Способ получения @ -циклогексилоксикарбонильных производных аминокислот
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЦИКЛОГЕКСИЛОКСИКАРВОНИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОКИСЛОТ путем ацилирования аминокислот в водно-органической среде циклогексштоксикарбонилирующим агентом в присутствии основания, о т л и ч а ющ и и с я тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве циклогексилоксикарбонилирующего агента используют дициклогексилпирокарбонат.
СОКИ СОВЕТСНИХ
COUHARHCTI+lEGHHX
PECflYSËÈН (19) (11) 1(51) С 07 С 125/065
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ", ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТ1Ф
К ABTOPCKOIVIV СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 3509877/23-04 (22) .05.11.82 (46) 07.03,84. Бюл. 9 9 (72) В.Ф.Поэднев (71) Институт биологической,и медицинской химии AMH СССР (53) 547.964.4 1eptide Synthesi.e. J.Am.Chem.Soc. 79, 4686, 1957. 2. Von W.Lautsch, Peptidstruktur und ihre Bedeutung fOr katalytische und biochemische Vorgange. -"Chimia",, 13, 129, 1959. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЦИКЛОГЕКСИЛОКСИКАРБОНИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОКИСЛОТ путем ацилирования аминокислот в водно-органической среде циклогексилоксикарбонилирующим агентом в присутствии основания, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве циклогексилоксикарбонилирующего агента используют дициклогексилпирокарбонат. 1077881 о oNa cooNR Q- o-c-o-с-0-1 (, o< 66Н6&0 С1 П Н Изобретение относится к способу получения Й-циклогексилоксикарбонильных производных аминокислот, которые применяются в качестве промежуточных соединений в синтезе пептидов, 5 Известен способ получения Й-циклогексилоксикарбонильных производных аминокислот, основанный на ацилировании аминокислот циклогексилоксикарбоиилхлоридом в водно-органической сре-10 де в присутствии основания (1 ). Недостатком этого способа является использование в качестве ацилирующего агента циклогексилоксикарбойилхлорида, который неустойчив при дли- (5 тельном хранении и обладает свойствами лакриматора. Кроме того, синтез циклогексилоксикарбонилхлорида основан на использовании фосгена, котоДициклогексилпирокарбонат не обладает лакриматорными свойствами и ус-, 25 тойчив при длительном хранении. Пример 1, Дициклогексилпирокарбонат. В суспензию циклогексилата натрия, полученного путем растворения 23 r металлического нат- 3+ рия в 100 мл циклогексилового спирта,.в 800 мл толуола вводят сухую двуокись углерода до насыщения и реакционную смесь охлаждают до 10 С, о прибавляют 100 мл диметилформамида и при перемешивании по каплям 70 г бензолсульфохлорида. Реакционную смесь затем перемешивают 1,5-2 ч при 10-15 С и оставляют на 12 ч при 20 С . Затем реакционную смесь пе-4 о ремешивают 2 ч при 20-30ОС, добавляют воду, водный слой отделяют, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют s 100 мл петролейного эфира, 45 фильтруют через слой силикагеля, силикагель промывают 100 мл петролейного эфира, объединенный фильтрат упаривают в вакууме. Остаток перего-, няют в вакууме. В итоге получают 45 50 (43%) дициклогексилпирокарбоната, т.кип. 124-126 C/0,1 мм рт.ст., T,пл, 29-31 С, Найдено,%г С 61,80; Н 7, 90. С Н11О 55 Вычислено, %: С 62,20; Н 8,20. Ик-спектр: 1820, 1760, 1180, 1160 см-1. Пример 2. Циклогексилоксикарбонилглицин. 60 К раствору 0,75 г,!10 ммоль) глицина в 10 мл 1 М раствора К СО3 добавляют 3,2 r (12 ммоль) дициклогексилпирокарбоната в 5 мл изопропилоного спирта. Реакционную смесь пере- 65 рый является высокотоксичным соединением. Целью изобретения является упрощение способа получения N-циклогексилоксикарбонильных производных аминокислот. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения N-циклогексилоксикарбонильных прсизводных аминокиоаот, который заключается в том, что соответствующую аминокислоту ацилируют в водно-органической среде циклогексилоксикарбонилирующим агентом в присутствии основания, в качестве циклогексилоксикарбонилирующего агента используют дициклогексилпирокарбонат. Дициклогексилпирокарбонат получают из циклогексилата натрия согласно схеме: 0 0 мешивают 1 ч при 35-40оС разбавляют водой до 50 мл, экстрагируют смесью 5 мл эфира и 10 мл петролейного эфира, экстракт. промывают 5 мл 1 М раствором К2СОЗР водный слой отделяют, одкнсляют 2 H ° раствором Н2SO до 4" рН 2 и экстрагируют 40 мл этилацетата. Экстракт промывают водой, насыщенным раствором NaC5 сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают .