Подложка, имеющая трехслойную структуру, и водосодержащий пластырь, в котором используют данную подложку
Группа изобретений относится к медицине. Описана подложка для водосодержащего пластыря, состоящая из трех слоев, в которой пленочный слой, имеющий сквозные отверстия, ламинирован между внутренним волокнистым слоем и воздухопроницаемым внешним волокнистым слоем, причем указанный пленочный слой изготовлен из олефинового эластомера и перфорирован горячей иглой, указанный внутренний волокнистый слой изготовлен из полиэтилена, полипропилена, сложного полиэфира или олефинового эластомера, и указанный воздухопроницаемый внешний волокнистый слой изготовлен из полиэтилена, полипропилена, сложного полиэфира или олефинового эластомера. Описан водосодержащий пластырь, в котором используют подложку и который можно применять в течение длительного времени. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 9 ил., 10 табл., 23 пр.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к подложке, имеющей трёхслойную структуру, полученной склеиванием внутреннего волокнистого слоя, предназначенного для закрепления пастообразного препарата, плёночного слоя, имеющего сквозные отверстия, и воздухопроницаемого внешнего волокнистого слоя, который предотвращает вытекание пастообразного препарата или жидкого компонента, выделяющегося из пастообразного препарата. Кроме того, изобретение относится к водосодержащему пластырю, в котором используют данную подложку и который можно применять в течение длительного времени.
Уровень техники
Как правило, считается, что водосодержащий пластырь не подходит для применения в течение длительного периода времени, сравнимого с периодом действия масляного пластыря. Одна из причин заключается в трудности регулирования испарения воды в водосодержащем пластыре.
Влагопроницаемость водосодержащего пластыря в высокой степени коррелирует со свойствами подложки. Например, если в качестве подложки используют тканый или нетканый материал, проблема заключается в том, что его высокая влагопроницаемость обусловливает снижение содержания воды в пастообразном препарате в течение короткого времени и затвердевание пастообразного препарата, приводя к ослаблению силы прилипания. Между тем, при использовании в качестве подложки плёнки, такой как пластиковая, она может в значительной степени препятствовать испарению воды. Однако в случае применения её в течение длительного времени часто происходит когезионное разрушение пастообразного препарата вследствие образования пота, выделения экссудата из поражённой зоны или тому подобного, что приводит к снижению адгезионной способности пластыря, появлению высыпания, вызванного сыростью, и тому подобному.
В качестве решения упомянутых выше проблем предлагается водосодержащий пластырь, в котором используется подложка с двухслойной структурой, состоящая из влагопроницаемой плёнки и волокна, и в котором регулируется воздухопроницаемость подложки (патентные документы 1-3).
Однако в ходе хранения указанного водосодержащего пластыря компонент, содержащийся в пастообразном препарате, такой как жир, проникает сквозь плёнку, приводя к появлению таких дефектов, как морщина, загиб и тому подобное, или компонент проступает на поверхности плёнки, вызывая возникновение таких проблем, как клейкость.
Кроме того, в отношении подложки, изготовленной при помощи ламинирования плёнки и нетканого материала или тканого материала, была предпринята попытка регулирования влажности посредством формирования сквозных отверстий в плёнке (патентные документы 4-5). Однако в упомянутой подложке адекватное регулирование влагопроницаемости в некоторых случаях не может быть достигнуто на основании физических свойств пастообразного препарата. А именно, твёрдый пастообразный препарат, содержащий меньшее количество жидких компонентов, в недостаточной степени поступает в тканый или нетканый материал, и, таким образом, в некоторых случаях не может быть использовано преимущество сквозных отверстий в плёнке. И наоборот, при использовании мягкого пастообразного препарата, содержащего большее количество жидких компонентов, пастообразный препарат или жидкий компонент выделяется из тканого или нетканого материала и влагопроницаемость становится неконтролируемой, и в дальнейшем экссудат, выделяющийся из сквозных отверстий, может вызывать возникновение таких проблем, как клейкость.
Документы предшествующего уровня техники
Патентные документы
Патентный документ 1: публикация патента Японии А 8-217668
Патентный документ 2: публикация патента Японии А 10-298065
Патентный документ 3: международная публикация WO 2006/070672
Патентный документ 4: публикация патента Японии А 6-116141
Патентный документ 5: публикация патента Японии А 2000-143503
Раскрытие изобретения
Проблемы, подлежащие разрешению посредством изобретения
Цель настоящего изобретения заключается в получении водосодержащего пластыря, имеющего соответствующую воздухопроницаемость, в котором на основании данной воздухопроницаемости регулируется испарение воды из пастообразного препарата, сила прилипания пастообразного препарата может сохраняться в течение длительного времени, и пластырь можно применять в продолжение длительного времени, он демонстрирует высокий показатель высвобождения лекарственного средства в пластыре, содержащем лекарственное средство, и долгосрочную стойкость действия лекарственного средства, целью изобретения является также изготовление подложки, используемой в водосодержащем пластыре.
Средства разрешения проблем
С целью решения вышеупомянутых проблем авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование, обнаружили, что с помощью подложки, имеющей трёхслойную структуру, изготовленной посредством склеивания внутреннего волокнистого слоя, предназначенного для закрепления пастообразного препарата, плёночного слоя, имеющего сквозные отверстия, и воздухопроницаемого внешнего волокнистого слоя, который предотвращает вытекание пастообразного препарата или жидкого компонента, выделяющегося из пастообразного препарата, можно устойчиво регулировать влажность в пастообразном препарате; нашли, что вышеупомянутые проблемы можно решить с помощью подложки, и в конечном итоге осуществили настоящее изобретение.
Эффект изобретения
Водосодержащий пластырь настоящего изобретения, имеющий подложку с трёхслойной структурой, в котором подложка состоит из внутреннего волокнистого слоя, предназначенного для закрепления пастообразного препарата, плёночного слоя, имеющего сквозные отверстия для регулирования испарения воды, и воздухопроницаемого внешнего волокнистого слоя, который предотвращает просачивание пастообразного препарата или жидкого компонента, выделяющегося из пастообразного препарата, и водосодержащий пастообразный препарат, распределенный на стороне внутреннего волокнистого слоя. Данный пластырь может соответствующим образом регулировать содержание воды, в сопоставлении с традиционными водосодержащими пластырями, и, следовательно, обеспечивать получение следующих ниже положительных эффектов.
• Пластырь может постоянно сообщать коже соответственную влажность.
• Пластырь является очень удобным в использовании в том отношении, что он характеризуется устойчивостью к поту, малой вероятностью отделения даже под воздействием физических упражнений в течение периода наложения и не образует на коже какого-либо остатка пастообразного препарата при отклеивании после наложения.
• Пластырь может поддерживать терапевтический эффект в течение длительного времени при наличии в нём лекарственного средства.
• Другие эффекты будут очевидны из следующего описания.
Краткое описание чертежей
На фигуре 1 схематично показаны поперечные сечения подложки, имеющей трёхслойную структуру, и водосодержащего пластыря, описанного в примере 1. (А) и (В) схематично отображают поперечные сечения подложки, имеющей трёхслойную структуру настоящего изобретения. (С) схематично представляет поперечное сечение водосодержащего пластыря настоящего изобретения.
На фигуре 2 показано изменение водосодержания каждой композиции 1-1 испытания.
На фигуре 3 представлено изменение водосодержания каждой композиции примера II-1 испытания.
На фигуре 4 отображён результат испытания in vitro каждой композиции примера II-3 на проницаемость через кожу.
