Способ получения производных простых ариловых эфиров или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты)
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
: К ПАТЕНТУ
Сеоз Советския
Социалистических
Республик (u>997606 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено. 08.01. 80 (21) 2864204/23-04 (23) Приоритет - (32) 15. o1. 79 (31) Р2901336. 3 . (33) ФРГ
Опубликовано 150283, Бюллетень HP 6 (5I)M. Кл.3
С 07 0 215/02
С 07 0 311/06
С, 07 0 401/12
С 07 О. 413/12
33 61 К 31/085 (53) УДК 547.831. .8.07(088.8) Государствеииый комитет
СССР ио делам изобретеиий и открытий
Дата опубликования описания 15.02. 83 (72) Авторы изобретения ф
Иностранцы у
Вальтер Гунар Фрибе, Гернер Винтер4 КЕ1кс, Тиль,.
Андроники Роеш .и Отто-Хеннинг Вильхещьмс (ФРГ)
1 (Иностранная фирма
"Берингер Маннхайм ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОСТЫХ
АРИЛОВЫХ ЭФИРОВ ИЛИ ИХ ФАРМЛЦЕВТИЧЕСКИ
ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ(ЕГО ВАРИАН11й) Изобретение:относится к способу получения новых производных простых ариловых эфиров общей формулы T
Ь;
К!
0eH=CE=M= „K
0 А 8 где А представляет собой атом кислорода или группу М-Я4 . причем Я„ может бить атомом водорода, метильной или этильной группойэ
Я и R могут быть одинаковыми или .различными и означают атом водорода или низшую алкильную гРуппу <:4-С4
R4 - атом водорода; 20
R - атом водорода или алкано5 . ильная группа максимально с 4 атомами углерода, цик-. лоалкилкарбоиильная группа с 4-7 атомами углерода, фе- 25 нилацетил, бензолсульфонил, тиофен-2-карбонил, фураи-2-карбонил-2-оксобензтиазол-3 ил циннаьюил KoTopblO может быть замещен в фениль-30 ном ядре двумя метоксигруппами, или бенэоил, который может быть эамещен однократно гидроксилом, атомом фтора, хлора, метокси, метилом, трет;бутилом, нитро-, аминогруппой или дважды атомом хлора или метоксигруппами, R - атом водорода, алкильная
1 группа с 1-3 атомамч углерода или ацетил, Я - атом водорода, метил, метокси или гидроксил или их фармацевтически приемпеьих солей, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами и могут найти приме нение в медицине.
Известно взаимодействие ароматических оксисоединений с галоидными алкилами с образованием простых эфи ров. Реакцию обычно проводят в органическом растворителе при нагревании в присутствии щелочного агента L 11.
Известно также взаимодействие производных пнперидина с алкилами, содержащими реакционные группы, например эпокси, атон галогена и др. Ре-,) акцию проводят, как правило, в орга997606 ническом растворителе при кипении в присутствии основания, например, третичного амина t 2).
Цель изобретения - получение новых производных простых ариловых эфиров (его вариантов) или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают антиаллергической или антигипертензивной активностями, а также могут являться промежуточными продуктами для синтеза биологически ак- 10 тивных соединений.
Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения произ» водных простых ариповых эфиров общей формулы Т, один из,вариантов которо- 15 го заключается в том, что соединение общей формулы Пг З В7 г
ОН
0 Л ES
20 где A, R<, R >, R> и R 8 им ют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы !R °
HN 3H-Â
40 где R, имеет указанное значение, и по $ epe необходимости, если R оз-, начает атом водорода, соединение общей формулы Т ацилируют и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой .соли.
Согласно второму варианту поставленная цель достигается тем, что пи- перидин общей формулы 1V подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Щ и полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением общей формулы П и если необходимо, при R>, означающем атом водорода; соединение общей формулы Т 5О ацилируют, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
Предложенные два варианта способа отличаются друг от друга порядком 60 взаимодействия реагентов и осуществляются принципиально одним и тем же путем.
Псходные соединения общих формул
l1 И! и lV представляют собой извест-,65
ЗО где Х и У означают атом хлора и брома.
R - атом водорода или вместе с
У может быть атомом кислородаp и полученное соединение обрабатывают 3$ пиперидином общей формулы tV: ные вещества или получаются известны" ми способами.
Фармакологически совме .тимые соли получают обычным путем, например нейтрализацией соединений формулы T с помощью нетоксичных неорганических или органических кислот, таких как соляная, серная, фосфорная, бромистоводородная, уксусная, молочная лимонная, яблочная, салициловая, малоновая1 малеияовая, или янтарная кислоты.
Для приготовления лекарственных средств соединения общей формулы 1 известным образом смешивают с пригодными фармацевтическими основами, ароматическими и вкусовыми веществами и красителями и, например, формуют в виде таблеток или драже или при добавке соответствующих вспомогательных веществ суспендируют или раст воряют в воде или масле, например в оливковом.