в вакууме при 40ОC. Остаток растворяют в эфире, добавляют петролейный эфир и помещают в холодильник. Выпавший кристаллический осадок отфильтровывают, промывают гексан и сушат в вакууме. В итоге получают 1,7 г (84%) целевого продукта с т,пл. 99-100ОC. Литературные данные (lj:т,пл.9799 С. Пример 3. N-Циклогексилоксикарбонил-L-алании. Получают аналогично примеру 2 с тем отличием, что в качестве исходного соединения используют L-алании и целевой продукт выделяют в виде соли с дициклогексиламином, В итоге получают с выходом 81% целевой продукт в виде соли с дициклогексиламином, т.пл. 156-158 С, Щ20 «+2, 6î(C=1; Найдено, % С 66,9- H 9 7; P 6 Cg2 Н4ОЙ О Вычислено, %: С 66,61 Н 10, 0; N 7 0 ° Пример 4. N-Циклогексипоксикарбоиил-Ь-валин, Аналогично примеру 2 с тем отличием, что в качестве исходного соединения используют Ь-валин и конечный продукт выделяют в виде соли с дициклогексиламичом. Выход 70%; т.пл ° 148-14 9 С ra3$ +З,i (с=1; диет>. 1077881 Составитель О.Галкин Редактор М.Товтин Техред С.Мигунова Корректор Г.Решетник Заказ 858/15 Тираж 410 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул. Проектная, 4 Элементный анализ . Найдено, Ъ: С 67,8; Н 10,2; N 6,5. С24 Н44 N20 4 Вычислено, Ъ: С 67,9; Н 10р4; N б,б П р-и м е р 5. N-Цнклогексилоксикарбонил-L-фенилаланин. Аналогично примеру 2 с тем отличием, что в качестве исходного соединения используют Ь-фенилаланин и конечный продукт кристаллиэуют из сме- 10 си: четыреххлористый углерод — петролейный эфир. Выход 89%у т.пл. 63-64 С feL220 -24, 0 о (С=l; ДМФА) . Найдено, %: С 66,1; Н 7,0; N 5,1. 15 (6 2< 4 Вычислено, Ъ: С 65,9; Н 7,3; N 4,8 ° Пример 6. Н-Циклогексилоксикарбонил-Ь-аспарагин. 20 Аналогично примеру 2 с тем отличием, что в качестве исходного соединения используют L-аспарагин, а на стадии выделения водный раствор после подкисления до рН 2 выдерживают 2-3 ч при 4ОC. Выпавший кристаллический осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и сушат на воздухе, а затем в вакууме над Р2О . В итоге получают целевой продукт с выходом 84%; т.пл. 195-196 С, 30 (а(,720 = -10,0 (С =1; ДМФА) . В Йайдено, %: С 51,20; Н 7,10; N 11,00 ° С . Н.ЩН20 Вычислено, Ъ: С 51, 15; Н 7, 00; N 10,80. Пример 7.N --Циклогексилоксикарбонил -Ь- серии. Аналогично примеру 2 с тем отличием, что s качест- 40 ве исходного используют Ь-серии и конечный продукт кристаллизуют иэ смеси: четыреххлористый углеродпетролейный эфир. Выход 95%; т.пл.95"96аС,fd3 p. =- 9,9 (C=lg ДМФА) ° 45 Найдено, В: С 51,6; Н 7,7 N 6,0. ю и $ Вычислено%: С 51,9; Н 7,4; N 6,.0. Пример 8. NcL-Gecaorerccwoxcmкарбонил -L-аргинин.Раствор 0,87 г {5 ммоль) (.-аргинина и 3,5 r (5, 5 ммоль) дициклогексилпирокарбоната в б мл смеси вода — иэопропанол (1:1) перемешивают 1 ч при 40 С и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 5 мл толуола и 3 мл изопропилового спирта и упаривают в.вакууме. Остаток растирают в ацетоне до образования осадка, осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, эфиром и сушат в вакууме. В итоге получают ),4 (93,5%) це« .левого продукта с т.пл. 155-156 С, faL)2 =+12,6 (C=l; метанол). Найдено, % г С 52,0; Н 8gO) N 18g4 ° С 43 Н240404 Вычислено, 5: С 51, 98; Н 8,0 N 18 6 ° Пример 9, N -Циклогексилоксикарбонил-Ь"лизин. Раствор медного комплекса L-лизина, полученного иэ, 1,8 г (10 ммоль) хлоргидрата L-лиэи на, 3 r K CO> и 1р 5 г CuS04 Н О в 15 мл воды при 80 С, охлаждают до 40ОС, добавляют 3,2 r (12 ммоль) дициклогексилпирокарбоната и перемешивают 1,5-2 ч при 40 С. Реакционную смесь разбавляют водой до 50 мл, осадок отфильтровывают, промывают водой, ацетоном и зтиловым спиртом, суспендируют в смеси 20 мл этилового спирта и 50 мл 2 н. раствора аммиака и при перемешиванин насышают сероводородом. Осадок отфильтровывают, промывают раствором аммиака и объединенный фнльтрат упаривают в вакууме досуха. Кристаллический остаток растворяют в ледяной уксусной кислоте, раствор фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток растирают в смеси этилового спирта с ацетоном, осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, эфиром н сушат в вакууме над Р О и КОИ. В итоге получают 2,6 г (96%} целевого продукта с т.пл. 235-236 С. Литературные данные f23 : т.пл . 235-237 С. Таким образом, предлагаемый способ получения й-цнклогексилоксикарбонильных производных аминокислот представляет собой простой в технологическом отношении процесс, позволяюший получать целевые соединения с выходом 70-96Ь. Этот процесс, основан на использовании стабнлвного при хранении и нетоксичного циклогексилоксикарбонилирующего агента — дициклогексилпирокарбоната, который получают без использования фосгена из доступного сырья.