На фигуре 5 показан результат испытания in vitro каждой композиции примера III на проницаемость через кожу.
На фигуре 6 представлено изменение водосодержания каждой композиции примера IV-1 испытания.
На фигуре 7 отображён результат испытания in vitro каждой композиции примера IV-3A на проницаемость через кожу.
На фигуре 8 показан результат испытания in vitro каждой композиции примера IV-3В на проницаемость через кожу.
На фигуре 9 продемонстрирован результат определения концентрации в крови крыс для каждой композиции примера IV-4 испытания.
Лучший вариант осуществления изобретения
Настоящее изобретение представлено в следующих аспектах.
1. Подложка для водосодержащего пластыря, состоящая из трёх слоев, в которой плёночный слой, имеющий сквозные отверстия, ламинирован между внутренним волокнистым слоем и воздухопроницаемым внешним волокнистым слоем.
2. Подложка для водосодержащего пластыря по вышеупомянутому п.1, в которой внутренний волокнистый слой представляет собой внутренний волокнистый слой, имеющий сквозные отверстия.
3. Подложка для водосодержащего пластыря по вышеупомянутому п.1 или 2, влагопроницаемость которой составляет 1000-5000 г/м2·24 ч.
4. Подложка для водосодержащего пластыря по любому одному из вышеупомянутых пп.1-3, в которой площадь проходного сечения сквозных отверстий на 1 см2 плёночного слоя составляет 1-18 мм2 .
5. Подложка для водосодержащего пластыря по любому одному из вышеупомянутых пп.1-4, в которой площадь сквозных отверстий на одно отверстие составляет 0,01-0,8 мм2.
6. Водосодержащий пластырь, содержащий подложку, состоящую из трёх слоев, в которой плёночный слой, имеющий сквозные отверстия, ламинирован между внутренним волокнистым слоем и воздухопроницаемым внешним волокнистым слоем, и пастообразный препарат распределённый на стороне внутреннего волокнистого слоя подложки.
7. Водосодержащий пластырь по вышеупомянутому п.6, в котором внутренний волокнистый слой подложки представляет собой внутренний волокнистый слой, имеющий сквозные отверстия.
8. Водосодержащий пластырь по вышеупомянутому п.6, в котором влагопроницаемость подложки составляет 1000-5000 г/м2·24 ч.
9. Водосодержащий пластырь по вышеупомянутому п.6, в котором площадь проходного сечения сквозных отверстий подложки на 1 см2 плёночного слоя составляет 1-18 мм2.
10. Водосодержащий пластырь по вышеупомянутому п.6, в котором площадь сквозных отверстий в расчёте на одно отверстие составляет 0,01-0,8 мм2.
11. Водосодержащий пластырь по вышеупомянутому п.6, в котором плёночный слой подложки перфорирован таким образом, что в пастообразном препарате после выдерживания при 40°С в течение 4 часов может оставаться 30-90% водосодержания.
12. Водосодержащий пластырь по вышеупомянутому п.6, в котором пастообразный препарат содержит лекарственное средство.
13. Водосодержащий пластырь по вышеупомянутому п.12, в котором лекарственное средство в пастообразном препарате представляет собой нестероидное противовоспалительное или местное анестезирующее средство.
14. Водосодержащий пластырь по вышеупомянутому п.12, в котором лекарственное средство в пастообразном препарате представляет собой кетопрофен или фелбинак.
15. Водосодержащий пластырь по вышеупомянутому п.12, в котором лекарственное средство в пастообразном препарате содержит лидокаин.
Подложку, имеющую трёхслойную структуру настоящего изобретения, можно изготовить с помощью приклеивания плёночного слоя на внешний волокнистый слой и приклеивания внутреннего волокнистого слоя на плёночный слой соответствующим способом соединения.
Внутренний волокнистый слой ламинируют для закрепления пастообразного препарата. Материал основы, используемый во внутреннем волокнистом слое, может быть нетканым материалом или тканым материалом или может быть получен прямым распылением волокнистого компонента. Материал и плотность внутреннего волокнистого слоя не ограничиваются при условии, что внутренний волокнистый слой может закреплять водосодержащий пастообразный препарат, и материал может быть, например, полиэтиленом, полипропиленом, сложным полиэфиром или олефиновым эластомером, а предпочтительная плотность составляет 15-80 г/м2.
Плёночный слой ламинируют, главным образом, для регулирования испарения воды. В качестве примера материала основы, используемого в плёночном слое, можно привести полиэтилен, полипропилен или олефиновый эластомер, и толщина его не ограничена, но предпочтительной является толщина 5-50 мкм.
Внешний волокнистый слой ламинируют для предотвращения вытекания из внутренней части пастообразного препарата или жидкого компонента, выделяющегося из пастообразного препарата. Материал основы, используемый в упомянутом волокнистом слое, может быть воздухопроницаемым нетканым материалом или тканым материалом или его можно получить прямым распылением волокнистого компонента. Материал не имеет ограничений при условии, что он является воздухопроницаемым волокнистым компонентом, используемым в обычном пластыре, и в качестве примера можно привести, например, полиэтилен, полипропилен, сложный полиэфир или олефиновый эластомер. При этом предпочтительная плотность внешнего волокнистого слоя составляет 15-80 г/м2.
Перфорационные отверстия в плёночном слое можно формировать с помощью иглы, лазерной обработки и тому подобного. Способ перфорирования определяют в зависимости от площади проходного сечения на 1 см2 плёнки (далее в настоящем документе называемой «площадью проходного сечения»), количества сквозных отверстий и площади сквозных отверстий в расчёте на одно отверстие. При формировании сквозных отверстий механическим способом, таким как пробивание иглой, в случае олефинового эластомера форма отверстия не может сохраняться вследствие эластичности эластомерной плёнки, и отверстия закрываются. Соответственно, механический способ не является предпочтительным и, таким образом, предпочтительна обработка горячей иглой. Вследствие того, что площадь проходного сечения, количество сквозных отверстий и площадь сквозных отверстий в расчёте на одно отверстие представляют собой факторы, которые оказывают влияние на прочность плёнки и гибкость подложки, их необходимо корректировать в соответствующих диапазонах.
В подложке настоящего изобретения, имеющей трёхслойную структуру, площадь проходного сечения на 1 см2 плёночного слоя составляет предпочтительно 1-18 мм2, а более предпочтительно 1-10 мм2. Когда площадь проходного сечения меньше 1 мм2, влагопроницаемость подложки становится слишком низкой, физические свойства пастообразного препарата ухудшаются ввиду избыточной влажности в упомянутом препарате, и быстро возникают такие проблемы, как остаток пастообразного препарата на коже. При этом, если площадь проходного сечения больше 18 мм2, имеет место излишнее испарение влаги, и в результате пастообразный препарат становится твёрдым, что приводит к проявлению неблагоприятных эффектов, таких как снижение силы прилипания. Тем временем, в качестве ориентира, количество сквозных отверстий на 1 см2 предпочтительно составляет 5-90, а более предпочтительно 10-80. Когда количество сквозных отверстий на 1 см2 меньше 5, площадь проходного сечения в расчёте на одно отверстие неизбежно становится большой, влага неравномерно испаряется, и устойчивое регулирование влажности становится невозможным. Между тем, если количество сквозных отверстий на 1 см2 больше 90, прочность плёнки снижается, и плёнка подвергается риску разрушения. Кроме того, площадь сквозных отверстий в расчёте на одно отверстие составляет предпочтительно 0,01-0,8 мм2, более предпочтительно 0,01-0,5 мм2 и ещё более предпочтительно 0,02-0,18 мм2. Когда площадь сквозных отверстий в расчёте на одно отверстие меньше 0,01 мм2, трудно формировать единообразные сквозные отверстия. И наоборот, если площадь сквозных отверстий в расчёте на одно отверстие составляет больше 0,8 мм2, пастообразный препарат выделяется из подложки.
