"Рихтер Гедеон Ведьесети Дгьщ РГ" :::,:-;-;;. ) (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ б-й-ЗАМЕДЛЕННЫХ 6-АМИНО-3ПИРИДАЗИНИЛГИДРАЗИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Е т тт вЂ” )-гт-ттн

R ! н, / X N вЂ” У=А

Изобретение относится к способу получения б-й-замещенных 6-амино3-пиридазинилгидразинов формулы где R вЂ” водород или алкильная группа с 1-4 атомами углерода, 8 2.и означают, независимо друг от друга алкнльные группы с 1-6 атомами угле рода, алкенильные группы с 2-6 ато- . мами углерода, оксиалкильные группы с 2-4 атомами углерода, циклоалкиль- ные группы с 3-8 атомами углерода, фенильные, бензильные или фенилэтильные группы, замещенные одним или двумя атомами галогенов, нитро-, ме- 2р токси- или гидроксигруппами, при этом один из R< и R может означать также водород, или R и R вместе с соседним атомом азота означают морфолино-, пирролидино-, пипериди- 25 но-, гексаметнленимино- или метилпипераэиногруппу, илн их солей, которые понижают кровяное давление, и могут найти применение в качестве исходных веществ для получения б-ами- 3р ноэамещенных 1-3-пиридазинилгидразйнов, понижающих кровяное давление.

Известен способ получения 6-N-эамещенных б-амино-3-пиридазинилгидразинов, заключающийся в том, что

З,б-дихлорпиридаэин подвергают взаимодействию с соответствующими замещенными аминами, взятыми в избытке, нли в растворителе, при 140 С, с последующим взаимодействием с 98%-ным гидразингидратом образующихся соответствующих б-амино-3-хлорпиридаэинов, эамещенных в б-аминогруппе (1).

Недостатком известного способа является и низкий выход целевого продукта, который составляет 10,7% по всем стадиям.

Целью изобретения является упрощение процесса и повыаение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соединений формулы I, в качестве производного пиридазина используют соединения о©щей формулы

999967 где Я» имеет вышеуказанные значения, Я4 вЂ . хлор, бром или метилтиогруппа, A - 1,7,7-триметил-2-бицикло(2,2,1)вЂ” гептилиденовая группа или замешенная радикалом R< бензидиденовая группа, причем R5 вЂ” водород, хлор, бром, ме.токси-, нитро- или метилсульфонильная группа, в качестве амина используют соединения общей формулы

2 1 R (tit) где R и R> имеют вышеуказанные значения, процесс проводят при 100-200 С и в качестве растворителя применяют гексаметилфосфотриамид с последующим гидролиэом полученного продукта общей формулы

20 (1Ч) где R, Я, Я. и A имеют вышеуказанные эначенйя, при 20-60ОC с помо- 25 щью неорганической кислоты в среде галогенированного или ароматического углеводорода.

Пример 1. Получение 4-нитробензилиден-(б-морфолино-3-пиридаэи- 30 лин)-гидразина.

С т а д и я A. Получение 4-нитробензилиден-(6-хлор-3-пиридазинил)гидразина.

Смесь 14,5 r (0,1 моль) 6-хлор-3- З5 пиридаэинилгидразина, 145 мл этанола и 15,1 г (0,.1 моль) 4-нитробензальдегида при перемешивании кипятят в течение 2 ч при противотоке,, после оха дения р акционную смесь разбавля- 40 ют 75 мл воды. Выделенный осадок отфильтровывают, промывают водой, взмучивают в горячем спирту, снова отфильтровывают и просушивают. Полу чают 25 4 r 4-нитробензилиден-(бI

45 хлор-3-пиридаз инил) -гидразина (91, 5 Ъ от теорет.), температура текучести

290 С (разлагается) .

Способом, описанным в примере 1 стадия А, получают также аналогичные соединения:

50 3-нитробенэилиден-(б-хлор-3-пиридазинил) -гидразин, температура текучести 297-300 C

4-метипсульфонилбенэилиден-(бхлор-3-пиридазинил)-гидраэин, темпе- 55 ратура текучести ?82-285ОС;

1-метил-1-(б-хлор-3-пиридаэинил)2-(4-нитробензилиден)-гидразин, температура текучести 272-274 С.

С т а д и я Б, 4-нитробензили- 60 ден-(б-морфолино-3-пиридазийил)-гидразин.

