Способ получения 3-замещенных тетрагидропирроло/1,2- @ / пиримидинов,их кислотно-аддитивных или четвертичных солей

 

Способ получения 3-замененных тетрагидропирроло

COOS СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

И« з ИЦ

3(Я) С 07 D 487 04

Р Р и ..

1 г

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1 С

Н ПАТЕНТУ ж

В 24

R0,,В

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2919651/23-04 (22) 08.05.80 (31) С1-1930 (32) 11.05.79 (33) ВНР (46) 15.10.83. Бюл. Р 38 (72) Йожеф Кекеши, Иштван Херглец, Золтан Месарош, Дьердь Сас, Лелле

Вашвари, Агнеш Хорват и Тибор Брайнинг (ВНР) (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети

Териекек Дьяра РТ (ВНР) (53) 547.859.07(088.8) (56) 1. Шведов В.И. и др. Синтез производных тиено (2,3-

ХГС, 1975, Р 6, с. 265.

2. Авторское свидетельство СССР

<4 589917, кл. С 07 D 471/04, опублик. 1978 (прототип). (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ЗАМЕЦЕНН11Х

ТЕТРАГИДРОПИРРОЛО (1,2-a) ПИРИМИДИНОВ, ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНь1Х ИЛИ

ЧЕТВЕРТИЧНЫХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения 3-замещенных тетрагидропирроло (1,2-а) пиримиди- . нов, общих Формул (I) и .(II) где — водород или С „ -алкил;

R — С, -алкил, фенил, карбоксил, 1 карбагЛоил, С 5 -алкоксикарбонил, .. карбамоил, Cg 5-алкоксикарбонил, циано- или карбогидрази.догруппа;

R — - водород или С -алкил, и:: кислотно-аддитивнг1х или четвертичных,солей реакцией производного 1-пирролйна и производного карбоновой кислоты, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и расширения ассортимента получаемых соединений, в качестве производного

1-пирролина используют 2-амино-1-пирролин общей Формулы (III) где К иглеет указанные значения в качестве"производного карбоновой кислоты — эфир акриловой кислоты общей Формулы (IV)

R Î C0oR где R имеет указанные значения;

R — С -алкил,. фенил, цианогруппа или С 5 -алкоксикарбонил;

R4 - водород или С -алкил;, К - Сл-4 -алкил, 5 . л- 4 и процесс проводят в инертногл растворителе, предпочтительно в этаноле, при температуре от -10 С до температуры кипения реакционной сглеси с последующим выделением целевого продук та в виде смеси соединений формул (1) и (11), или выделениеи каждого из изоиеров в виде основания или кислотно-аддитивной соли, или гидролиэом . соединений Формул (1) или (II) где

Й вЂ” указанный. алкоксикарбонил, для получения соединения 1 или II, где

R — карбоксил, или амглонолизом соединений . Формул (1) или (II), где «ф»

К вЂ” карбоксил, для получения соединений 1 или II, где R — карбамоил, I или гидразинолизогл соединений 1 или

11, где R — карбоксиЛ, для получения соединений формул (1) или (I I), где 11 — карбогидраэидогруппа, или алкилированием для получения четвертичных солей, и вьщелением целевого ( продукта.

1048986

Нэобретение относится к улучшенному способу получения известных

3-эамещенных тетрагидропирроло (1,2-а) пиримидинов, исходных продуктов в синтезе биологически активных веществ и способу получения новых производных этого ряда.

Известен способ получения 3-(1-метилпропил)-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидррпирроло(1,2-а)пиримидина взаимодействием этилового эфира.2-амино.»

-4,5-диметилтиофен-З-карбоновой кислбты с 2-метоксипирролином в присутствии хлорокиси фосфора, десульфуризацией образующегося 2,3-диметил-4-оксо-5,6-тетраметилен-4Н-тиено(2,3- 15

-а)пирииидина никелем Ренея с выходом

365 Г13

Недостатком этого способа является его двухстадийность.