Дополнительно, сквозные отверстия в подложке настоящего изобретения можно формировать во внутреннем волокнистом слое. Подложка настоящего изобретения, имеющая сквозные отверстия во внутреннем волокнистом слое, схематично показана на фигуре 1(В). В данном случае сквозные отверстия можно формировать с помощью иглы, лазерной обработки или тому подобного. Если сквозные отверстия формируют и в плёночном слое, и во внутреннем волокнистом слое, позиции сквозных отверстий в плёночном слое и позиции сквозных отверстий во внутреннем волокнистом слое можно совмещать или можно не совмещать. Однако предпочтительно, чтобы местоположения сквозных отверстий во внутреннем волокнистом слое и местоположения сквозных отверстий в плёночном слое были совмещены вследствие того преимущества, что в способе изготовления подложки посредством совместного перфорирования внутреннего волокнистого слоя и плёночного слоя процедура перфорирования требуется только один раз. Кроме того, в результате этого, при ламинировании пастообразного препарата на стороне внутреннего волокнистого слоя пастообразный препарат может проходить через сквозные отверстия внутреннего волокнистого слоя, заполнять сквозные отверстия плёночного слоя и достигать места непосредственно под внешним волокнистым слоем. Таким образом, вследствие заполнения пастообразным препаратом сквозных отверстий имеется преимущество, заключающееся в том, что сквозные отверстия не закрываются под действием растяжения или сжатия подложки, даже если подложка растягивается или сжимается в результате перемещения приложенной стороны, и влажность может постоянно регулироваться.
Площадь проходного сечения внутреннего волокнистого слоя, количество сквозных отверстий и площадь сквозных отверстий в расчёте на одно отверстие во внутреннем волокнистом слое зависят от площади проходного сечения, количества сквозных отверстий и площади сквозных отверстий в расчёте на одно отверстие плёночного слоя.
Влагопроницаемость самой подложки настоящего изобретения находится предпочтительно в диапазоне 1000-5000 г/м2·24 ч, а более предпочтительно 2000-4000 г/м2·24 ч. Когда влагопроницаемость меньше 1000 г/м2·24 ч, содержание воды в пастообразном препарате становится слишком высоким, приводя к снижению прочности пастообразного препарата или появлению неблагоприятных эффектов, таких как раздражение кожи, вызванных сыростью и т.д. При влагопроницаемости больше 5000 г/м2·24 ч уменьшается адгезионная способность.
При ламинировании трёх слоев подложки настоящего изобретения плёночный слой и внутренний волокнистый слой склеивают вместе с использованием термосварки или адгезионного средства, затем перфорируют и впоследствии приклеивают на них внешний волокнистый слой с использованием термосварки или адгезионного средства либо плёночный слой подвергают перфорированию, а затем на плёночный слой приклеивают внутренний волокнистый слой и внешний волокнистый слой с использованием термосварки или адгезионного средства. В любом случае сквозные отверстия не следует формировать во внешнем волокнистом слое.
Пастообразный препарат, который распределяют на подложке настоящего изобретения, т.е. пастообразный препарат, который ламинируют на стороне внутреннего волокнистого слоя, содержит в качестве основных ингредиентов воду и водорастворимый реагент для придания липкости и при необходимости содержит загуститель, сшивающий реагент, регулятор уровня рН или тому подобное. Предпочтительным является пастообразный препарат, обладающий достаточной адгезионной способностью и способностью сохранять форму.
Вода является средой для растворения адгезионного вещества и загустителя, и она оказывает увлажняющее действие в форме придания коже влажности. Количество воды в расчёте на общее количество пастообразного препарата составляет предпочтительно 20-70%, а более предпочтительно 30-50%.
Реагент для придания липкости регулирует адгезионную способность пастообразного препарата, и он выбран из водорастворимых полимеров. Реагент для придания липкости может быть полиакриловой кислотой, полиакрилатом натрия, частично нейтрализованной полиакриловой кислотой или тому подобным, и их можно использовать отдельно или в сочетании двух или более из них. Количество реагента для придания липкости в расчёте на общее количество пастообразного препарата составляет предпочтительно 3-25%.
Загуститель корректирует способность пастообразного препарата сохранять форму, и он выбран из водорастворимых полимеров. Загуститель может быть натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозой, гидроксиметилцеллюлозой или тому подобным, и их можно использовать отдельно или в сочетании двух или более из них. Количество загустителя в расчёте на общее количество пастообразного препарата составляет предпочтительно 1-20%.
Сшивающий реагент дополнительно регулирует адгезионную способность и способность пастообразного препарата сохранять форму посредством сшивания водорастворимых полимеров. Подходящим веществом в качестве сшивающего реагента является труднорастворимая соль поливалентного металла, и она может представлять собой аминоацетат дигидроксиалюминия, алюмометасиликат магния, гидроксид алюминия, синтетический гидротальцит или тому подобное, и их можно использовать отдельно или в сочетании двух или более из них. Количество сшивающего реагента в расчёте на общее количество пастообразного препарата составляет предпочтительно 0,01-5%.
Если пастообразный препарат является сильной кислотой или сильным основанием, существует риск избыточного повреждения кожи в течение продолжительного введения. Соответственно, в пастообразном препарате содержится адекватное количество регулятора рН для корректирования уровня рН пастообразного препарата до уровня слабокислой, нейтральной или слабощелочной среды.
Кроме того, водосодержащий пластырь настоящего изобретения, в котором пастообразный препарат распределен на подложке настоящего изобретения, приготовляют таким образом, что содержание воды по истечении 4 часов выдерживания при 40°С в термостатической бане достигает предпочтительно 30-90% от первоначального количества, более предпочтительно 30-85% и ещё более предпочтительно 50-80%.
Кроме того, упомянутый пастообразный препарат может содержать терапевтически эффективное лекарственное средство. Лекарственное средство может быть нестероидным противовоспалительным анальгезирующим средством, кортикостероидным средством, антигистаминным средством, противозудным препаратом, гипертензивным средством, местным анестезирующим средством, противогрибковым препаратом, противоэпилептическим средством, сосудорасширяющим средством, гормональным препаратом, миорелаксантом, стимулирующим средством, антивирусным препаратом и тому подобное, и может содержаться одно или несколько из них.
В дополнение к этому, при необходимости в пастообразном препарате могут содержаться стабилизирующее средство, консервант, жир, поверхностно-активное вещество или тому подобное.
Пастообразный препарат, ламинированный на подложке, покрывают подкладкой. Подкладка может постоянно защищать поверхность пастообразного препарата, и она может быть полиэтиленовой плёнкой, полипропиленовой плёнкой, плёнкой из сложного полиэфира, обработанной бумагой и тому подобным.