Вещества общей формулы Т применяются в жидкой или твердой форме перорально или парентерально. В качестве инъекционной среды применяют предпочтительно воду, которая содержит обычные для инъекционных растворов стабилизаторы, растворители и/илр буферы. Такого рода добавки представляют собой, например, тартратный или боратный буфер, этанол, диметчлсульфоксид, комплексообразователи (например этилендиаминотетрауксусная кислота), высокомолекулярные полимеры(например жидкий полизтиленоксид) для регулирования вязкости или полиэтиленовые произ водные сорбитангидридов.
Твердыми основами являются, например, крахмалы, лактоэа, маннит, метилцеллюлоза, тальк, высокодисперсная кремневая кислота, высокомолекулярные полимеры (такие как полиэтиленгликоли).
Пригодные для перорального применения составы содержат предпочтительно сладкие вещества. Для наружного применения предлагаемые. вещества формулы Т используют также в форме порошков и мазей, для чего их смешивают, например, с порошкообразными, физиологически совместимыми разбавителями или обычными основами мазей.
Вводимая дозировка зависит от возраста, здоровья и веса пациента (реципиента), степени заболевания, вида одновременно проводимых при известных условиях других лечений, частоты обработок (лечений) и вида желательного действия. Суточная доза активного соединения составляет 0,150 мг/Rr веса тела. Наиболее активны 0,5-40 мг/кг предпочтительно 1,020 мг/кг в день эа один или несколько приемов, чтобы получить желательные результаты.
- 997606
I1 р и м е р 1 ° 7-(.3- (4-Бензамидо- пипериднно) пропокси -3,4-диметилкумарин.
Смесь из 9 34 г (0,03 моль) 7- (3-бром-пропокси) -3,4-диметилкумарина, 6,13 r (0,03 моль) 4-бензамидс пиперидииа, 12,43 г (0,09 моль)триэтиламина и 100 мл тетрагидрофурана кипятят 6 ч с обратным холодильником, концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют хло ристым метиленом и экстракт концен-, трируют. После перекристаллизации из метанола получают 6,5 г 7-(-(4-бензамидопиперидино}-пропокси)-3,4-диметилкумарича (50% от теории).с т.пл. 201-203 С.
Применяемый в качестве исходного продукта 7-(3-бромцропокси)-3,4-днметилкумарин получают следунхаим образом. K раствору 47,6 г (0,25 моль) Щ
3,4-диметнл-7-оксикумарина в 250 мл бутанола прибавляют 77 мл 1,3-дибромпропана, нагревают до 75 С и 3 ч прибавляют 38,0 г карбоната калия. Нащэевают 2 ч с дефлегмацией, отфиль- g5 тровывают и концентрируют фильтрат;.
После перекристаллнзацни из циклогексана остается 51,9 г указанного исходного продукта (67% от. теории) с т.пл. 99-101 С.
Пример 2. Аналогично примеру 1 получают вещества, указанные в табл. 1 °
II р и м е р 3. 7-(3-) 4-Бензамидопиперидино(пропокси,7кумарин. 35
К раствору 0,58 г (0,025 моль) натрия в 100 мл изопропанола добавляют 4,65 r (0,025 моль) 7-оксикумарина, кипятят 10 мин с обратным холодильником и добавляют 7,25 г — 40 (0,025 моль) 3- (4-бензамидопиперидино)пропилхлорида в 25 мл изопропанола. После кипячения 6 ч с обратным холодильником смесь концентрируют в вакууме, растворяют в хлорис- 45 том метилене, промывают 2Н раствором .едкого натра и затем водой, концентрируют.и перекристаллизуют из зтанола. Получают 8,9 г 7-(3-)4-бензами- допнперидино)-пропокси)кумарина (88% от теории) с т.пл. 157-158 С
Применяемый в качестве исходного вещества 3-(4-бензамидопиперидино)пропнлхлорнд получают следующим образом.
Смесь 80,0 г 4-бенэамндопиперидина, 38,6 мл 1-бром-3"хлорпропана, 162 мл триэтиламина и 700 мл тетрагидрофурана нагревают 5 ч с дефлег-. мацией, отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток переносят в 60 воду и этилацетат, отделяют органическую фазу и концентрируют. Остается 71,0 r укаэанного исходного вещества (65% от теории) с т.пл. 132133 С. 65
H р и м е р 4. Аналогично примеру 3 получают вещества, указанные в табл. 2.
" р н м е р 5. 1-/4-Бензамидопнперидино(-3-) 3,4-диметилкумарин-7-илокси(-2-пропанол.
Смесь 8,1.r (0,033 моль) 3,4-диметил-7-(2,3-эпоксипропокси)кумарина, 6,73 г (0,033 моль) 4-бензамидопиперидина и 75 мл этанола кипятят 6 ч с обратным холодильником, концентрируют, остаток обрабатывают уксусно» зтиловым эфиром, проьывают водой, концентрируют и перекристаллнзуют из .уксусноэтилового эфира.;
Получают -2,8 r 1-(4-бензамидопиперидино)-3- (3,4-диметилкумарин-7-илокси)-2-пропанола (26% от теории) с т,пд. 178-180 С.