Наиболее близким к изобретению 70 является способ получения 3-замещенных тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидинов, в.частности этилового эфира

4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло (1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, реакцией 2-метокси»1-пирролина, этилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты и ацетата аммония при кипячении с выходом 7,1% !.2)..

Недостатком данного способа является низкий выход целевого продукта.

Цель изобретения - повышение выхо-, .да целевых продуктов и расширение ас- сортимента получаемых продуктов.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения

З-.замещенных тетрагидропирроло(1,2-а) пиримидинов обших Фоомчл

Я где К - водород или сл -алкил;

R - СЛ 4-алкил, фенил, карбоксил, карбамоил, Сi1 -алко» 50 ксикарбонил, циано- или каФбогидраэйдогруппа;, R - водород или Сл - алкил, их кислотно-аддитивных или четвертичных солей в качестве производного 55 ,1-пирролина используют 2-амино-.1-пирролик общей формулы 2 (>II) 60 где R имеет указанные значения, в качестве производного карбоновой кислоты - эфир акриловой кислоты общей формулы у з

С C- (1V)

R О сООЯ где R имеет указанные значения;

R - С!,!-алкил, фенил, цианогруппа или .С < --алкоксикарбонил;

R - водород или С, 4 -алкил, С 1-4 "а" к"л процесс проводят в инертном растворителе, предпочтительно в этаноле, при температуре от -10 С до температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в виде смеси соединений формул (1) и (II), или выделением каждого из изомеров в виде основания или кислотно-аддитивной соли, или гидролиэом соединений формул (I) или (II) где R — указанный алкоксикарбонил, для получения соединений 1 или II, где R — карбоксил, или аммонолиэом соединений формул (I) или (II), где

Й вЂ” карбоксил, дпя получения соединений 1 или II, где К - карбамоил, или гидразинолизом соединений I или

II,. где R — карбоксил, для получения соединений формул (1) или (II),. где Й - карбогидразидогруппа, или алкилированиеи для получения четвертичных солей, и выделением целевого продукта.

Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевых продуктов, в частности для этилового эфира 4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин»3-карбоновой кислоты до 48%, и получать новые 3-эамещенные тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидины, обладающие антиангинозным действием и превосходящие по активности папаверин.

Обычно к раствору соединения общей формулы (III) прибавляют раствор соединений обцей формулы (IV), одна- . ко в отдельных случаях можно работать в обратном порядке.

После удаления растворителя путем перегонки получают смесь соединений общей формулы (I) и (II). Вследствие различной растворимости, основности или различного поведения при хроматографировании соединений общей формулы (I) и .(II) полученную смесь по же,ланию можно разделить.

Преимущественно получают соли хлористоводородной, бромистоводородной, хлорной,. уксусной, салициловой кислот, а четвертичные соли получают алкилированием, например, йодистым метилом, диалкилсульфатами, как на1048986 пример диглетилсульфатом, и -толуолсуль. фонатом, бензосульфонатом.

Соединения общей формулы (TV) являются коммерчески доступными соединениями, а соединения общей формулы (1II) получают, например, алкилиро5 ванием 5-алкилпирролидин-2-она .(на,прймер, диэтилсульфатом), полученный

0-алкилиминоэфир вводят во взаимодей- ствие со средством, выделяющим аммиак, например ацетатом аммония, хло- 10 ристым аммонием.и т.д., и получают соединение общей формулы (III)..

Пример 1. Раствор 50,5 г

2- аминопирролина в 600 мл этанола охлаждают до -10 С и при переглешива-г ° нии по каплям в течение 3 ч прибавля" ют к раствору 127,8 г диэтиленмалоната в 200 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при 0 С еще в течение .1 ч и оставляют при этой тем» пературе на 24 ч. Этанол отгоняют при пониженном давлении и оставшееся желтое масло, которое содержит смесь . этил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримндин-З-карбоксилата и. этил«2-оксо-2,6,7,8-тетрагидропирро- . ло(1,2-а)пиримидин-3-карбоксилата в соотношении 4с1, растворяют при кипячении в 400 мл бензола. Бензольный. раствор охлаждают. Выпавшие кристаллы отфильтровывают. Получают 22 r (17Ъ3 этил-2-оксо-2,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-3-карбоксилата, который перекристаллизовывают из этанола, т.пл.193 С.