Водосодержащий пластырь настоящего изобретения получают посредством выкладывания и распределения пастообразного препарата между стороной внутреннего волокнистого слоя подложки, имеющей трёхслойную структуру, и подкладкой. При этом толщину слоя пастообразного препарата можно корректировать на уровне 300-1500 г/м2. Поскольку подложка настоящего изобретения может проявлять высокую адгезионную стабильность и стойкий фармакологический эффект лекарственного средства, даже в случае распределения на подложке относительно тонкого слоя пастообразного препарата толщину пастообразного препарата предпочтительно корректировать главным образом на уровне 300-1000 г/м2 , а более предпочтительно 300-700 г/м2. Затем водосодержащему пластырю придают вырезанием соответствующую форму, в зависимости от места наложения, и используют в качестве пластыря.
Примеры
Хотя настоящее изобретение поясняется ниже примерами, не подразумевается, что оно ограничено каким бы то ни было образом данными примерами.
Пример (прим.) 1
К нетканому полиэтиленовому материалу плотностью 30 г/м2, используемому как внутренний волокнистый слой, присоединяли посредством термосварки полиэтиленовую плёнку толщиной 15 мкм (сополимер этилена и октена-1) и перфорировали при помощи горячей иглы. Кроме того, нетканый полиэтиленовый материал плотностью 30 г/м2 в качестве внешнего волокнистого слоя частично приклеивали с помощью адгезионного средства на поверхность плёнки, противоположную внутреннему волокнистому слою, для получения подложки, имеющей трёхслойную структуру, со следующими характеристиками: 16 отверстий/см2, площадь отверстия 0,13 мм2/отверстие и площадь проходного сечения 2,5 мм2/см2.
Влагопроницаемость указанной подложки определяли согласно методу, описанному в Японских промышленных стандартах (JIS) L1099. Влагопроницаемость упомянутой подложки составляла 994 г/м2·24 ч.
Затем к 400,2 г глицерина добавляли 40 г частично нейтрализованной полиакриловой кислоты, 40 г натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 3 г гидроксипропилцеллюлозы, 3 г касторового масла, 1 г монолаурата полиоксиэтиленсорбитана и 0,6 г аминоацетата дигидроксиалюминия и диспергировали (дисперсия полимера). К 435 г очищенной воды добавляли 50 г полиакриловой кислоты, 5 г винной кислоты и 0,7 г динатрия эдетата и перемешивали, а к полученному раствору добавляли раствор 1 г метилпарабена и 0,5 г пропилпарабена в 20 г пропиленгликоля и перемешивали. Для получения пастообразного препарата к указанному смешанному раствору медленно добавляли при перемешивании приготовленную ранее дисперсию полимера и перемешивали до тех пор, пока смесь не становилась гомогенной.
Упомянутый пастообразный препарат выкладывали и распределяли между стороной внутреннего волокнистого слоя подложки, имеющей трёхслойную структуру, и полипропиленовой плёнкой (50 мкм), используемой как подкладка, так, чтобы масса достигала распределения около 500 г/м2, и вырезали размером 10 см × 14 см для получения желаемого водосодержащего пластыря. Полученный пластырь запечатывали в упаковочный пакет и хранили при комнатной температуре.
Примеры 2-8
Получали подложку, имеющую трёхслойную структуру, в которой площадь отверстия и площадь проходного сечения регулировали при помощи процедуры перфорирования с использованием горячей иглы, и измеряли влагопроницаемость каждой подложки.
Площадь отверстия, площадь проходного сечения и измеренная влагопроницаемость каждой подложки представлены в таблице 1.
Кроме того, при использовании каждой подложки пастообразный препарат, приготовленный тем же способом, что и в примере 1, распределяли на подложке для получения водосодержащего пластыря каждого примера. Каждый полученный пластырь запечатывали в упаковочный пакет и хранили при комнатной температуре.
Сравнительный пример (сравн.) 1
Пастообразный препарат, приготовленный тем же способом, что и в примере 1, распределяли на подложке из нетканого материала из сложного полиэфира (плотность 100 г/м2) для получения пластыря сравнительного примера 1. Полученный пластырь запечатывали в упаковочный пакет и хранили при комнатной температуре.
Сравнительный пример 2
Для изготовления подложки к нетканому материалу, состоящему из 60% вискозы, 28% полиэтилена и 12% полипропилена, присоединяли посредством термосварки этиленметилметакрилат таким образом, что толщина составляла 15 мкм.
Влагопроницаемость данной подложки приведена в таблице 1.
Пастообразный препарат, приготовленный тем же способом, что и в примере 1, распределяли на указанной подложке для получения водосодержащего пластыря сравнительного примера 2. Полученный пластырь запечатывали в упаковочный пакет и хранили при комнатной температуре.
Сравнительный пример 3
Для изготовления микропористой мембранной плёнки к полиэтилену добавляли при перемешивании 50% карбоната кальция и растягивали таким образом, что толщина становилась равной 40 мкм. К полученной плёнке приклеивали полиэтиленовый нетканый материал плотностью 45 г/м2 для изготовления подложки сравнительного примера 3.
Влагопроницаемость данной подложки представлена в таблице 1.
Пастообразный препарат, приготовленный тем же способом, что и в примере 1, распределяли на указанной подложке для получения водосодержащего пластыря сравнительного примера 3. Полученный пластырь запечатывали в упаковочный пакет и хранили при комнатной температуре.
Указанную подложку изготовили на основе ссылки на описание, имеющееся в патентном документе 5.
Пример 1-1 испытания. Определение содержания воды в пластыре
Каждый пластырь примеров 1-8 и сравнительных примеров 1-3 хранили в сухих условиях при 40°С, определяли массу каждого пластыря с течением времени и преобразовывали в уменьшение количества воды для получения изменения содержания воды в пастообразном препарате. Данные результаты представлены на фигуре 2. На указанной фигуре первоначальное содержание воды принято за 100%, и содержание воды приведено в % от исходной величины. Кроме того, величина содержания воды в пастообразном препарате после сушки в течение 4 часов показана в таблице 1.
Пример 1-2 испытания. Испытание пластыря на силу прилипания
Для каждого пластыря примеров 4, 5 и 7, а также сравнительных примеров 1 и 3 силу прилипания измеряли согласно методу, описанному в Японских промышленных стандартах (JIS) Z0237.
Кроме того, каждую из вышеупомянутых композиций хранили в сухих условиях при 40°С и определяли изменение силы прилипания с течением времени. Результаты испытаний представлены в таблице 2. Сила прилипания в таблице приведена в виде массы (г) стального шарика, который останавливался на поверхности пастообразного препарата. Кроме того, значение в круглых скобках представляет собой содержание воды в пастообразном препарате каждой композиции после сушки в течение 4 часов при 40°С (% от исходной величины).
| Таблица 1 | ||||
| Площадь отверстия (мм2) | Площадь проходного сечения (мм2/см2) | Влагопроницаемость подложки (г/м2·24 ч) | Содержание воды в пастообразном препарате после сушки в течение 4 часов при 40°С (% от исходной величины) | |
| Прим.1 | 0,131 | 2,5 | 944 | 86,6 |
| Прим.2 | 0,330 | 6,2 | 1540 | 82,6 |
| Прим.3 | 0,157 | 5,9 | 1695 | 81,0 |
| Прим.4 | 0,106 | 2,0 | 2610 | 75,1 |
| Прим.5 | 0,099 | 3,7 | 3681 | 59,4 |
| Прим.6 | 0,070 | 2,1 | 4000 | 50,3 |
| Прим.7 | 0,081 | 2.4 | 4475 | 47,4 |
| Прим.8 | 0,061 | 2,7 | 4903 | 37,4 |
| Сравн.1 | - | - | - | 6,0 |
| Сравн.2 | - | - | 224 | 90,2 |
| Сравн.3 | - | - | 4500 | 11,8 |
| Таблица 2 | ||||
| n=3 | ||||
| Время сушки | 0 ч | 2 ч | 4 ч | 8 ч |
| Прим.4 (75,1%) | 28 г | 28 г | 28 г | 22 г |
| Прим.5 (59,4%) | 28 г | 28 г | 28 г | 22 г |
| Прим.7 (47,4%) | 28 г | 28 г | 16 г | 16 г |
| Сравн.1 (6,0%) | 16 г | 4 г | 4 г | 4 г |
| Сравн.3 (11,8%) | 28 г | 6 г | 2 г | 2 г |
Пример 1-3 испытания. Испытание для оценки применимости пластыря
Испытываемую композицию каждого пластыря примеров 4 и 5, а также сравнительных примеров 1 и 2 накладывали на три здоровых взрослых особи мужского пола в течение 24 часов для оценки применимости каждого пластыря. Результаты представлены в таблице 3.