H р и м е р 6. 7- (3-,(4-(4-Хлорбензамидо) пиперидино (пропокси -3, 4-ди- метилкумарин.
К смеси 6,6 г (0,02 моль) 7-f34
-/ 4-аминопиперидино(-пропокси(-3,4-диметил-кумарина, 100 MJl 2н растнора едкого натра и 75 мл тетрагидрофурана прикапывают раствор 3,85 г (0,022 моль) 4-хлорбензоилхлорнда в
25 мл тетрагндрофурана, перемешивают .
5 ч при комнатной температуре, отфиль тровывают и осадок перекристаллнзовывают из этанола.
Получают 5,5 г ) 7-/3-/4-/4-хлорбензамидо (пиперндино )пропокси )-3,4-диметилкумарина (59% от теории) с т.пл. 212-214 С;
Применяемый в качестве исходного вещества 7-/34 4-аминопиперидино-пропокси /-3,4-диметилкумарин получают следующим образом.
Взаимодействием 7-/ 3-бромпропоксф
-3,4-диметилкумарина ч 4-оксиминопиперидннгидрохлорнда в диоксановом растворе в присутствии основания hoнига получают 3,4-диметил- 7- l3- 14-оксиминопиперидино/ нропокси /кумарин с т.пл. 198-200 С, нз которого путем каталитического гидрирования íà asкеле Ренея в подщелоченном аммиакомметаноле образуется 7-/3-)4-аминопиперидинопропокси/-3,4-диметилкумарин с т. пл. 92-94 С.
Подобное соединение получают, на--. пример, обработкой 7-/3-./4-бензамидопиперидино)пропокси f-3,4-диметилкумарина спиртовым раствором едкого кали.
Кроме того, соединение можно получить введением во взаимодействие 4- .
-аминопнперидина с 7-/ 3-бромпропокси /-3,4-диметилкумарином при кипячении с обратным холодильником в этаноле в присутствии триэтиламина.
Получение также возможно взаимодействием 3-(4-аминопиперндино)про-, ! пилхлорида с 7-окси-3,4-диметилкума
997606 рином в изопропаноле с добавкой алкоголята натрия (6 ч дефлегмация).
I1 р и м e р 7. Аналогично примеру
6 получают. вещества, укаэанные в табл. 3.
Пример 8. 6- /3-f4-Бензамидопиперидино(пропокси)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин.
4,9 г (0,03 моль) б-окси-4-метил--2-оксо-1,2-дигидрохинолина растворяют э 60 мл воды и 30 мп 1 н раст- 10 вора едкого натра. Эатем раствор концентрируют, остаток растворяют в
75 мл диметилформамида и смешивают с 9,8 r (0,035 моль) 3-/4-бенэамидо-пиперидина/-TIpoMHsIxJlopHJ15. После 15 перемешивания 4 ч при 100 С растворитель отгоняют в вакууме и остаток растворяют в хлористом метилене, высушивают и концентрируют. .После перекристаллизации из этанола получают 6,8 r б- /3-/ 4-бензамидопиперидино(пропокси /-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолина (54% от теории) с т,пл. 243-245 С.
Пример 9. 7-/ 3-/4-Бензамидо-. пиперидино/пропокси /-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин.
Аналогично примеру 8 взаимодействием 7-окси-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-хинолина с 3- /4-бензамидо-пиперидино/ -пропилхлоридом в метоксизтаноле получают предлагаемое соединение с т.пл. 275-276 С (46% от теории) .
Пример 10. б-/3-/4-Бенэамидо: пиперидино/пропокси/-1, 4-диметил- Ç5Ô
-2-оксо-1, 2-дигидрохинолин.
K раствору 3,55 г. (0,02 моль) 1,4-ди метил-б-окси-2-оксо-1, 2-ди гидрохинолина, 7,0 г (0,025 моль) 3-/4— бе н з амидопи перидино ) пропилхлорида 4Q и 3,0 г (0,02 моль)иодистого натрия в 10 мл воды и 50 мл метанола при кипячении с обратным холодильником прикапывают раствор 0,8 r гидроокиси натрия в 10 мл воды, кипятят еще 45
3 ч, остаток растворяют в хлористом метилене, промывают разбавленным раствором едкого натра, концентрируют и перекристаллизуют из изопропанола. Получают 4,0 r описываемого соединения (47% от теории) с т.пл.188
190 С.
Пример 11. 7- /3- (4-Бензамидопиперидино(пропокси /-1,4-диметил-2-оксо-1.,2-дигидрохинолин.
Аналогично примеру 1 взаимодей,ствием 1,4-диметил-7-окси-2-оксо-1,2-дигидрохинолина с 3-/4-бенэамидопиперидино(пропилхлоридом в метоксиэта-, ноле получают предлагаемое соединение с т.пл. 193-195 С (67% от Teopvz/6()
7-/ 3-/4-Бенэамидопиперидино )пропоксн /-)-этил-4-метйл-2-оксо-1,2-дигидро хи н с ли н .