Смесь 5,55 r (20 моль) 4-нитробенэилиден-(б-хлор-3-пиридазинил)вЂ” гидразина(полученного в стадии A), 7,66, г (88 моль) морфолина и 5,5 мп триамида гексаметилфосфорной кислоты

24 ч нагревают при 150 С. После осаждения реакционную смесь разбавляют

56 мл воды, отфильтровывают осадок, промывают водой и затем холодным спиртом и проСушивают. Таким способом получают 5,6 r 4-нитробензилидей-(бморфолино-3-пиридаэинил)-гидразина(86% от теорет.); температура текучести 245 С (разлагается).

Описанным способом из соответственно эамещенных бензилиден-(6-хлор3-пиридазинил)-гидраэинов получали также следующие аналогичные б-морфолинопроцэводные (примеры 2-7).

Пример 2. 3-Нитробензилиден(б-морфолино-3-пиридазинил)-гидраэин, температура текучести 255 С (разлагается), выход 63%.

Пример 3. 4-Хлорбенэилиден(б-морфолино-3-пиридаэинил)-гидразин, температура текучести 263 С (разлагается), выход 71,53.

1 Пример 4. 4-метоксибензилиден-(б-морфолино-3-пиридазинил)-гидраэин, температура текучести 246249 С, выход 89,5%.

Пример 5. 4-Метилсульфонилбенэилиден-(б-морфолино-3-пиридазинил) -гидразин, температура текучес:ти 288-291 С, выход 57%.

Пример б. Бенэилиден-(б-морфолино-3-пиридазинил) -гидраэин, температура текучести 259 С (разлагается), выход 783.

Пример 7. 1-метил-1-(6-"<орфолино-3-пиридазинил)-2-(4-нитробензилиден)-гидразин, температура текучести 225-228 С, выход 87,5%.

Пример 8. 1,7,7-Триметил-2= бицикло(2,2,1)гептилиден-(б-морфолино-3-пиридаэинил)-гидразин.

С т а д и я A 1,7,7-Триметил-2бицикло(2,2,1)гептилиден-(б-хлор3-пиридазилин) -гидразин.

Смесь 15,2 r (0,1 моль) 1-камфоры, 152 мл этанола, 15,2 r (0,105 моль)

6-хлор-3-пиридазинилгидразина и

15,2 мл уксусной кислоты перемешивают 6 ч при температуре противотока, затем отгоняют растворитель и остаток выливают в 152 мп воды. Полученный осадок отфильтровывают, несколько раэ промывают водой и просушивают.

Таким способом получают 30,7 r соли

1,7,7-триметил-2-бицикло(2,2,1)гептилиден-(6-хлор-3-пиридазИнил)-гидраэинуксусной кислоты (90,5В от теорет.). Температура текучести 134137 С (после перекристаллизации из

85%-ного водного раствора этанола).

С т а д и я Б. Получение 1,7,7триметил-2-бицикло(2,2,1)гептилнден(б-морфолино-З-пиридазинил)-гидразин.

Смесь 33,9 (0,1 моль) соли 1,7,7триметил-2-бицикло(2,2,1)гептилиден9999 (> 7 (6-хлор-3-пиридазннил)-гндразинуксусной кислоты (полученной согласно примеру 8, стадия А) и 43,5 .r (0,5 моль) морфолина перемешивают

8 ч при 145 С. Избыток морфолнна отгоняют нз реакционной смеси и остаток растирают 100 мл воды. Таким образом получают 30,5 r 1,7,7-триметнл-2-бицикло(2,2,1)гептнлиден-(6морфолино-3-пиридазинил)-гидразина (92,6Ъ от теорет.), температура теку- 10 чести 188-190 С (из этанола). укаэанные стадии А и Б реакции можно объединить в одну операцию, если при разделении полученной в стадии A реакционной смеси раствори- 15 тели выпаривать в вакууме и остаток подвергать взаимодействию непосредственно с морфолином.

Из полученной согласно примеру 8 . (стадия А} соли 1,7,7-TpHMeTKrI-2-бицикло(2,2,1)гептилиден-(б-хлор-3-пиридазинил)-гидразинуксусной кислоты по примеру 8 (стадия Б) при применении соответствующих аминов получают следующие аналогичные соедине- 25 ния общей формулы (!Ч)(примеры 9-16):

Пример 9. 1,7,7-триметил-2бицикло(2,2,1)гептилиден-(б-диме. тиламино-3-йиридазинил)-гидразин, время реакции 24 ч, при 150 С, температура текучести 176-179 С, выход 76%.

Пример 10, 1,7,7-Триметил2-бицикло(2,2,1)гептилиден-б-бис.(гидроксиэтил}-амино-3-пиридазинилгйдразин, время реакции 72 ч, при

180 С; температуре текучести 225228 С, выход 45%..