| Таблица 3 | |||
| Пациент | Пациент 1 | Пациент 2 | Пациент 3 |
| Прим.4 | Отлипания в течение периода наложения и наличия остатка пастообразного препарата на коже при снятии не наблюдали. | Отлипания в течение периода наложения и наличия остатка пастообразного препарата на коже при снятии не наблюдали. | Пластырь слегка отделился по периметру примерно через 15 часов после наложения. При снятии не наблюдали остатка пастообразного препарата на коже. |
| Прим.5 | Отлипания в течение периода наложения и наличия остатка пастообразного препарата на коже при снятии не наблюдали. | Отлипания в течение периода наложения и наличия остатка пастообразного препарата на коже при снятии не наблюдали. | Пластырь слегка отделился по периметру примерно через 20 часов после наложения. При снятии на коже оставалось около 5% пастообразного препарата. |
| Сравн.1 | Пластырь полностью отделился примерно через 9 часов после наложения. | Пластырь полностью отделился примерно через 13 часов после наложения. | Пластырь отделился примерно на 50% через 24 часа после наложения. Пастообразный препарат очень сильно прилипал к коже при снятии и возникали болевые ощущения. |
| Сравн.2 | Отлипания в течение периода наложения не наблюдали. При снятии на коже оставалось около 10% пастообразного препарата. | Пластырь полностью отделился примерно через 17 часов после наложения. | Пастообразный препарат значительно увеличился в объёме и имело место смещение подложки примерно через 15 часов после наложения. При снятии на коже оставалось около 30% пастообразного препарата. |
Обсуждение
Как показано в таблице 2, все пластыри примеров сохраняли высокие показатели силы прилипания. Можно полагать, что данный результат был обусловлен небольшим изменением адгезионной способности пастообразного препарата вследствие постепенного и стабильного испарения воды из пастообразного препарата каждого пластыря примеров, как представлено на фигуре 2.
Между тем, силы прилипания обоих пластырей сравнительных примеров 1 и 3 значительно снижались. Предполагается, что указанный результат, относящийся к упомянутым композициям сравнительных примеров, был обусловлен быстрым испарением воды из пастообразного препарата, что привело к такому явлению, как полузатвердевание водорастворимых полимеров, растворённых в пастообразном препарате.
Кроме того, результат испытания на применимость, показанный в таблице 3, продемонстрировал, что пластыри примеров намного превосходили по применимости пластыри сравнительных примеров. А именно, тогда как каждый пластырь примеров настоящего изобретения почти не обусловливал отлипания композиции и наличия остатка пастообразного препарата при снятии после 24 часов наложения, каждый пластырь сравнительных примеров 1 и 2 провоцировал значительное отлипание композиции с кожи и в некоторых случаях оказывался непригодным в ходе 24-часового наложения. В частности, в отношении композиции сравнительного примера 1 некоторые пациенты жаловались на боль при снятии, и наблюдалось заметное изменение физических свойств пастообразного препарата вследствие быстрого испарения воды в ходе наложения. Кроме того, значительный остаток пастообразного препарата при снятии в окрестности пластыря сравнительного примера 2 показал, что подложка пластыря сравнительного примера 2 не могла в достаточной степени регулировать влажность пастообразного препарата и обусловливала значительное ухудшение физических свойств пастообразного препарата.
Пример 9
К полиэтиленовому нетканому материалу плотностью 30 г/м2, используемому как внутренний волокнистый слой, присоединяли посредством термосварки полиэтиленовую плёнку толщиной 20 мкм (сополимер этилена и октена-1) и перфорировали при помощи горячей иглы. Кроме того, полиэтиленовый нетканый материал плотностью 50 г/м2 в качестве внешнего волокнистого слоя частично наклеивали при помощи адгезионного средства на поверхность плёнки, противоположную внутреннему волокнистому слою, для получения подложки, имеющей трёхслойную структуру со следующими характеристиками: 32 отверстия/см2, средняя площадь отверстия 0,099 мм2/отверстие и площадь проходного сечения 3,7 мм2/см2 . Влагопроницаемость данной подложки составляла 3700 г/м2·24 ч.
Затем получали пастообразный препарат. К 390 г глицерина добавляли 40 г частично нейтрализованной полиакриловой кислоты, 40 г натриевой соли, карбоксиметилцеллюлозы, 2,5 г гидроксипропилцеллюлозы и 0,7 г аминоацетата дигидроксиалюминия и диспергировали (дисперсия полимера).
К смешанному раствору 436,7 г очищенной воды, 50 г полиакриловой кислоты, 50 г винной кислоты и 0,6 г динатрия эдетата добавляли раствор 3 г кетопрофена, растворённого в смеси 5 г кротамитона, 5 г диизопропаноламина, 5 г N-метилпирролидона-2 и 5 г очищенной воды, а также раствор 1 г метилпарабена и 0,5 г пропилпарабена, растворённых в 10 г пропиленгликоля, и перемешивали.
Для получения пастообразного препарата к данной смеси медленно добавляли при перемешивании приготовленную ранее дисперсию полимера и перемешивали до тех пор, пока смесь не становилась гомогенной.
Полученный пастообразный препарат выкладывали и распределяли между стороной внутреннего волокнистого слоя подложки, имеющей трёхслойную структуру, и полипропиленовой плёнкой толщиной 50 мкм так, что распределение массы составляло около 300 г/м2, и вырезали размером 10 см × 14 см для получения пластыря примера 9. Полученный пластырь запечатывали в упаковочный пакет и хранили при комнатной температуре.