Как в примере 11 взаимодействием
1-этил-7-окси-4-метил-2-оксо-1,2-ди- 65 гидрохинолина с 3-/4-бензамидопиперидино)пропилхлоридом получают указанное соединение с т.пл. 164-165"C (иэ смеси дихлорметана с эфиром) (59% от теории).
Пример 12. 7- (3-j4/-4/-Aw Пример 13. 7-/3- 4-Бензамидопиперидино (пропокси (-3-н- бутил /4- ку" марин ° 4,65 г (0,02 моль)7-окси-3-н-бутил-4-.метилкумарина объединяют с 6,18 г (0,022 моль) 3-/4-чбензамидопиперидино(-пропилхлорида и 5,53 г карбоната калия (0,04 моль) в 50 мл диметилформамида. После перемешивания 4 ч при 100 С и после охлаждения выпадает в виде осадка предлагаемое соединение, которое можно перекристаллизовать иэ этанола. Получают 5, 4 r (58,6Ъ от теории) указанного соединения с т.пл. 170171 ос Иэ концентрированного фильтрата колоночной хроматографией (силикагель хлористый метилен-метанол 9:1 / получают еще 2 r чистого соединения /. Пример 14. Аналогично примеру 13 получают вещества, указанные в табл. 4. Пример 15. Готовят таблетки, каждая иэ которых содержит 10 мг 7-/ 3-/ 4-бензамидо-пиперидино /-пропокси/-3,4-диметилкумарина, содержащие, г: 7-/3-/ 4-Бенэамидопиперидино/-пропокси/-3,4-диметил-кумарин 10 Лактоза 80 Крахмал 29 Стеарат магния 1 Указанное соединение тонко измельчают и смешивают с лактозой и крах» малом. Смесь вранулируют обычным образом. Стеарат магния добавляют к грануляту и смесь прессуют в 1000 таблеток весом по 0,12 r каждая. Предложенный способ получения производных простых ариловых эфиров позволяет. синтезировать новые соединения, обладающие антиаллергической активностью. 997606 Соединение Ю т,пл., С (растворитель) В 1ход, % Гидр охлорид 268-270 (изопропанол ) . 59 Гидрохлорид 266-268 (иэопропанол) 43 Гидрохлорид 272-274 (иэопропанол) 38 Гидро хлорчд 295-296 (нэопропанол) Гидрохлорид 172-174 (иэопропанол) 139-140 (уксусный эфир) 176-178 (изопропанол) 174 -177 (изопропанол) 36 156-157 (этауол) 3, 4-Диметил-7- (3- (4- (4-фторбензамидо/-пчперчдино/ пропоксикумарчн иэ 7- (3-бром-провоксч /-3, 4-днметилкумарина ч 4-(4-фтор- бенэамидо /-пиперчдина 3, 4-Днметил-7- f3- (4-метоксибенэамидо /пиперчдин ъ гропоксикумарнн из 7- /3-бром- пропок си ) - 3, 4-диме тил кумари на и 4- /4-метокси беыз амидо)-пийеридина. 3, 4-Диметил- 7- /3, 4- (4-метилбензамидо/пиперидино/-пропоксикумарин чз 7-/3-бром-пропокси /-3,4-диметилкумарина ч 4- /4-метил-бенэ амчдо /-пиперидина 7- )3- /4-трет.-Бутилбензамидо (-пиперидино/нропокси /-3,4-диметилкумарин нз 61 7-/бромпропокси/-3,4-диметилкумарина и 4- /4-трет. бутилбенэамидо)пийеридина 7- )3- /4-3 цетамидопиперидино/-пропокси-3, 4- диметилкумарин из 7-/ 3-бромпропок- 28 си -3 4-диметилкумарина и 4-ацетамидопиперндчна 3, 4-Диметил-7- /3- /4-фенилацетамидопипериди но/пропокси(кумарин из 7-/3-.бромпро- 49 покси /-3, 4-диметилкумарина и 4-фенилацетамидопиперидина 3,4.-Диметнл-7-/3-/2-метилпропионамидо/пиперидино/ пропоксикумарин нэ 7-/3-бромпропокси /- 3, 4-диметилкумарина ч 4-/2-метилпроионамндопиперидина 7-(3-(4-Циклогексанкарбонами4опиперидино)-пропоксн )-3 4-диметилкумарчн из 7-/3-бромпропокси/-3,4-диметилкумарина и 4-циклогексанкарбоиамидопиперидина . I ,7 /3-(4-Бензамидопиперидино) -пропоксикумарин чз 7-(3- 87 -бромпропокси)кумарина и 4-бензамидопиперидина таблица 1 997606 Продолжение табл. 1 Соединение 6-/ 3-(4-Бензамидопиперидино -пропокси /-4-метилкумарин из 6-(З-бромпропокси,)- 67 -4-метилкумарина и 4-бенз", амидопиперидина 185-187 (метанол) 164-166 (изопропанол) 48 244-246 (этан.