Пример 11, 1,7,7-Триметил2-бицикло(2,2,1)гептилиден-(б-окси1-пропил)-метиламино-3-пиридазинил-, гидразин,время реакции 20 ч, при 4О

150еС, масло, Q. 0,45 (на силикагеле HF

II р и м е р 12. 1,7 7-Триметил- 45

2-бицикло(2,2,1)гептилйден-(б-пирролидино-3-пиридазинил)-гидраэин, реакция продолжается 10 ч, при 150 С, температура текучести 195-197 С, выход 79,5%. 50

Пример 13. 1,7,7-Триметил-2бицикло(2,2,1)гептилиден-.(б-пиперндино-3-пиридаэинил}-гидразин, время реакции 18 ч, при 150 С температура текучести 161-163 С, выход 55

68,5%.

П р и и е р 14. 1,7,7-Триметил-2бицикло(2,2,1)гептнлиден-(б-гептаметиленимино-3-пиридаэннил)-гидразин, время реакции 26 ч, при 160 С тем- бО пература текучести 154-156 С, выход 75%.

Пример 15. 1,7,7-Триметил2-бицикло(2,2,1)гептилиден-б-(4-метилпиперазино)-3-пиридазинилгидразин,65 время реакции 8 ч, при 155 С температура текучести 188-189 С (в качестве температуры плавления приводится температура 201-204 С, здесь имеет место диморфиэм кристалла), выход 80,5%, Пример 16. 1,7,7-Триметил-2бицикло(2,2,1)гептилнден-(б-циклогекснламино-З-пиридазинил)-гидразин, время реакции 35 ч, при 150 C температура текучести 228-231 С, выход 21,5%..

Пример 17. 6-Морфолино-3-пиридазинилгидраэин.

Смесь 32,9 r (0,1 моль) 1,7,7-триметил-2-бнцикло(2,2,1)гептилиден-(6морфолино-3-пиридаэинил) -гидразина(полученного согласно примеру 8, стадия Б), 660 мл хлороформа и 660 мл концентрированной соляной кислоты пе-. ремешивают в атмосфере азота в течение 5 ч при температуре внутри 60 С-р при этом через каждый час хлороформ удаляют и заменяют 660 мл свежего растворителя. Иэ объединенных фаэ хлороформа рекуперируют камфору, иэ полученной таким образом камфоры конденсацией б-хлор-3-пиридазинилгидразином можно получать чистый 1,7 7-триметил-2-бицикло(2,2,1)гептилиден-(6хлор-3- пиридазинил)-гидразин с 6572%-ным выходом;

После окончания указанной реакции водную реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме до вы-. .сушивания. Остаток растирают смесью этанола с эфиром и высушивают. Таким способом псмтучают 24,95 г 6-морфоли но-3-пиридаэинил-гндраэиндигидро-хлорида(92,4% от теорет.), температура текучести 233-236 С.

Методом, описанным в примере 17, получали также следующие аналогичные соединения общей формулы (I)(примеры

18- 25):

Пример 18, 6-Диметиламино-3пнридазинилгидразин-дигидрохлорид, те ература текучести 238-240осу выход 69,5%.

Пример 19. б-Бис(оксиэтиламино)-3-пиридазинипгидраэин-дигидро" хлорид, температура текучести 186188ОC (разлагается), выход 46,5Ф.

Пример 20. 6-(2-Окси-1-пропил)-метиламино-3-пиридазинилгидразин-дигидрохлорид,. температура текучести 185-186 С, выход 54,5%.

Пример 21. б-Пирролидино-3пиридазинилгидразин-дигидрохлорид, температура текучести 233-235 С, вы-. ход 76,5В.

Н р и м е р 22. б-Пиперидино-3-пиридазинилгидразин-дигидрохлорид, температура текучести 206-208 С (разла-. гается), выход 69%.

Пример 23. б-Гептаметиленимино-3-пиридазинилгидразнн-дигидрохло999967 течение 1-2 ч при температуре внутри

40 С, при этом через каждые полчаса отделяют органический растворитель и зменяют его свежим растворителем, После окончания реакции органическую фазу отделяют (из последней можно рекупировать замещенный бензальдегид с 80-90%-ным выходом) воднокислотную фазу упаривают досуха и остаток растирают смесью зтанола и

10 эфира в отношении 1:1. В качестве продукта получают 6-морфолино-3-пиридаэинилгидразина в форме дигидрохлорида или дигидробромида.