Вычислено, %: С 57,69, Н 5,76, N 13г46.

С о П Н2 О .

Найдено, %: С 57, 34, Н 5, 61, 4О

N 13,10.

Бензольный маточный раствор дваж-.ды последовательно встряхивают с

40 мл 5%-ного (вес.объем) раствора бикарбоната натрия и объединенную водную Фазу трижща встряхивают с 40 мл45 бензола. Объединенный и высушенный безводным сульфатом натрия бензольный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают

400 мл диэтилового эфира. Смесь при .5О охлаждении кристаллизуется. Выпавшие кристаллы отфильтровывают. Получают

60 r (48%) этил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-3.-карбоксилата, т.пл. 59-60 С. . $S

Вычислено, В: С 57 59, Н 5 76, N 13,46.

Сю !и Л20ъ.

Найдено, Ъ: С 57,8, Н 5,57, И 13 48. ф)

Если эФирный маточный раствор насыщают хлористым водородом, то получают 22 r (154) зтил-4- оксо-4„6, 7,8-тетрагидропирроль(1,2-а)пирими.дин- З-карбоксилат-гидрохлорнда, ко- . с5 ! торый после перекристаллизации из этанола плавится.при 182-184 С.

Вычислено, В: С 49,08, Н 5,35, N 11,45; С1 14,48.

С „ П И О CI.

Найдено, %: С 49,23, Н 5,61, N l1,36; С1 14,36.

Пример .2. Аналогично примеру 1, используя вместо аминопирролина 2-амино-5-метилпирролин, получают

Мосле концентрирования этанольного раствора желтое гласло, которое содержит смесь этил-б-метил-4-.оксо-4,6,7, 8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-3-карбоксилата и этил-2-оксо-2,6,7, 8-тетрагидропирроло(1,2-а)пирииидмн".

-3-карбоксилата в соотношении 2."1

Эту смесь растворяют в бензоле и бензольный раствор встряхивают с 5В-ным (вес./объегл) раствором биКарбоната натрия. Водную фазу снова встряхивают с бензолом и хлороформом.

Высушенный сульфатом натрия хлороформный экстракт концентрируют при пониженном давлении. Получают 32,3% этил-б-метил-2-оксо-2,6,7,8-.тетрагид ропирроло(1,2-а)пиримидин-3-карбоксилата, который после перекристалли" зации из смеси ацетон — петролейный эфир плавится при 130 С.

Вычислено, Ъ: С 59,45, Н 6,35, К 12,61.

C«Н„И,О9

Найдено, Ъг С 59,15, Н 6,30, N 12,54.

Высушенный безводным сульфатогл натрия бензольный экстракт концентрируют при пониженном давлении. Полу-. чают 664 этил-б-метил-4-оксо-4,6,.7,8-тетрагндропирроло(1,2-а)пиримидин-3-карбоксилата в виде светло-aemoro некристаллизующего масла.

Вычислено, Ъ: С 59,45, Н 6,35, N 12,61.

Слл Нл4-ИЯ.Оз

Найдено, Ъ:, С 59,80, Н 6,20

Ы 12,51.

Укаэанное масло растворяют в ацетоне, а затем насыщают хлористым водородом, в результате чего получают белые кристаллы гидрохлорида этил — 6 - метил — 4 — оксо " 4, 6,7,8 - тетрагидропирроло(1,2»а)пи- римидин-З-карбоксилата, т.пл. TGI:

163оС

Вычислено, Ъ: С 51,07, Н 5,84, N 10,83, С1 13,70.

Слл Н„::,О„CI, Найдено, В: С 49,65, H 5, 77, N 9,76; Cl 12,45

tI р и, и е р, 3. Раствор 16,8 г

2-аминопирролина в 140 мл этанола охлаждают до -50 С и при перемешивании по каплям прибавляют к раствору

33,8 r этилэтоксиметиленцианоацетата в 250 мл этанола. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной темпе-.