ол ) 53 7- / 3- (4- Бе н з а мидопи периди но) — пропокси/-4-метил-2-оксо-1, 2-ди гидрохин олинн и з 7- (3-бромпропокси) — 4 4 -4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолина и 4-бензамидопиперидина 274-276 (метоксиэтанол) 6-/3- (4- Бенз амидопипериди но }-пропокси/-1, 4-диметил-2-SKco-дигидрохинолин из 45 6-(бромпропокси) -1, 4-диметил-2- оксо-1, 2 ди гидрохинолин а и 4- бе из амидопи перидина 188-190 (изопропанол) 7-/3-(4-Бензамидопиперкдино)-пропокси /-1,4-диметил-2-оксо-1,2-дигидроиинолин из 7- (3-бромпропокси )-1,4- 68 -диме тил-2-оксо-1, 2-ди гидрохинолина и 4-бензамидопиперидина 192-194 (метоксиэтанол) 164-166 (дихлорметан-эфир) 58 7.-(3- (4-Бенз амидопиперидино)-пропокси)-3-н-бутил-4-метилкуи@рин иэ 7- (3-бром- 56 пропокси) -3-н-бутил-4-метил— кумарина и 4-бензамидопи-, перидина 170-172 (этанол) 7-/ 3-(4-Бензамидопиперч-. ,дино!-пропокси-4-метилкумарин из 7-(3-бромпропоксн)-4-метилкумарин из 7†(3-бромпропокси/-4-метилкумарина и 4-бензамидопиперидина 6 — /3- (4- Be н з а мидоп и и еридино) -пропокси/4-метил-2-оксо-1, 2-ди гидрохиноли н из 6- (3- бромпропокси -4-метил-2-о- са-1,2-дигидрохинолчна и 4-бензамидопиперидина 7- / 3-(4-Бензамидопиперидин)-пропокси /-1-этил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин из 7-(3-бромпропокси)-1-.. -этил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохи. олина и 4-бензамидопиперидина Выход, Т.пл., С % (растворитель), 13 997606 T,ïë., С о (растворитель) Соединение i Выход, Ф 7-/3-/ 4- (4-< торбе нзамидо)— -пиперид лно /-пропокси-3- н-бутил-4-метилкумарин из 7-- 54 (-3 -бромпропокси/ — 3-H-бутил-4-метилкумарина и 4-(4-фторбензамидо)пиперидина 7-(3- /4-Бензамидопип рчди но)-пропокси /-4-метил-8-н-пропилкумарин из 7- (3-бром- 50 ! пропокси)-4-метил-8-и-пропилкумарина и 4-бензамидопигеририна .Ъ 7- /3-(4- (4- Фторбе из амидо)— . -пиперидинсф ропоксп/-4-метил-8-н-пропилкумарин из 7- (3-бромпропокси)-4- 67 -метил-8-н-пропилкумари.на и 4-.(4-фторбензамидо) пиперидина 7- (3- (4-Бензамидопиперч-" дино)-пропокси /-3,4-диме тил-8-н-пропчлкумарин из 7-(3-бромпропокси)-3,4-диметил-8-н-пропилкума- 55 рина и .4-бензамидопиперидина 7- !3 / 4-(4-Фторбензамидо)— -пиперидино/-пропокси/— 3,4-диметил-8-н-пропилкумарин из 7-(3-бромпро- 51 покси ) -3, 4-дч метил-8- н- -пропилкумарина и 4- (4-фторбензамидо)пиперидина 7-!3-(4-Бензамидопипери дино)-пропокси/-3-н-бутил -4-метил-8-н-пропчлкумарин из 7-(3-бромпропокси)-3-н- 61 -бутил-4-метил-8-н-пропилкумарина и бензамидопиперидина 7- /3- (4- (4-Фторбензамидо)— -пиперидино /-пропокси/-3-н-бутил-4-метил-8-и- ро.пилкумарин из 7-(3-бромпро- 50 покси)-.З-н-бутил-4-метил-8-н-пропилкумарина и 4†/4-фторбензамидо!-пиперидина 7-(3-(4-Бензамидопипридино) — пропокси/-4,8-диметил кумарин из 7-(3-бромпро- 65 покси)-4,8-диметилкумарина и 4-бензамидопиперидина 7-(3-(4-Бензамидопипериди-. но)-пропокси -3,4,8-триметилкумарина из 7-(3-бромпро- 66 покси)-3,4,8-триметилкумарина и 4-бензамидопиперидина 184-186 (этанол) 177»178 (этанол) 176 177 (этанол) 190-192 (этанол) 205-207 (этанол ) 116-118 колонка сн с(,l метанол 169-170 (этанол ) 183-.184 (этанол) 205-207 Продолжение табл. 1 з — — — — — — — — }-— 997606 Т а б л и ц а 2 Т. пл., С о (растворитель) Соединение Выход, 6-(3-(4-Рензамидопиперидино (-пропокси/-4-метилкумарин иэ 6-окси-4-метилкумарина и 3-)4-бензамидопиперидино (пропилхлорида 184-186 (метанол) 66 7-/. 3-/ 4-Бенэ амидопиперидино(-пропокси/-4-метилкумарин иэ 7-окси-4-метилкумарина и 3-/4-бензамидопиперидино/-пропчлхлорида 164-166 (изопропанол) 48 3, 4-Днметил-7-/ 3-/ 4-фторбенз амидо /пиперидч но/ пропокси кумарин из 7-окси3 4-диметилкумарина и 3-/ -/4- (4-фторбенэамидо)-пиперидино f- ропилхлорида Гидрохлорид 26 8-269 (иэопропанол) 56 3;4-Диметил-7-/ 3- /4- (4-меток си бе н з амидо ) пи периди но/ пропокси /кумарин иэ 7-ок.