1,2-ди-0-ацетил-3,5-ди-0-( @ -нитробензоил)-d-ксилофураноза как промежуточный продукт в синтезе биологически активных ксилозидов

 

О П И С А Н И,Е >»доо4 оз

ИЗОБРЕТЕНИЯ

CoIo3 Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву

{22)Заявлено 25.09.81 (2l) 3339719/23-04 с присоелинением заявки М (53)N. Кл.

С07 Н1300

С 07 Н 21/00

Гесудлрстевккьж квинтет

ССЙР (23) Приоритет (53) УДК 547 454 (088.8) Опубликовано 15.03.83. Бюллетень М 10

Дата опубликования описания! 5 .03 . 83 ве йвл@ж ядвврвтвккк и втхрытий

Т.И.Кулак, Н.Е.Пупейко, И.А.

M.þ.дидак и я.Р >>эдн >тис, Институт биоорганической хймйй Ай арб ус (72) Авторы изобретения сюк, (7l) Заявитель (54) 1,2-ДИ-О-АЦЕТИЛ-3,5-ДИ-О- (и-НИТРОБЕНЗОИЛ) -0»

-КСМЛОФУРАНОЗА КАК ПРОИЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ

В СИНТЕЗЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ КСИЛОЗИДОВ

1!

С0

0Aà

Недостатком структурных аналогов (11)-(1Ч) как полупродуктов является то, что их использование в синтезе ксилоэидов приводит к сложным смесям . продуктов реакции, которые содержат а(- и р--аномеры 1, 1.4) и $5). Кроме того, тетраацетат 0-ксилофураноэы (II ) является маслообраэным соединением и содержит значительное ко-, личество примесей углеводной структуры, избавиться от которых не пред" ставляется возможным, что также не может приводить к однозначным результатам при гликозилировании.(11 иЯ.

Образование сложных реакционных сме" сей затрудняет выделение и снижает выход Р-аномеров, которые представ"

01х-©- „

0 0Ас

Известны структурные аналоги сое15 динения формулы 1 1,2,3,5-тетра-0"ацетил-0-ксилофураноза (Il) (11 и (2) .1,2,3,5"тетра-0-бензоил-0-ксилофураноза (III) E3 ) и 1-0-ацетил-2,3,5-три-0- бензоил-0-ксилофураноза (IЧ) (3.) 2в формулы ()

oai

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новому промежуточному продукту в синтезе биологически активных ксилозидов - 1,2-ди-О-ацетил-3,5-ди-0-(n-нитробензоил).-0-ксилофуранозе формулы

2 где (1! ): В=К =Ас; (III ): R=R =8z; (1ч ): R=ez, К =Ас, которые используются в синтезе раэ" нообразных ксилозидов E I ), 2), и

Ã4- ).

402 4 хлороформа и обрабатывают 5Ф-ным раствором бикарбоната натрия, затем водой до нейтрального рН. Хлороформный раствор отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха, Остаток кристаллиэуют иэ этанола, и получают 6,6 г 1,2-моно-О-изопропилиден-3;5-ди-О-(n-нитробенэоил)-0-ксилофуранозы (Ч1). Выход

704 от теоретического. Т,пл. 149,5150,5 С (С2Н5 ОН), УФ в С Н 0H.)- (у

259 нм (29500), Найдено, б: С 54,14; Н 4,02

N 5,68 и

ычислено, 3: С 54,10 Н 4,10, N 5,74 . Мол. вес.=488

К 7,0 г (0,0143 моль) 1,2-моно-О-изопропилиден-3,5-ди-О-(n-нитробензоил)"0-ксилофураноэы (Ч!) приливают

47 мл смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида в соотношении 10:7, Затем при перемешивании приливают

0,3 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение суток при комнатной температуре и затем выливают в 2 л смеси лед - бикарбонат натрия в весовом соотношении 7:1. Впавший осадок отфильтровывают и промывают до нейтрального рН промывных вод, После высуши вания получают 6,0 г (79 . от теоретического) 1,2-ди-О-ацетил-:3,5-Ди-О-(и-нитробензоил)-0-ксилофураноэы (!) с т.пл. 85-88 С. УФ в СН ОН: „мох(Е)259,6 нм (32800). !!айдено, Ф: С 51,91 Н 3,82;

5, О"

С2ъг д 2 ОФЬ

Вычислен -., Ф: С 51,88 H 3,76; . N 5,26

Мол.вес 532

Соединение (!) получено .в кристаллическом виде, что делает его удобным в работе. Использование соединения в синтезе ксилозидов позволяет получать целевой продукт в виде индивидуального кристаллическо35

Вх -5H

3 1004 ляют интерес как биологически активные соединения, Целью изобретения является изыс-. кание нового промежуточного продукта в синтезе биологически активных ксилозидов, позволяющего повысить стереоспецифичность их синтеза, а именно получать продукт в виде индивидуаль" ного кристаллического Р -аномера.

Поставленная цель достигается свойствами нового соединения: 1,2-ди-О-ацетил-3,5-ди-О-(n-нитробензоил)-0-ксилофуранозой формулы T.