1048986

10 ратуры, которую затем кипятят в течение 1 ч, охлаждают ниже О. C, кристаллизуют и Фильтруют. Получают 13,7 r (42,5%) З-циано-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло(1.,2-а)пиримидина, который перекристаллизовывают из этанола, 5 т-.пл. 119-121 С.

Вычислено, Ъ: С 59,62, Н 4,38, N 26,07.

СВН, К,О.

Найдено, Ъ: С 59,49, Н 4,24, Ы 26,04.

Пример 4.. Аналогично приглеру 3, используя вместо 2-аминопирролина 2-акино-5-глетилпирролин, получают З-циано-б-метил-4-оксо-4,(,7,8- " 15 -тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин (выход 89Ъ), который перекристаллизовывают из этанола, т,пл. 148г С.

Вычислено, %: С 61,70, Н 5,18, N2З,,98.. 20

С9гг9 И О ..

Найдено, %: С 61,65, Н 5,04, N 23,63.

Пример 5. 8,4 r 2-аминопирролина растворяют в 150 мл этанола, к раствору прибавляют одну-две капли уксусной кислоты и 13,01 г этигг-2-формилнропионата, реакционную смесь оставляют на 24 ч при комнатной температуре, затем ее концентрируют и остаток, содержах ий смесь 3-метил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2а)пиримидина и З-метил-2-оксо-2,6,7, 8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидйна в соотношении " 1:1„ кипятят с 200 мл ацетона и оставляют при охлаждении криоталлизовываться. Выпавшие кристаллы фильтруют. Путем концентрирования маточника получают дополнительное количество кристаллов. Всего получают 6,7 r (44,6%) З-метил-2-оксо-2,6, 40

7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидина, т.пл. 242 С.

Вычислено, %: С 64,01, Н б,бб

N 18,64.

С8!1,,„И,О. 45

Найдено; Ъ: С 63 85, Н 6,54, N 18,73.

После концентрирования маточного ацетона получают 8,2 r (54,6%) кристаллиэуюгггегося при стоянии масла, ко- 50 торсе является З-метил-4-оксо-4,6,7, 8-тетрагидронирроло(1,2-а)пиримидиногл и плавится при 82 С.

Вычислено, %: С 64,01, H 6,66, 64

Се Нл N@Q, Найдено, Ъ: С 63,50, H 6,71, 18,52. П р Й м е р б. Аналогично примеру 5, но используя вглесто 2-аминопирролина 2-амнно-5-метилпирролин, полу- 6О чают З,б-диметил-2-оксо-2,6,7,8-тет.рагидропирроло(1,2-а)пиримидин (выход

36%),который после перекристаллизации иэ метилэтилкетона плавится при 150152О С.

Вычислено, Ъ: С 65,83, Н 7, 37, N 17,06.

С9 Н„, N O.

Найдено, %: С 65,65, Н 7,42, N 37,15, Из маточного ацетона получают

З,б-диметил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин в виде желтого масла (выход 42%).

Вычислено, Ъг С 65,83, Н 7,37, N 17,06.

С9Нл и О.

Найдено, %: С 66,08, Н 7,40

N 16,95.

Пример 7. 8,4 r 2-аминопирролина и 19,2 r этил-3-формилфенилацетата кипятят в 150 мл этанола в течение 5 ч и реакционную смесь концентрируют. Остаток обрабатывают пет эолейным эфиром. Полученные кристаллы фильтруют. Получают 15,9 г (75%) смеси Ç-фенил-2-оксо-8,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидина и 3-фег нил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло (1,-2-а)пириглидина и 3-фенил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пириглидина, т.пл. 98-120 С (плавглтся медленно).

Вычислено, %: С 73,57, Н 5,70, N 13,20 ° с,, нлмк,о.

Найдено, %: С 73,70, Н 5,48, N 13,11.

Пример 8. 1 r смеси 3-фенил-2-оксо-2,6,7,8-тетрагидропирроло (1,2-а)пиримидина и 3-фенил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидина, полученной согласно примеру 7, растворяют B бенэоле и вносят в колонку с силикагелегл (10 r) диаметром 1 см и величиной частиц 0,0630,125 мм и элюируют этилацетатом.