си-3,4-диметилкумарина и 3- /4.-(4-метоксибенэамидопи периди но ) пропп лхлорида Гидрохлорид 266-267 (изопропанол ) 43 3, 4-Диметил-7-/ 3-/ 4-(4-метилбензамидо) пиперидиио/пропок си /кумари н и з . I-оксч-3,4-диметилкумарина и 3†/4-метилбензамидо(пиперидино)пропилхлорида 7-/3-Ь4-(4-трет-крутил-бензамидо) — пиперидино/пропокси /-3, 4-диметилкумарин из 7-окси-3,4-диметилкумарина и 3-/ 4-(4-трет-бутчлбензамидо)пиперндино/пропилхлорида Гидрохлорид 272-273 (изопропанол) 40 Гидрохлорид 295-296 (изопропанол) 62 Гидрохлорид 171-174 (изопропанол) 7.-/3- (4-Ацетамидопиперидино) пропокси-3, 4-диметилкумарин из 7-окси-3, 4-диме- 27 тилкумарина и 3-l4-ацетамидопи пер иди н о ) йропилхлорида 3, 4-Диметил- 7- 3- (4-фенилацетамидопиперидино)пропоксикумарин из 7-окси-3,4-ди- 48 метилкумарина и 3/ 4-фенилацетамидопиперидино/-пропилхлорида 139-141 (этилацетат) 3 4-Диметил-7- /3-/4- (2-метилпропи о намчдо ) пч перидн но/ пропоксикумарин из 7-окси -3, 4-диметилкумарина и 3- -/ 4= (2-метилпропионамидо)-пиперидино/ пропилхлорида 176-179 . (нзопропанбл) 50 99 7606 Выход, ф Соединение 175-177 (изопропанол) 35 202-204 (метанол) 48 177-179 (этилацетат) 25 Соединение Выход, В 192-194 (уксусноэтиловый спирт) 19 7-200 (изопропанол) 31 136-138 (изопропанол ) 29 195-196 (изопропанол) 37" 7- /3-(4-Циклогексанкарбонамидопиперидчно)пропокси/-3,4-диметилкумарин из 7-окси-3,4-диметилкумарина и 3-(4-циклогексанкарбонамидопиперидино)пропилхло".рида 7-/3-(4-Бензамидопиперидино)пропокси/-3,4-диматилкумарин из 7-окси-3,4-диметилкумарина и 3-(4-бензамидопиперидино)пропилхлорида 1- (4-Бензамидопиперидино)— -3- (3, 4-диметилкумарин-7-илокси)-2-пропанол из 7-окси-3,4-диметилкумарина и 3-(4-бензамидопчперидино)-2,3-эпоксипропилхлорида 3, 4-Диметил-7- /3-/ 4-/ 2-оксибензамидо /пиперидчно /пропокси/ кумарин из 7- / 3-/ 4- амин о- ипериди но/ /пропоксч -З, 4-диметилкумарина и хлорангидрида салициловой кислоты 3, 4-Циметил-7-/3-! 4-тиофен-.2-.карбонамидопиперидино/пропоксч/ кумарин нз 7-(3-/ 4-аминопиперидино / .пропокси /-3,4-диметилкумарина и хлорангидрида .тиофен-2-карбоновой кислоты 7-/ 3-/ 4-Бензолсульфонамидопиперидино /-пропокси/ -3, 4-диметилкумарин из - 7-/ 3-/4-аминопиперидино-пропокси /-3, 4-диметилкумарина и хлорангидрида бензолсульфокислоты 7-/3-/ 4-/3,4-Диметоксициннамоиламидо/пиперидино/ пр опок си /- 3, 4-диметилкумарин из 7- /3-/4-аминопиперидино/пропокси-3,4-. -диметилкумарина и хлоран.гидрида 3,4-диметоксикоричной кислоты Пг>одолжение табл. 2 Т.пл., С 0 (растворитель) Т а б 7 и ц а 3 Т. пл., С Ь (растворитель) 20 997606 Выходу Соединение 190-191 (изопропанол) 33 182-183 (метанол) 40 210-212 (хлористый метилен) 62 151-152 (изопропанол.) б9 221-222 (метанол) 58 238-240 (метанол ) 51 7-/ 3-/ 4-Циклопропанкарбонил амчдопиперидино/пропокси -3,4-диметилкумарин иэ 7-/ 3-/ 4-аминопиперидино/—.пропокси /-3, 4-диметилкумарина ч хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты 3, 4-Диметил- 7-/ 3- /4-фуран-2-карбонамидо /пиперидино / пропокси /кумари н из 7-/ 3- /4-аминопиперидино /пропоксч/-3,4-диметилкумарина и хлорангидрида фуран-2-карбоновой кислоты 3,4-Диметил 7-/ 3-/4-нитробенэ амидо /пиперидчно /пропокси/кумарин иэ 7-/3-/4-аминопиперидино пропокси/-3, 4-диметилкумарчна и 4-нитро.