Примеры 10-18
Каждый пластырь примеров получали тем же способом, что и в примере 9, согласно составу пастообразного препарата, показанному в таблице 4.
| Таблица 4 | ||||||||||
| Прим.9 | Прим.10 | Прим.11 | Прим.12 | Прим.13 | Прим.14 | Прим.15 | Прим.16 | Прим.17 | Прим.18 | |
| Частично нейтрализованная полиакриловая кислота | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| Полиакриловая кислота | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | |||||
| Глицерин | ||||||||||
| Пропиленгликоль | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Сорбит | 20 | 20 | ||||||||
| Кротамитон | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Диизопропаноламин | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| N-метилпирролидон-2 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Винная кислота | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Динатрия эдетат | 0,06 | 0,06 | 0,06 | 0,06 | 0,06 | 0,06 | 0,06 | 0,06 | 0,06 | 0,06 |
| Аминоацетат дигидроксиалюминия | 0,07 | 0,07 | 0,07 | 0,07 | 0,07 | 0,07 | 0,07 | 0,07 | 0,07 | 0,07 |
| Метилпарабен | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Пропилпарабен | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Очищенная вода | 44,17 | 44,17 | 44,17 | 44,17 | 30,0 | 30,0 | 50,0 | 50,0 | 70,0 | 70,0 |
| Кетопрофен | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
| Итого | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Масса пастообразного препарата (г/м2) | 300 | 500 | 700 | 1000 | 500 | 1000 | 500 | 1000 | 500 | 1000 |
| Содержание воды (%) | - | - | - | - | 30,0 | 30,0 | 50,0 | 50,0 | 70,0 | 70,0 |
Сравнительные примеры 4-7
С использованием нетканого материала из сложного полиэфира (плотность основы: 100 г/м2) в качестве подложки получали каждый пластырь сравнительных примеров тем же способом, что и в примере 9, согласно составу пастообразного препарата, представленному в таблице 5.
| Таблица 5 | ||||
| Сравн.4 | Сравн.5 | Сравн.6 | Сравн.7 | |
| Частично нейтрализованная полиакриловая кислота | 4 | 4 | 4 | 4 |
| Полиакриловая кислота | 5 | 5 | 5 | 5 |
| Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы | 4 | 4 | 4 | 4 |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,25 |
| Глицерин | 39 | 39 | 39 | 39 |
| Пропиленгликоль | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Сорбит | ||||
| Кротамитон | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Диизопропаноламин | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| N-метил-2-пирролидон | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Винная кислота | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Динатрий эдетат | 0,06 | 0,06 | 0,06 | 0,06 |
| Аминоацетат дигидроксиалюминия | 0,07 | 0,07 | 0,07 | 0,07 |
| Метилпарабен | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Пропилпарабен | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Очищенная вода | 44,17 | 44,17 | 44,17 | 44,17 |
| Кетопрофен | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
| Итого | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Масса пастообразного препарата (г/м2) | 300 | 500 | 700 | 1000 |
| Содержание воды (%) | - | - | - | - |
Пример II-1 испытания. Испытание пластыря по определению содержания воды
Каждый пластырь примеров 9-12 и сравнительных примеров 4-7 хранили в сухих условиях при 40°С, определяли массу каждого пластыря с течением времени и преобразовывали в уменьшение количества воды для получения изменения содержания воды в пастообразном препарате. Результаты представлены на фигуре 3. На данной фигуре исходное содержание воды принято за 100%, а содержание воды приведено в % от первоначальной величины.
Пример II-2A испытания. Испытание пластыря на силу прилипания
Для каждого пластыря примеров 9-12 и сравнительных примеров 4-7 измеряли силу прилипания согласно способу, описанному в Японских промышленных стандартах (JIS) Z0237. Кроме того, каждый пластырь хранили в сухих условиях при 40°С и определяли изменение силы прилипания с течением времени. Результаты испытания показаны в таблице 6. Сила прилипания в таблице приведена в виде массы (г) стального шарика, который останавливался на поверхности пастообразного препарата. Кроме того, величина в круглых скобках представляет собой содержание воды в пастообразном препарате каждой композиции после сушки в течение 4 часов при 40°С (% от исходной величины).
| Таблица 6 | ||||
| n-3 | ||||
| Время сушки | 0 ч | 2 ч | 4 ч | 8 ч |
| Прим.9 (63,1%) | 16 г | 16 г | 12 г | 12 г |
| Прим.10 (66,8%) | 16 г | 16 г | 16 г | 12 г |
| Прим.11 (74,1%) | 22 г | 22 г | 22 г | 16 г |
| Прим.12 (81,9%) | 28 г | 28 г | 22 г | 22 г |
| Сравн.4 (8,7%) | 12 г | 4 г | 2 г | 2 г |
| Сравн.5 (11,5%) | 12 г | 4 г | 2 г | 2 г |
| Сравн.6 (14,5%) | 16 г | 8 г | 6 г | 6 г |
| Сравн.7 (19,2%) | 22 г | 12 г | 8 г | 8 г |
Пример II-2B испытания. Испытание пластыря на силу прилипания
Для каждого пластыря примеров 13-18 измеряли силу прилипания согласно способу, описанному в Японских промышленных стандартах (JIS) Z0237. Кроме того, каждый пластырь хранили в сухих условиях при 40°С и определяли изменение силы прилипания с течением времени. Результаты показаны в таблице 7. Сила прилипания в таблице приведена в виде массы (г) стального шарика, который останавливался на поверхности пастообразного препарата. Кроме того, величина в круглых скобках представляет собой содержание воды в пастообразном препарате каждой композиции после сушки в течение 4 часов при 40°С (% от исходной величины).
| Таблица 7 | ||||
| n=3 | ||||
| Время сушки | 0 ч | 2 ч | 4 ч | 8 ч |
| Прим.13 (78,7%) | 22 г | 22 г | 22 г | 22 г |
| Прим.14 (87,4%) | 45 г | 45 г | 36 г | 36 г |
| Прим.15 (66,9%) | 28 г | 28 г | 22 г | 22 г |
| Прим.16 (80,4%) | 45 г | 45 г | 45 г | 36 г |
| Прим.17 (55,4%) | 28 г | 28 г | 16 г | 16 г |
| Прим.18 (73.1%) | 45 г | 45 г | 36 г | 36 г |
Пример 11-3 испытания. Испытание in vitro проницаемости кетопрофенсодержащего пластыря на изъятой коже безволосой крысы
Каждому пластырю примеров 10 и 12, а также сравнительных примеров 5 и 7 вырезанием придавали круглую форму, 14 мм в диаметре для получения испытательной композиции.
Изъятую кожу безволосой крысы помещали в диффузионную ячейку Франца и накладывали каждую испытательную композицию на наружную часть изъятой кожи. Приёмник наполняли фосфатным буферным раствором, с течением времени из раствора приёмника отбирали пробы, измеряли количество кетопрофена в анализируемом растворе и преобразовывали в количество, которое проникало в изъятую кожу. Результаты представлены на фигуре 4.
Обсуждение
i) Адгезионная способность
(1) Толщина и сила прилипания пастообразного препарата
Как показано в результатах таблицы 6, пластыри примеров обладали более высокой адгезионной способностью, чем пластыри сравнительных примеров, при всех значениях толщины пастообразного препарата. А именно, тогда как композиции сравнительных примеров с толщиной пастообразного препарата, соответствующей 500 г/м2 или меньше, почти не проявляли какой-либо силы прилипания после сушки в течение 8 часов, композиции примеров с толщиной пастообразного препарата, соответствующей 300 г/м2, демонстрировали ту же самую или более высокую силу прилипания, чем композиция сравнительного примера с толщиной 1000 г/м2.
(2) Содержание воды и сила прилипания пастообразного препарата
Как представлено в таблице 7, оказалось, что все композиции примеров проявляют высокую адгезионную способность. В особенности, было показано, что композиции примеров 13-16 с относительно низким содержанием воды (исходное содержание воды: 30% или 50%) обладали высокой адгезионной стабильностью.
ii) Показатель высвобождения лекарственного средства
Как представлено на фигуре 4, каждая из композиций примеров характеризовалась более высоким показателем высвобождения кетопрофена, чем каждая из композиций сравнительных примеров. В частности, если сопоставлять пластырь примера с пластырем сравнительного примера, обладающим той же самой толщиной пастообразного препарата (суммарное количество лекарственного средства, проникшего через пластырь примера по истечении 24 часов от начала испытания/суммарное количество лекарственного средства, проникшего через пластырь сравнительного примера по истечении 24 часов от начала испытания), сравнение композиций с тонким слоем (500 г/м2) выявило, что проницаемость в 2,7 раза выше в пластыре примера, чем в пластыре сравнительного примера, а сопоставление композиций с толстым слоем (1000 г/м2) показало, что проницаемость в 1,8 раза выше в пластыре примера, чем в пластыре сравнительного примера. А именно, было обнаружено, что композиция примера характеризовалась более высоким показателем высвобождения лекарственного средства, чем композиция сравнительного примера, особенно при сравнении композиций с тонким слоем.