Соединение формулы f имеет n"íèòробензоильные защитные группы в по" 15 ложении 3 и 5, которые в отличие от ацетильной и бензоильной групп в соединениях (!!) и (1Ч) не образуют 1,21,3- и 1,4-оксониевых ионов, являющихся причиной образования при гли- 3ф козилировании смесей - и -гликозидов и других побочных продуктов (1 )- (6 ) . Таким образом, наличие инитробенэоильных групп способствует повышению стереоспецифичности синте- 35 за на основе производного формулы Q )

Соединение формулы (получают по известной реакции образования эфиров углеводов путем взаимодействия 1,2-моно-О-изопропилиден-0"ксилофура39 нозы с хлористым и-нитробензоилом с последующим ацетолизом образующегося соединения смесью уксусный ангидрид -уксусная кислота в присутствии концентрированной серной кислоты, Пример 1. 1 2-Ди-0-ацетил"3,5"ди-О-,(n-нитробензоил)"0-ксилофураноза (g), K раствору 3,67 (0,001 93 моль)

1,2-моно-О-изопропилиден-D-ксилофуранозы (V) в 250 мл сухого ацетонитрила прибавляют 10,7 r (0,0577 моль) п-нитробензоила хлористого и при перемешивании прикапывают 6,4 мл (0,0464 моль) триэтиламина. Реакци45 онную смесь перемешивают в течение

2 ч при комнатной температуре. Выпавший хлоргидрат триэтиламина отфильтровывают, и фильтрат упаривают досуха, Остаток растворяют в 0,5 л

Ю го >-аномера по схеме: ом 0 c-o

Х

87 — СОСОК

1004402

К=ОН

II

o -CoO — e

otl -COO-ci

7П 0 формула изобретения

О

ll

СО

QAc бис-триметилсилильное производное

N -бензоиладенина (Vl ) конденсируют с 1,2-ди-О-ацетил-3,5-ди-О- (n-нитробензоил)-0-ксилофуранозой (I) с после-1 дующим снятием защитных групп соединения {VII) и выделяют целевой продукт (Vill) с высоким выходом (664). Получение целевого ксилозида из производного .Г подтверждается конкретным примером.

Пример 2. 9ф-0-Ксилофураноэиладенин (ксилол) (Vill). К суспензии 2,1 r (0,0088 моль) и -бензоиладенина (V) в 60 мл сухого бензола при перемешивании приливают

2,3 мл (0,0178 моль) триметилхлорсилана и затем при перемешивании при комнатной температуре прикапывают

2,46 мл (0,0178 моль) триэтиламина. ЗО

Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч.

Выпавший осадок хлоргидрата триэтиламина отфильтровывают и промывают

20 мл сухого бензола, Бензольный раствор упаривают в вакууме до постоянного веса, Вес полученного маслооб" разного продукта 3,4 r.

К полученному бис-триметилсилильному производному N -бензоиладенина

C (Vt) приливают раствор 4,7 г(0,0088мол

1,2-ди-О-ацетил-3,5-ди-О-(n-нитробенэоил)-0-ксилофуранозы {I) в 100 мл

1,2-дихлорэтана. При перемешивании к реакционной смеси приливают 2,1 мл (0,0177 моль) безводного четыреххлористого олова в .15 мл 1,2-дихлорэтана. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 -18 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбав- е ляют 0,5 л хлороформа и обрабатывают

5"ь-ным раствором бикарбоната натрия, хлороформный слой отделяют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом . натрия и упаривают досуха, К получен.Я ному маслообразному продукту (Vlt) приливают 250 мл раствора метилата натрия, полученного из 0,6 г(0,0261моль) металлического натрия. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании

12 ч при комнатной температуре, затем нейтрализуют 103-ным раствором уксусной кислоты до нейтрального рН. Лолученную реакционную смесь упаривают до объема 20 мл, отфильтровывают и-ннтробензойную кислоту. После хроматографии Фильтрата на ионообменной смоле марки 0owex AG 1 ° 8 (100-200 меш., ОНФорма) в системе метанол: вода 60:40 и последующей кристаллизацией иэ метанола получают 1,55 г 9-P-0-ксилофуранозиладенина (Vill) с т.пл. 154156 С (СН ОН). Выход 663.

Уф в Н20:А уу(0259 нм (13950) °

ПИР (o tSO-a ); d в м.д. (1 в Гц):

8,16 и 8,28 (2Й, S, Не и Hg); 7,28 (S, гн, 6-йН ); 5,85 (d, 1Н, a+)

=2 Гц, H ).

Данные ПИР-спектроскопии подтверждают структуру полученного соединения (Vtll );

Найдено, 3: С 44 52 Н 5,31, и 25 56

С„Н,Д О+

Вйчислено, 4: С 44,61; Н 4>87> и 26,02

Мол.вес 267

1,2-Ди-0-ацетил"3,5-ди"О-(n"íèòðîбензоил)-0-ксилофураноэа формулы Х как промежуточный продукт в синтезе биологически активных ксилоэидов.

1004402

Составитель Л.Никулина

Редактор О.Персиянцева Техред А.Бабинец Корректор M.éàðîøè Заказ 1793/32 Тираж 385 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, N-35, Раувская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Источники информации, принятые во вниИание при экспертизе.

1. Magnanl А., Mikuriya Y. 9-аЬD-Ксилофуранозиладенин. Са rbohyol, Res. vol. 28, 1973, р. 15о-164. з

2. Holy А. Получение ацильных производных пиримидин-2-нуклеозидов.

Coll. Gzech. Chem . Cores., vol. 42, 1977, р. 902.

3. Степаненко Б.Н., Казьмина Э.М.

Синтезы некоторых ацилированных производных D-ксилофуранозы. Докл. AH СССР, т.180, 1968 с.882.

4. Ikehara М., Nakahara Y., Yamada S. Исследования нуклеозидов и нуклеотидов. Chen. therm. Bvll.

vol ° 19, 1971, р. 538.

5. Ахрем А,А. и др. Новый подход к синтезу и и йт-адениновых нуклеозидов. Докл. АН СССР, т. 219, 1974, с. 99.

6. Корбух И.А. и др, Синтез аномерных 1-D-ксилофураноаидов производных пиразол-3-карбоновой кислоты.

Докл. AH СССР 1975, т. 220, с. 240.