бензоилхлорида 7- /3-/ 4-/ 5-Хлор-2-метоксибензамидо/пиперидчно/ пропокси/-3,4-диметилкумарин . из 7-/3-/ 4-аминоплперидино пропокси /-3,4-диметилкумарина и 5-хлор-2-метоксибензоилхлорида 7- /3-/ 4-/2,3-Дигидро-2-оксо-бенэтиазол-3 ил-ацетамидо /пиперидинопропокси-3, 4-диметилкумарин из 7-/ 3- /4— ами нопиперидино/пропокси/— -3,4-диметилкумарина и 2,3-ди гидро-2-оксо-бензти аз ол 3-ил-ацетилхлорида 7- /3-/ 4- /5-Хлор-2, 3-дигидро-"-- îêñî-бечэ тиаэол- 3-ил-ацет амчдо/ пяперидино/про-. покси/ — 3, 4-диметилкумарин из 7-/ 3-/4-аминончперидино /пропокси/-3, 4-диметилкумарина и 5-хлор-2, 3-дигидро- 2-о к соб ен з ти а зол- 3-ил-ацетил-хлорида Продолжение табл. 3 ° ° ° Т.пл., О С (растворитель) 21 997606 Та блинца 4 Т. пл., аС (раст вори тель ) Соединение Выход, Ъ 185-186 (этанол) 53 177-178 (этанол) 176-1 77 (этанол) 190-191 (этанол) 54 206-207 (этанол) 51 169-170 (этанол) 50 183-184 7-/3- (4" /4-Фторбензамидо J пипериди но/пропокси/-3-и-бутил-4-метилкумарин из 7-окси-3-н-бутил-4-метилкумарина и 3-/ 4-/4-фторбензамндо /пиперчдино/-пропил, хлорида 7- f 3-!4-Бензамидопиперидино/пропокси /-4-метил-8-н-пропилкумарин из 7-окси-4-метил-8-н-првпилкумарина и 3-/4-бензамидопиперидин о /-пропил хлорида 7-/3 4-/4-Фторбензамидо/ пиперидино/-пропокси /-4-метил-8- н- пропил кумар и и из .7-окси-4-метил-8-н-про- 68 пнлкумарина и 3- /4-/ 4-фторбензамидо/пиперидино/прОпилхлорида 7-/ 3-/4- Бен з амидо пи и еридино/пропокси/-3, 4-диметил-8-н-пропилкумари . из 7-окси-3, 4-диметил-8- н-пропилкумарина и 3-/4-бензамидопиперидино/пропилхлорида 7-/3-/ 4-/4-Фторбензампдо/ пиперидино!пропокси/- .,4-диметил-8-н-пропилкумарин из 7-окси-3,.4-диметил-8-н-пропилкумарина и 3=/4-/4— фторбензамидо/пиперидино/ пропилхлорида 7-/ 3-/4-Бенз амидопиперндино /пропокси/-3-н-бутил-4-метил-8-н-пропилкумарин из 7-окси-3-н-бутил-4-метил-8-н-пропилкумарина и 3-/ 4-бенз ам .допиперидино/-пропилхлорида 7- /3-/ 4- /4- Фтор бея з амидо/пиперидино/пропокси /-3-и-бутил-4-.метил-8-н-пропилкумарин из 7-окси-3-н-бутил-4-метил-.8-н-.пропилкумарина и 3- /4-/ 4-фторбензамидо/-пиперидино/пропнлхлорида 7- /3-/4-Бензамидопиперидино /пропокси-4, 8-диметилкумарин из 7-окей-4,8-диме- 68 тилкумарина и 3-/4-бензамидопиперидино/пропилхлорида.117-118 (колонка С С1 ) метанОл 997606 23 т Выход, % T пл., е (растворитель) Соединение 7- /3-/4-Бена амидопиперидино/пропокси/-3,4,8-триметилкумарин из 7-окси-3,4,8-три- 68 метилкумарина и 3- /4-бензi амидов-.пиперидино/пропилхлорида 7- /3- /4-Бенз амидопиперидино пропокси /-4-метил-8-метилкумарин из 7-окси-4-метил-8-ацетилку марин а и 3- /4-бензамидо-пиперидино пропилхлорида 205 20 8-209 (зтанол) 74 207-208 (этанол) . 7-/3-/4-Бензамидопиперидино /-пропокси /-4-метил-5-оксикумарин йз 5,7-диок- 58 си-4-метилкумарина и 3- /4— бензамидо-пиперидино/пропилхлорида Аморфный Аморфный 7 /3-/4- /4-Фторбензамидо/ пиперидино/пропокси -4-ме-. тил-5-оксикумарин из 4-ме- 51 тил-5, 7-диокси-кумарина и 3- /4- /4-фторбензамндо/-пнперидино/пропилхлорида 175-176 7- /3-4-Бенз амндопиперидинс /" -пропокси/-4;5-диметилкумарин из 4,5-диметил-7-окон- . 88 кумарина и 3-/ 4-бензамидопиперидино/пропилхлорида 175-176 193-194 CHH%C l3/ эфир 7-/3-./ 4 Бензамидопиперидино/пропокси/-3,4,5-триметилкумарэн из- 3,4,5-трииетил-7"оксикумарина и 3- /4-бенз- . амидопнпериднно/ пропилхлорида В з В a„ О-СН -Ж-М4- ЗН. i О А ц 7- /3- /4- Вен з амидо-пиперидино/пропокси /-3,4-диметил-8-ацетилкумарин из 7-окси-3,4-диметил-8- щетилкумарина и 3- /4-бензамидо= пиперидино/и опилхлорида 7-/3-/4-Бензамидопиперидино/пропокси/-4-метил-5-метоксикумарин из указанного соединения 14 1) метилиро ванием или б/ из 5-метокси-7-окси-4-метилкумарина и 3- )4-бензамидопииеридино пропилхлорида Формула изобретения 1. Способ получения производных простых ариловых эфироэ общей форMyJIH 1 Продолжение забл. 4 997606 25 где A Я4 5 илн их ф солей, тем, что R6 l. Х вЂ” CH — М-СН вЂ” Ц Ъ . 