесь расплавляется, расплав выдерживают 5 мин . при 200-205 С, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную массу растворяют в минимальном количестве воды, греют с активированным углем, фильтруют. К фильтрату прибавляют 403-HbtA раствор щелочи до рН 8-9, выделившийся осадок отфильтровывают.

Получают 12,5 г (78,284 от теории)

4-метил-4-бигуанидоантипирина !о в виде моногидрата, т,пл. 138,5140 С (из смеси спирта с петролейным эфиром).

992514

Найдено, Ъ: С 52,83; Н 6,80;

N 30,28

С14Н19И Ъ О НЯО

Вычислено;.Ж: С 52,64; Н 6,63; и 30,69

Уф-спектр снят в метаноле (С

= 5,008 10= моль), h(K) 206 (2;3 104); 239.(2,31 .10 )

П р и м .е р 3. Получение 3,4,5- .

-триметоксибензоата 4-бигуанидоантипирина (соединение Is), l6 г (0,0557 моль) основания 4-бигуанидоантипирина la растворяют в

300 мл метанола, фильтруют, охлаждают до комнатной температуры,и присыпают

11,8 г (0,0557 моль) 3,4,5-триметоксибензойной кислоты, Метанол упаривают в вакууме, остаток растворяют в 50 мл хлороформа, фильтруют. Фильтрат выливают в охлажденный холодной водой эфир (250 мл). Выпавший белый осадок

3,4,5-триметоксибензоата 4-бигуанидоантипирина 18 отфильтровывают, промывают- эфиром, сушат в вакуум-эксикато2$ ре.

Выход 25,8 г (91,7Ж). T.ïë. 131OÑ. . Найдено, Ф: С 55,4; Н 6,29;

N 18,62

Вычислено, 3: С 55,29; Н 5,85; и 19;21

Уф-спектр снят в метаноле (С =

= 3;58 10 моль)

Л(Е) 208 (4,75 10 ); 241 (2,47 »

° 10") 3S

Пример 4. Получение 3,4,5-триметоксибензоата 4-метил-4-бигуанидоантипирина (соединение 1ъ).

Аналогично описанному в примере 3 получают моногидрат 3,4,5-триметоксибензоата 4-метил-4-бигуанидоантипирина И. из 3, 19 г (0,01 моль) 4-метил-4-бигуанидоантипирина 16 и

2,12 г (0,01 моль) 3,4,5-триметоксибензойной кислоты.

Выход 5,3 r (993 от теории), т.пл. 116- 118вС.

Найдено, 3: С 53,83; Н 6,28; и 18,9

С 4Нз и О Н20

Вычислено, 3: С 54,23; Н 6,26; и 18,44

УФ-спектр снят в метаноле (С =

= 3,14 10 моль)

Ъ(Р) 210 (4,45 10 ); 241 (2,6710 )

П р и и е р 5. Получение у -аминобутирата 4-бигуанидоантипирина (сое" динение !О), 4

Аналогйчно описанному в примере 3 получают моногидрат f-аминобутирата

4-бигуанидоантипирина Ib из 14,35 г (0,05 моль) 1а и 5,15 г (0,05 моль)

g-аминомасляной кислоты.

Выход 14,2 r (69,533 от теории), т.пл. 182-183 С.

Найдено, 3: С 50,25; Н 6,81; и 27,27

1 26 83 Н2

Вычислено, Ж: С 49,98; Н 6,,90; и 27,43

Уф-спектр снят в метаноле (С =

= 5,76 10 вдоль). () 207 (1,267.10 ; 238 (1,736"

«103) 1 270 (1,076 103).

Пример 6, Получение оротата

4-.бигуанидоантипирина .(соединение IO). .В 100 мл воды растворяют 5,74 г (0,02 моль) соединения Ia, фильтруют, добавляют 3,48 г (0,02 моль) оротовой кислоты, упаривают в вакууме. Получают 7,9 г (89,673 от теории) оротата 4-бигуанидоантипирина Ie, т.пл. 194- 196 С (после переосаждения из водного ацетона).

Найдено, 3 С 46„39; Н 5,28

С.г Нр и О 2 Н

Вычислено, 3: С 46,35; H 5,03

УФ-спектр снят в этаноле (С =

= 1,97 . 10 моль).

А(б) 207 (2,36-104). 239 (2 13

«104); 276 (1,73 10 ).

Пример 7. Получение изоникотината 4-бигуанидоантипирина (соединение }ж).

Л

Аналогично; описанному в- примере 3 получают полуторогидрат изоникотината 4-бигуанидоантипирина I® из

5,74 г (0,02 моль) соединения 1ю и 2,46 г (0,02 моль) изоникотиновой . кислоты.

Выход 5.38- г (61,833 от теории) после переосаждения из хлороформа эфиром, т.пл. 130-1)2 1 .