После концентрирования элюата полу-. чают чистый Ç-фенил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин, т.пл, 172-174 C.

Вычислено, %: С.73,57, Н 5,70

М 13,20.

С„Н„ О, Найдено, Ъ: С 73,41, Н 5,62, N 13,28.

После удаления Ç-фенил-4-оксо-4, 6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидина колонку снова элюируют, но метанолом. Хетанольный элюат концентри" руют, получают чистый 3-фенил-2-оксо-2,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин, т.пл. 200-202 С.

Вычислено, %: С 73,57, Н 5,70, М 13,20.

C„, и„, Я О.

Найдено, %: С 73,60, Н 5,81, N. 13i07.

Пример 9. 10,4 r этил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а) пиримидин-3-карбоксилата растворяют в 30 мл 30%-ного (вес.) раствора

1048986 гидроокиси амлония. Через 2 ч выпав шие кристаллы фильтруют. Получают

8,7 r (96,6%) З-карбамоил-4-оксо-4, 6,7,8.-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидина, который перекристаллизовывают из диметилфор ламида, т.пл. 293.С.

Вычислено, Ъ: С 53,62, Н 5,06, N 23,45.

СЕ Н9 Иэ02, Найдено, Ъ: С 53,47, Н 5,12, И 23 23. 1О

Пример . 10. Аналогично примеру 9, но используя в качестве исходного вещества 2-этил-2-оксо-2,6, 7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидйн-3-карбоксилат, получают 3-карбаиоил-2-оксо-2,6,7,8-тетрагидропирро- ло(1,2-а)пирииидин (выход 88%), который после перекристаллизации из

Н-бутанола плавится при 277-278 С..

Вычислено, Ъ: С 53,62, Н 5,06, 2Я

N 23, 15.

Cg H9N>0, Найдено, Ъ: С 53,18, Н 4,97, N 23.27. П р и 2л e p 11. Аналогично приРле 5 ру 9,но применяя в качестве исходного вещества этил-б-метил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пирииидин-3-карбоксилат, получают 3-карбамоил-б-метил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-. пирроло(1,2-a)пиримидин, выход 81Ъ, т.пл. 191 С.

Вычислено, a: С 55,95, Н 5,74, N 21,75.

С !1,ул М О2, Найдено, Ъ: С 56,03, Н 5,84, 35

N 21,70.

Пример 12.. Аналогично примеру 9, но применяя в качестве исходного вещества этил-б-метил-2-оксо-2, 6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пириии-4О дин-. З-карбоксилат, получают 3"карба". моил-б-метил-2«оксо-2,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин, выход 76%, т.пл. 223 С. . Вычислено,.Ъг С 55 95, Н 5,74, 45

V 21, 75.

С9 и л чъ 02.

Найдено, Ъ: С 55,82, Н 5,90, iV 21,76.

Пример 13. 10,5 r этил-4-ок50 со-4.,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а). пиримидин-3-карбоксилата растворяют в 50 мл 5%-ного (вес./объем) раствора гидроокиси натрия, и через 2 ч до- 5 бавлением 36%-ной (вес./объем) соляной кислоты устанавливают рН раствора 2,5. Выпавшие кристаллы фильтруют и промывают небольшим количеством воды. Толучают 6,0 r (66,7%) 4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пи- вО римидин-3-карбоновой кислоты, .т.пл. 146-148«С (с разложением).

Вычислено, %: С 53,23, Н 4,48, ч 15,55. в 8 1 2.03 °

Найдено, % С 53,23, Н 4,51, N 15,70.

Пример 14. Аналогично примеру 13, но применяя в качестве исходного вещества этил-2-оксо-2,6,7,8-тетрагидропирролр(1,2-а)пиримидин-З-карбоксилат, получают 2-оксо-2,6, 7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, выход 583, т.пл. 183 С (с разложением).

Вычислено, %: С 53,33, Н 4,48, N 15,55.