Примеры 19 и 20
Каждый водосодержащий пластырь примеров получали тем же способом, что и в примере 9, согласно составу лекарственного препарата, приведённому в таблице 8.
Сравнительные примеры 8 и 9
С использованием нетканого материала из сложного полиэфира (плотность 115 г/м2) в качестве подложки каждый водосодержащий пластырь сравнительных примеров получали тем же способом, что и в примере 8, согласно составу лекарственного препарата, приведённому в таблице 8.
| Таблица 8 | ||||
| Прим.19 | Прим.20 | Прим.8 | Прим.9 | |
| Частично сшитая полиакриловая кислота | 2 | 2 | 2 | 2 |
| Частично нейтрализованная полиакриловая кислота | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| Глицерин | 15 | 15 | 15 | 15 |
| Пропиленгликоль | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 |
| Сорбит | 21,5 | 21,5 | 21,5 | 21,5 |
| Кротамитон | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Диизопропаноламин | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 |
| Винная кислота | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| Динатрий эдетат | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Алюмометасиликат магния | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Метилпарабен | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Пропилпарабен | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Очищенная вода | 51,55 | 51,55 | 51,55 | 1,55 |
| Фелбинак | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Итого | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Масса пастообразного препарата (г/м2) | 500 | 1000 | 500 | 1000 |
| Содержание воды (%) | - | - | - | - |
Пример III испытания. Испытание проницаемости фелбинаксодержащего пластыря на изъятой коже
Каждому пластырю примеров 19 и 20, а также сравнительных примеров 8 и 9 вырезанием придавали круглую форму, 14 мм в диаметре, подвергали его тому же испытанию, что и примере 11-3 испытания, и изучали характеристики высвобождения фелбинака из каждой композиции. Результаты представлены на фигуре 5.
Обсуждение
• Показатель высвобождения лекарственного средства
Как показано на фигуре 5, композиции примеров характеризовалась более высокими показателями высвобождения фелбинака, чем композиции сравнительных примеров. Если сопоставляли пластырь примера с пластырем сравнительного примера по степени высвобождения лекарственного средства (суммарное количество лекарственного средства, проникшего через пластырь примера по истечении 24 часов от начала испытания / суммарное количество лекарственного средства, проникшего через пластырь сравнительного примера по истечении 24 часов от начала испытания), то композиции примеров характеризовались более высокими показателями высвобождения, примерно в 2,7 раза выше, чем композиции сравнительных примеров, при сопоставлении композиций с тонким слоем (500 г/м2) и сопоставлении композиций с толстым слоем (1000 г/м2), и таким образом было показано, что они являются очень хорошими композициями по показателю высвобождения фелбинака.
Примеры 21-23
Каждый водосодержащий пластырь примеров получали тем же способом, что и в примере 9, согласно составу лекарственного препарата, приведённому в таблице 9.
Сравнительные примеры 11-13
С использованием нетканого материала из сложного полиэфира (плотность 125 г/м2) в качестве подложки каждый водосодержащий пластырь сравнительных примеров получали тем же способом, что и в примере 9, согласно составу лекарственного препарата, приведённому в таблице 9.
| Таблица 9 | ||||||
| Прим.21 | Прим.22 | Прим.23 | Сравн. 10 | Сравн. 11 | Сравн. 12 | |
| Полиакриловая кислота | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| Полиакрилат натрия | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| Поливиниловый спирт | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Глицерин | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 |
| Пропиленгликоль | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| Сорбит | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 |
| Винная кислота | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| Динатрий эдетат | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Гидроксид алюминия | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
| Очищенная вода | 38,6 | 38,6 | 38,6 | 38,6 | 38,6 | 38,6 |
| Лидокаин | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| Итого | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Масса пастообразного препарата (г/м2) | 500 | 1000 | 300 | 500 | 1000 | 300 |
| Содержание воды (%) | - | - | - | - | - | - |
Пример IV-1 испытания. Испытание пластыря по определению содержания воды
Каждый пластырь примеров 21 и 22, а также сравнительных примеров 10 и 11 хранили в сухих условиях при 40°С, определяли массу каждого пластыря с течением времени и преобразовывали в уменьшение количества воды для получения изменения содержания воды в пастообразном препарате. Результаты представлены на фигуре 6. На данной фигуре исходное содержание воды принято за 100%, а содержание воды приведено в % от первоначальной величины.
Пример IV-2 испытания. Испытание силы прилипания пластыря
Для каждого пластыря примеров 21 и 22, а также сравнительных примеров 10 и 11 измеряли силу прилипания согласно способу, описанному в Японских промышленных стандартах (JIS) Z0237. Кроме того, каждый водосодержащий пластырь хранили в сухих условиях при 40°С и определяли изменение силы прилипания с течением времени. Результаты испытания показаны в таблице 10. Сила прилипания в таблице приведена в виде массы (г) стального шарика, который останавливался на поверхности пастообразного препарата. Кроме того, величина в круглых скобках представляет собой содержание воды в пастообразном препарате каждой композиции после сушки в течение 4 часов при 40°С (% от исходной величины).
| Таблица 10 | |||||
| Время сушки | 0 ч | 2 ч | 4 ч | 6 ч | 8 ч |
| Прим.21 (71,0%) | 150 г | 111 г | 111 г | 95 г | 95 г |
| Прим.22 (80,8%) | 253 г | 253 г | 253 г | 253 г | 253 г |
| Сравн.10 (19,6%) | 111 г | 16 г | 16 г | 13 г | 13 г |
| Сравн.11 (26,5%) | 224 г | 224 г | 224 г | 111 г | 111 г |
Пример IV-3A испытания. Испытание проницаемости лидокаинсодержащего пластыря на изъятой коже
Каждому из пластырей примера 21 и сравнительного примера 10 вырезанием придавали круглую форму, 14 мм в диаметре, подвергали его тому же испытанию, что и в примере II-3 испытания, и изучали характеристики высвобождения лидокаина из каждой композиции. Результаты представлены на фигуре 7.
Пример IV-3В испытания. Испытание проницаемости лидокаинсодержащего пластыря на изъятой коже
Каждому из пластырей примеров 22 и 23, а также сравнительных примеров 11 и 12 вырезанием придавали круглую форму, 14 мм в диаметре, подвергали его тому же испытанию, что и в примере II-3 испытания, и изучали характеристики высвобождения лидокаина из каждой композиции. Результаты представлены на фигуре 8.
Пример IV-4 испытания. Концентрация лидокаина в крови вблизи лидокаинсодержащего пластыря
Каждый из пластырей примера 23 и сравнительного примера 12 вырезали размером 2 см × 3 см для получения испытательной композиции. Каждую испытательную композицию накладывали на спину безволосой крысы, затем с течением времени из крысы отбирали кровь и определяли количество лидокаина в отобранной крови. Результаты представлены на фигуре 9.