Условия и выходы реакций получе-!

5 ния продуктов,-проведенных при применении различных, описанных в примерах 1-6 исходных веществ, представлены в таблице.

Пример, Р

Выход, В

Условия реакции

Толуол/концентрированная НСI е

CHCH>/êoíöåíTðèðoâàííàÿ НС1

78,5

72,5

СН С! / 48% HB r

СН CI>/êoíöåíòðèðoâàííàÿ HCI

СН С 1 /концентрированная НС I

СН Сl /концентрированная НС1

Толуол/концентрированная HCI

Толуол/концентрированная НСI

В этом случае продуктом является дигидробромид, во всех остальных случаях дигидрохлорид.

Пример 27. Получение 1-метил-2-.(б-морфолино-З-пиридазинил)гидразина.

Смесь 3,4 r (10 моль) 1-метил-1(б-морфолино-3-пиридазинил) -2-(4-нитробензилиден)-гидразина, 68 мл толуола и 68 мл концентрированной соляной кислоты перемешивают в течение

1,5 ч при температуре внутри 40 С, при этом через каждые полчаса отделяют оргайический растворитель и заменяют свежим растворителем. По окончании реакции отделяют органическую фазу, досуха упаривают водно-кислотную фазу, остаток помещают в эфир, осадок отфильтровывают и просушивают.60

Таким способом получают 2,2 г 1-метил-1-(б-морфолино-3-пиридазинил)гидразин-дигидрохлорид 78%(от теорет.), температура текучести 171174 С. 65

Формула из обре те ни я

7 рид, температура текучести 251-257 С „ выход 51,5%.

Пример 24. 6-(4-Метилпиперазино)-3-пиридазинилгидраэин-тригидрохлорид-дигидрат, температура текучести 228-231ОС, выход 923.

Пример 25. б-Циклогексиламино-3-пиридазинилгидразин-дигидрохлорид, температура текучести 228-231 С, выход 42%.

Пример 26. 6-Морфолино-3-пиридазинилгидразин.

Смесь 1 вес.ч. полученного согласно примерам 1-6 замещенного бензилиденгидразина, 20 об. ч. бензола (или толуола, дихлорметана >ли хлороформа) и 20 об.ч. концентрированной соляной кислоты (илй 48%-ной бромистоводородной кислоты) перемешивают в

1. Способ получения б-й-замещенных 6-амино-3-пиридаэинилгидразинов общей формулы где 1 вЂ” водород или алкильная группа с 1-4 атомами углерода, и и означают, независимо друг от дру"a, алкильные группы с 1-6 атомами углерода, алкенильные цруппы с 2-6 атомами углерода, оксиалкильные гругпь с 2-4 атомами углерода, циклоалкильные группы с 3-8 атомами углерода, фенильные, бенэильные или феиилэтилвные группы, эамещенные одним или двмя атомами галогенов, нитро-, нет к-.

999967

I эт-и=А

Составитель Т. Якунина

Техред Т. Фанта

Корректор Г. Orap

Редан тор И . Николайчук

Заказ 1185/80 Тираж 416 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам. изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент"-, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 си- или гидроксигруппами, при этом один иэ R и R3 может означать также водород, нли R и и вместе с соседним атомом азота означают морфолино-,пирролидино-, пиперидино-, гексаметиленимино-,или метилпнпераэнно- . группу, или их солей, с использованием реакции взаимодействия производных пиридазина с не менее чем двукратным количеством соответствующего амина при нагревании в среде избытка 30 амина или растворителя, о т л и ч аю шийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве.производного ниридазина исполь зуют соединения общей формулы II 15

20 где Я имеет вьиаеуказанные значения, R хлор, бром или метилтиогруппа;

A вЂ” - 1,7,7-триметил-2-бицикло(2,2,1) гептилиденовая группа или замещенная радикалом R> бензилиденовая группа, ° 25 причем й6 - водород, хлор, бром, метокси-, нитро- нли метнлсульфонильная группа, в качестве амина испульэуют соединения общей формулы III где R и Ry имеют вьаиеукаэанные значения, процесс проводят при 100-200 С и в качестве растворителя применяют гексаметнлфосфотриамид с последующим гидролиэом полученного продукта общей формулы IV где и, R<, R> и A имеют вьааеуказанные значения, при 20-60 С с помощью неорганической кислоты в среде галогенированного или ароматического углеводорода.

Источники информации, принятые во,внимание при экспертизе

1. Патент Бельгии В 272365, кл. А 61 К, 1972.