Свн8 Х2.03

Найдено, Ъ: С 53,40, Н 4,42, N 15,55.

П р и м.е р 15. Аналогично примеру

13, но применяя в качестве исходного вещества, этил-б-метил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-З-карбоксилат, получают б-метил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло(1>2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, выход 56,5%, т.пл. 174 «С (c разложением), Вычислено, %: С 55,67, Н 5,19, И !4,43

C14 N,,0

Найдено, Ъ: С 55,71, Н 5,15, N 14,52.

Пример 16. Аналогично примеру 13, но применяя в качестве исходного вещества этил-б-метил-2-оксо-2, 6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пирими- дин-3-карбоксилат, получают б метил-2-оксо-2,6,7,8-тетрапирроло(1 2-а) пиримндин-3-карбоновую кислоту, выход 43,5Ъ, т.пл. 168 С (с разложе-: нием).

Вычислено, Ъ: С 55,67, Н 5,19, N 14,43.

Cei 110 3203 „

Найдено, Ъ: С 55,80, Н 5,19, N14,,40 °

Пример 17. 208гэтил4ок-. со-4, б, 7, 8-тетрагидропирроло (1, 2-а) пиримидин-3-карбоксилата смешивают с 98% (вес.) гидраэингидратом и оставляют при комнатной температуре.

Полученные кристаллы фильтруют и промявают водой. Получают 1,5 r (77,5%) 4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-3.-карбогидразида, т. пл. 180-181«С.

Вычислено, Ъг С 49,48, Н 5,19, N 28,85 °

С-В «Ъ 02 °

Найдено, Ъг С 49,70, Н 5,11, N 28,91.

Пример 18. Аналогично примеру 17, но применяя в качестве исходного вещества этил-2-оксо-2,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-З-карбоксилат, получают 2-оксо-2,6, 7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-З-карбогидразил, выход 52%, т.пл. 204-206 С.

1048986

Вычислено, %: С 49,48, Н 5,19, N 28,85;

С8 Нл | й4.О . Найдено, % С 49,41, Н 5,15, N 28,92.

П р и м в р 19. Аналогично примеру 17, но применяя в качестве исходного вещества этил-6-метил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-3 карбоксилат, получают 6-метил»4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропир- 10 роло(1,2.-а)пиримидин-З-карбогидраэид, выход 533, т.пл. 136-137 .

Вычислено, Ъ| С 51,92, Н 5,81, N 26,91 °

С9Нл М4.0 . 15

Найдено, В: С 52,15, Н 5,90, и 26,75.

Пример 20. Аналогично примеру 17, но применяют в качестве исходного вещества этил-6-метил-2-ок- щ си-2,6,7,8=тетрагидропирроло(1,2-а) нримидин- 3-карбокснлат ° Реакционную смесь оставляют в течение 2 ч, растворяют в этаноле, насыщают хлористым водородом и Фильтруют выпавшие крис- р5 таллы. Получают б-метил-2-оксо-2,6, 7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-З-карбогидразидгидрохлорид, выход 66,7Ъ, т.пл. 186 C.

В ислено Ъ: С 51 92 Н 5 81 ЗО

N 26|91.

С Н„N4O .

НайДено, Вб С 51,86, Н 5,80, N 27,06.

Пример 21. К раствору 2,08 г этил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло(1|2-а)пиримидин-3-карбоксилата в

5 мл ацетона прибавляют 2,5 мл метилйодида, Выпавшие через 24 ч кристаллы Фильтруют и промывают ацетоном.

Получают 2,61 r (74%) йодистого 3- 4О

"этрксккарбоиил-1-метил-.4.-оксо-4,6,7

8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидиния, т пл. 212 С (с разложением).

Вычислено В: С 3 7,73, Н 4,32, N 8,00; J 36,24. 45

С-+ 11лб 1 Ы з | °

Найдено, Ъ: C 37,68, Н 4,39, N 7 95;.J 35 6.