Обсуждение
i) Адгезионная способность
Как показано в таблице 10, пластыри примеров обладали более высокой адгезионной способностью, чем пластыри сравнительных примеров, при всех значениях толщины пастообразного препарата. После сушки в течение 8 часов при 40°С композиции сравнительных примеров демонстрировали быстрое снижение силы прилипания, вместе с тем композиции примеров не показывали почти никакого уменьшения силы прилипания. Следовательно, было продемонстрировано влияние подложек, используемых в примерах, на адгезионную стабильность пастообразного препарата. В частности, также было обнаружено, что упомянутое влияние становилось более значительным в композиции с толщиной пастообразного препарата, соответствующей 500 г/м2.
ii) Показатель высвобождения лекарственного средства
Как представлено на фигурах 7 и 8, композиции примеров характеризовались более высокими показателями высвобождения лидокаина, чем композиции сравнительных примеров. В частности, если сопоставлять пластырь примера с пластырем сравнительного примера, обладающим той же самой толщиной пастообразного препарата (суммарное количество лекарственного средства, проникшего через пластырь примера по истечении 24 часов от начала испытания/суммарное количество лекарственного средства, проникшего через пластырь сравнительного примера по истечении 24 часов от начала испытания), то сравнение композиций с тонким слоем (500 г/м) выявило, что показатель высвобождения лекарственного средства в 3,4 раза выше, а сопоставление композиций с более тонким слоем (300 г/м2) продемонстрировало, что показатель высвобождения лекарственного средства в 2,8 раза выше, и сравнение композиций с толстым слоем (1000 г/м2) продемонстрировало, что показатель высвобождения лекарственного средства в 1,3 раза выше в пластыре примера, чем в пластыре сравнительного примера. Следовательно, влияние пластыря настоящего изобретения становилось более значительным в композиции с тонким слоем.
Кроме того, как показано на фигуре 9, в течение поздней стадии наложения концентрация лекарственного средства в крови около композиции примера 23 сохранялась, вместе с тем концентрация лекарственного средства в крови около композиции сравнительного примера 12 снижалась. Следовательно, было также показано, что композиция примера представляет собой композицию с длительной стойкостью действия лекарственного средства.
Как показано результатами, описанными выше, было подтверждено, что вследствие способности пластыря определённым образом регулировать испарение воды посредством подложки вне зависимости от состава пастообразного препарата, пластырь настоящего изобретения обладал очень хорошими характеристиками в отношении силы прилипания и адгезионной стабильности, и кроме того, в отношении показателя высвобождения лекарственного средства и стойкости действия лекарственного средства при наличии лекарственного средства в пастообразном препарате.
Промышленная применимость
Водосодержащий пластырь, имеющий подложку с трёхслойной структурой настоящего изобретения, в котором подложка состоит из внутреннего волокнистого слоя, предназначенного для закрепления пастообразного препарата, плёночного слоя, имеющего сквозные отверстия для регулирования испарения воды, и воздухопроницаемого внешнего волокнистого слоя, который предотвращает вытекание пастообразного препарата или жидкого компонента, выделяющегося из пастообразного препарата, и в котором водосодержащий пастообразный препарат распределен между стороной внутреннего волокнистого слоя и подкладкой, обеспечивает возможность регулирования соответствующим образом испарения воды из пастообразного препарата, обладает очень хорошими характеристиками в отношении силы прилипания и способности сохранять форму, а также является весьма целесообразным в качестве пластыря, который можно применять в течение длительного времени. Кроме того, при наличии лекарственного средства в пастообразном препарате пластырь также имеет очень хорошие характеристики в отношении показателя высвобождения лекарственного средства и стойкости действия лекарственного средства.
1. Подложка для водосодержащего пластыря, состоящая из трех слоев, в которой пленочный слой, имеющий сквозные отверстия, ламинирован между внутренним волокнистым слоем и воздухопроницаемым внешним волокнистым слоем, причем указанный пленочный слой изготовлен из олефинового эластомера и перфорирован горячей иглой, указанный внутренний волокнистый слой изготовлен из полиэтилена, полипропилена, сложного полиэфира или олефинового эластомера, и указанный воздухопроницаемый внешний волокнистый слой изготовлен из полиэтилена, полипропилена, сложного полиэфира или олефинового эластомера.
2. Подложка по п. 1, в которой внутренний волокнистый слой представляет собой внутренний волокнистый слой, имеющий сквозные отверстия.
3. Подложка по п. 1, влагопроницаемость которой составляет 1000-5000 г/м2·24 ч.
4. Подложка по п. 2, влагопроницаемость которой составляет 1000-5000 г/м2·24 ч.
5. Подложка по любому из пп. 1-4, в которой площадь проходного сечения сквозных отверстий на 1 см2 пленочного слоя составляет 1-18 мм2.
6. Подложка по любому из пп. 1-4, в которой площадь сквозных отверстий в расчете на одно отверстие составляет 0,01-0,8 мм2.
7. Подложка по п. 5, в которой площадь сквозных отверстий в расчете на одно отверстие составляет 0,01-0,8 мм2.
8. Водосодержащий пластырь, содержащий подложку, состоящую из трех слоев, в которой пленочный слой, имеющий сквозные отверстия, ламинирован между внутренним волокнистым слоем и воздухопроницаемым внешним волокнистым слоем, и пастообразный препарат, распределенный на стороне внутреннего волокнистого слоя подложки, причем указанный пленочный слой изготовлен из олефинового эластомера и перфорирован горячей иглой, указанный внутренний волокнистый слой изготовлен из полиэтилена, полипропилена, сложного полиэфира или олефинового эластомера, и указанный воздухопроницаемый внешний волокнистый слой изготовлен из полиэтилена, полипропилена, сложного полиэфира или олефинового эластомера.
9. Водосодержащий пластырь по п. 8, в котором внутренний волокнистый слой подложки представляет собой внутренний волокнистый слой, имеющий сквозные отверстия.
10. Водосодержащий пластырь по п. 8, в котором влагопроницаемость подложки составляет 1000-5000 г/м2·24 ч.
11. Водосодержащий пластырь по п. 9, в котором влагопроницаемость подложки составляет 1000-5000 г/м2·24 ч.
12. Водосодержащий пластырь по любому из пп. 8-11, в котором площадь проходного сечения сквозных отверстий подложки на 1 см2 пленочного слоя составляет 1-18 мм2.
13. Водосодержащий пластырь по любому из пп. 8-11, в котором площадь сквозных отверстий в расчете на одно отверстие составляет 0,01-0,8 мм2.
14. Водосодержащий пластырь по п. 12, в котором площадь сквозных отверстий в расчете на одно отверстие составляет 0,01-0,8 мм2.
15. Водосодержащий пластырь по любому из пп. 8-11, в котором пленочный слой подложки перфорирован таким образом, что в пастообразном препарате может оставаться 30-90% содержания воды после выдерживания при 40°C в течение 4 часов.
16. Водосодержащий пластырь по любому из пп. 8-11, в котором пастообразный препарат содержит лекарственное средство.
17. Водосодержащий пластырь по п. 16, в котором лекарственное средство в пастообразном препарате содержит нестероидное противовоспалительное или местное анестезирующее средство.
18. Водосодержащий пластырь по п. 16, в котором лекарственное средство в пастообразном препарате содержит кетопрофен или фелбинак.
19. Водосодержащий пластырь по п. 16, в котором лекарственное средство в пастообразном препарате содержит лидокаин.