7, МК.-g ) 55, де A представляет собой атом кислорода или группу М- Я, причем R< может быть атомом водорода, метильной или этиланой группой, R< и R> могут быть одинаковыми или различными и означают. атом водорода чли низшую алкильную группу СА-С4., Я4 - атом водородау . Я - ато : водорода или алканоильная группа максимально с .4 атомами углерода, циклоалкилкарбонильная группа с 4-7 атомами углерода, фенилацетнл, бенэосульфонил, тиофен-2- карбонил,, фуран-2- 15 -карбонил-2-оксобензтиазол-, -3-ил, циннамоил, который может бить замещен в фенильном ядре двумя метоксигруппами, или бензоил, который эп может быть эамещен однократно гидроксилом, атомом фтора, хлора, метокси, метилом, трет.-бутилом, нитро-, аминогруппой или дважды атомом 25 хлора, или метоксигруппами, R. - атом водорода, алкильная группа с 1-3 атомами углерода или ацетил; Яй - атом водорода, метил, меъокси или гидроксил, или их фармацевтически приемлемих солей, отличающийся тем, что, соединение общей формулы Й 40 где А, .Rg, ЯЬ, R7 и Яа имеют указанные значения, подвергают взаимо действию с соединением общей формули IN где Хи У означают атом хлора.или брома, R - атом водорода или вместе с У может бить атомом кислорода, и полученное соединение обрабатывают пиперидином общей формулы IV где R. имеет указанное значение, и по Вере необиодимости, если R оэ- АО начает атом водорода, соединение. общей формулы Т ацилируют и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ получения производных простых арилових эфиров общей формулы T 3 Rq Ц 1 r О- Сй -СХ" Сй -М 3Н Ъ Ъ о л ц представляет codoN атом кис.лорода или группу Н-R<, причем R,ìoêåò быть атомом водорода, метильной или этильной группой; могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода или низшую алкильную группу С„"С, атом водорода, . атом водорода, или алканоильная группа максимально с 4 атомами углерода, циклоалкилкарбонильная группа с 4-:7 атомами углерода, фенилацетил, бензолсульфонил, тиофен-2-карбонил, фуран- -2-карбонил-2-оксобензтиаэол-3-ил, циннамоил, который может бить эамещен в фенильном ядре двумя метоксигруппами, или бензоил, кото-: рый может быть замещен одно" кратно гидроксилом, атомом: фтора, хлора, метокси, метилом, трет.-бутилом, нитро, аминогруппой или дважды атомом хлора или метоксигруппами, атом водородву. алкильная группа с 1-3 атомами углерода или ацетил; атом водорода, метил, метокси или гидроксил, армацевтически приемлемых отличающийся пиперидин общей формули где R - - имеет вьваеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III где Х и У означают атом хлора.или брома и Rg -атом водорода или так же вместе с У может быть атомом кислорода, и полученное соединение подвергают 997606 Составитель Ж.Сергеева Редактор Н.Швыдкая Техред A. йч Корректор Е. Рошко Заказ 968/79 тираж 416 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35j Рауыская наб.. д. 4/5 Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 взаимодействию с соединением, общей формулы jt K R3 R7 Я- он О А де A, R, R, R1 H RÔ имеют укаэанные значения, и, если необходимо, при Rg, означающем атом водорода, соединение общей формулы 1 ацилируют, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтическ . приемлемой соли. Источники информации, принятые Во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., 1968, с. 335. 2. Патент ФРГ 9 2550000, кл. С 07 0 473/34, опублик. 1977.