П р и и е р 22. Аналогично примеру 21; но в качестве исходного вещества применяют этил-2-оксо-2,6,7, 8-тетрагидропирроло(1,2-a)пиримидин-3-карбоксилат и реакцию проводят в этанолеРПолучают 3-этоксикарбонил-6;метил»2-оксо-2,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидиниййодид, .т.пл. 223 С (с разложением).

Вычислено, В: С 37,73, Н 4,32, И 8,00, J 35,24..

Слл 1л 83037 °

Найдено, В: С 38,15„Н 4,43, N7,,97, J 36,28.

Пример 23. Аналогично при|леру 21., но в качестве исходного вещества применяют этил-б-метил-4-оксо-, -4",6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-3-карбоксилат и реакцию проводят в этилацетате. Получают 3-"-токсикарбонил-1,6-диметил-4-оксо-4,6,7, 8-тетрагидропирроло(1,2-а)пирчмидиниййодид, выход 44%, т.пл. 186-18? С (c разложением).

Вычислено, %: С 39,64, Н .4,68, 11 7 71.J 36 03.

С49.! 1л7 цхоз Л

Найдено, Ъ: С 39,65, Н 4,90, М 7,?2, J 36,18.

Пример 24. Аналогичнс примеру 21, но применяя в качестве исходного вещества этил-6-метил-2-оямаа-2, 6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-a)пиримидин-Ç-карбоксилат, получают 3-этоксикарбонил-5,6-диметил-2-оксо-2,6,7,8-тетрагидропирроло{1,2-а)пиримидиннй,йодид, т.пл. 208 С (с разложением) .

Вычислено, В: С 39,64, Н 4,68, N 7,71, J 36,03 °

С„,,нл„и, Оэ1.

Найдено, Ъ: С 39,70, Н 4,52, Ы 7|80; J -36|30 °

Пример 25. К раствору 5,37 r

3-карбамоил-4-оксо-4, 6, 7, 8-тетрагидропирроло(1,2 -а)пиримидина в 540 мл н-бутанола прибавляют 3,78 г диметилсульфата, реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч и раствори- тель отгоняют. Остаток обрабатывают . ацетоном и фильтруют образовавшиеся кристаллы. Получают 4,7 r (51%) гигроскопичного 3-карбамоил- 1-метил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2,-а)пиримидиний-метилсульфата, т.пл. 190 С (с разложением).

Вйчислено, Ф: С 39,34, Н 4,95, N 13,76; S 10,50.

Сл,ИP ОбS, Найдено,. Ъ: С 39,44, Н 5,03, И 13,92; 5 10,41.

П р и и е р 26. К раствору

1Ä93 г 3-карбамоил-6-метил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидронирроло(1,2-а)пиримидина в ЗО-мл метанола прибавляют

1,.26 r диметилсульфата, реакционную смесь кипятят в течение 1 ч и концентрируют. Остаток кристаллизуют из смеси ацетона с эфиром. Полученные кристаллы фильтруют. Получают 2,7 r (87%) сильно гигроскопичного 3-карбамонл-1,6-днметил-4-оксо-4,6,7, 8-тетрагндропирроло(1,2-а)пиримидиннй-метилсульфата, т.пл. 110 С.

Вычислено, Ъ! С 41,37, Н 5,37, М .13,16; S 10,09.

4,л 11„,NЗОб S

Найдено, Ъг С 41,45, Н 5,41, И 13 15; $9,86.

Пример 27 ° 42 r 2-аминопирролина растворяют в 400 мл этанола и к этому раствору при 0-7 С прибавляют по каплям раствор 108 г лизтилэтокси» метнленмалоната в 200 мл зтанола. По окончании прибавления смесь перемеши"-1 04 89 86

Пример 29. 1,96 r 2-амино-5-метилпирролина и 3,84 г этил-2- .

-формилфенилацетата s 20 мп этанола кипятят в течение 5 ч. Растворитель отгоняют. Оставшееся масло обрабатывают согласно примеру 8. Получают

1,08 г (24%). 3-фенил-б-метил-4-оксо«

-4,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидина, который после. перекристал- лизации иэ смеси ацетона с эфиром ..: плавится при 118-122 С.