Найдено, Ж: С 52,18; Н 5,81

Яйся)$1 Ng0

Вйчислено, 3: С 52,16; Н 5,76

УФ-спектр снят в этаноле (С =

= 1,86 10 моль)

Р(Е) 256 (2,3656-104) 238 (2,2043 х1 04)

Все синтезированные соединения общей формулы I представляют собой белые или белые с кремоватым оттенком кристаллические вещества, растворимые в воде, спиртах, хлороформе.

2514 8 ния с выраженным тремором, одышкой, общим возбуждением. Гибель наступает в ближайшие 5- 10 мин на фоне клонико-тонических судорог.

7 99

Проведение фармакологических исследований.

Острую токсичность соединений общей формулы I изучали на белых мышах с определением ДЛ в по Г.Н. Першину при внутрибрюшинном введении соединений в 2l-ной крахмальной слизи.

Внутрибрюшинное введение соединений белым мышам в токсических дозах приводит к развитию у животных практически одинаковой картины отравле-, 5

Результаты испытаний, приведенные в таблице, показывают, что все препараты (la-la) обладают значительно

J меньшей токсичностью, чем эталон—

30 абедит, который является лучшим препаратом группы бигуанида.

Соеди.нение

ДЛЯО мг/кг

Снижение гликемии на мгy о исходный через 6 ч

50,8+5,1

71,2+2,1

31,5+3,1

20 3Ь1,9

60,2+3,6

29,3+4,5

32,8+5,7

30,0+3,5

191,1+27,6 94,0+25,1

2 62

762

334

1004

1308

992

150

97,1+26,9

113,4+19,2

85, И15,9 +

60,3+10,1

228, 3+11, 1 "

90,0+5,4

1I5,0+8,7

70,0+ 5,3

159,1 16,4

272,0+33,8

296,8+47,4

45,7+2,1

186,3+46,9

236,5+65,3

151,2 16,3

21716+26,7

235,5+6),5

163,0+88,6

1б

379,5+12,7

307,6+44,2

350,5+62,6

233,0+40,0

1д

Адебит

П р и ю е ч а н и е. Все соединения вводились крысам с аллоксановым диабетом через рот в дозе, равной 0,2 ДЛ п.

Достоверность снижения гликемии в опыте по сравнению с контролем 4 0,05. Достоверность снижения гликемии в oflblTe по сравнению с контролем < 0,01. !

Гипогликемизирующую активность ю эталона — адебита, широко используизучали на белых крысах с эксперимен- емого в терапевтической практике петальным аллоксановым диабетом, вызван- рорального антидиабетического средстным однократным подкожным введением ва. аллоксангидрата в дозе 170 мг/кг. Введение исследуемых препаратов

Опробование соединений общей форму- крысам с аллоксановым диабетом через лы 1 начинали после развития диабета, рот в эквитоксической дозе, равной

45 о чем свидетельствовало появление по- 0,2 ДЛЯ, обусловило снижение глилидипсии, полиурии, полифагии и устой- кемии различной степени выраженности, чивого повышения сахара крови, содер- не вызывая изменений общего состояжание которого ойределяли ортотолу- ния животных (см. таблицу}. идиновым методом. Животных лишали пи5О щи на 12 ч до опыта, уровень гликемии Полученные результаты свидетельстхарактеризовали непосредственно до, вуют о том, что соединения 1а-1ж оба также через 6 ч после примененйя ладают сахароснижающей активностью, исследуемого препарата. Все соедине- в ряде случаев превосходящей по стения общей формулы 1, а в контроле new выраженности таковую эталонного

55 соответствующий объем. воды вводили препарата (адебита) . через рот ° Сахароснижающую актив- Сравнительная характеристика остность соединений сравнивали с таковой Рой токсичности и сахароснижающей акк

d о- ж — о —:мн- о — як

IJ . нб-m о-о

16 Обн

Л=-God / ой4

О(!Н проявляющие гипогликемическую активность. .т

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Ецв1еге А.1 .,Perrin F. Action

de ia dicyanodiamIde sur les ch1orhydrates d amines aromat.iques primaries."Buli.Soc.Chim" 1905,33!3/,р.205.

2. Иашковский И.Д. Лекарственные средства. И., "Иедицина", 1978, т.. 1, с. 557.

3. Там же, с ° 569.

6 г"де R Н или СН при п 0

Й Нприп 1и

06н3

А-006 . ОЙ4

QdHy

-000(C+g )g <42 боо или о Д Coo

Составитель Л. Кедик

Редактор Т. Портная Техред Л. Пекарь - Корректор И. Коста

Тираж 416 Подписное

8НИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Рауаская наб, д. 4/5

Заказ 363/28 филиал ППП "Патент", r Ужгород, ул. Проектная, 4

9 992514 тивности производных антипирилбигу» анида и эталона.- адебита

10. формула изобретения

Антипирилбигуаниды общей формулы