Вычислено, %г С 74,14, H 6,22, и 12,35, С44 Нл4 Хфое

Найдено, %. С 74.15, Н 6.21, N 12,48.

Получают еще 1,5 r (33%) 3-фенил-б-метил-2»оксо-2,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримйдйна, который после перекристаллиэации из изопропанола плавится при 178 С.

Пример 30. 1 r 4-оксо-4 6 7, 8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидий-3-карбоновой кислоты растворяют в

50 мп этанола, охлаждают при 10 С.

Смесь насыщают газообразным хлористым водородом, через 24 ч смесь концентрируют, остаток растворяют в воде н нейтрализуют 5%-ным (вес./объем) раствором бикарбоната натрия. Нейтральный раствор триз ды экстрагирувт

10 ил бензола, объединенный бензольный раствор сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют. и упаривавт.

Получают 0,89 г этил-4«oicco-4,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пярийидин-З=карбоксилата, который ерекристаллизовывают из этилацетата, т .пл. 5960 С. !

Исследуемые соединения вводили ", крысам внутривенно в виде водных рао. творов.

Данные испытаний приведены в таб лице.

53,6

10

40,5 вают в течение 1 ч при О С и остав= ляют на 12 ч при -5 С. Выпавшие кристаллы фильтруют. После концентрирования маточного спирта остаток кипятят с 200 мп бензола. Образовавшиеся после охлаждения кристаллы фильтруют.Отфильтрованные кристаллы объединяют и,перекристаллизовывают из этанола.

Получают 50,3 г (48,4%) этил-2-оксо-2,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2.-а)пиримидин-3-карбоксилата, т.пл. 193 С.

Вычислено, % С 52,63, Н 5,26, N 12,28..

Сло Н+а ХгоъНайдено, % С 52,74, Н 5,31, М 12,21. !5

Вензольную фазу дважды встряхива- ют с 10 мл воды. Водную Фазу-подщелачивают карбонато л натрия до РН 8 и трижды встряхивают с хлороформом.:Объединенную органическую фазу сушат: 20 безводным сульфатом натрия и концентрируют. пои пониженном давлении Полученный этил-4-оксо -4,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-З-карбоксилат (40,5 г, 38,9%) кр т » «; эфира, т.пл. 59-60 С.

Вычислено, %: С 52,63, H 5,26, N 12,28.

Сло Нл,г Иго,.

Найдено, %г С 52,78, Н 5,30, . 30

И 12,19.

П р и и е р 28. 0,84 г 2-амино пирролина и 1,5 r 2-этилацетоуксусного эфира в 10 мл этанола кипятят в течение 5 ч. Этанол отгоняют. Оставшееся масло растворяют в 15 мл хлоро-З . форма и дважды встряхивают с 10 мл

5%-ного бикарбоната натрия. Хлороформ.ную фазу сушат и концентрируют при пониженном давлении. Оставшееся бес цветное масло растворяют в ацетоне и 40 йасыщают безводным хлористым водоро.дом. При добавлении эфира выпадают белые кристаллы. Получают 1,2 г (56%)

3- этил-2-,метил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-a)пиримидин-гидро-. 45 хлорида, т.пл. 182 С.

Вычислено, %: С 55,94, Н 7,04, N 13,04; Cl 16,51.

С„, + И О.С1.

Найдено, %: С 56,18, Н 7,12, М 12,86; Cl 16,32.

Этил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро- пирроло(1,2-а)пирймидин-3-карбоксилат

Этил-2-оксо-2,4,6,8- тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-З-карбоксилат

Вычислено, %: C 74,14, Н 6,22, и l2,35.

С„,Ц,л И„О.

Найдено, %: С 73,80, Н 6,15, N 12,33.

1048986

Продолжение таблицы

4-Оксо«4,6,7,8-тетрагидропирроло (1,2-а)пиримидин-З-карбоксилат

55,0

36,9

Папаверин

Заказ 7954/60 Тираж 418 Подписное

ВНИИП?1 Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал НПП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4

Составитель A.Îðëoâ

Редактор И.Петрова Техред Т.Иаточка Корректор N.Äåì÷Hê