Способ получения оптически-активных изомеров @ -аминокислот из их рацематов

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ot-АМИНОКИСЛОТ ИЗ ИХ РАЦЕМАТОВ путем образования оптически активного комплекса с производньзми бензальдегида с использованием основания. разложением комплекса в кислых условиях и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью упрошения процесса, рацемат или антипод аС-аминокислоты вводят во взаимодействие с производными бензальдегида общей формулы I СН2)п :сн-С-ин N II i; « с-о

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИМИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (19) (И) 3(51) С 07 С 99 12 С 07 В 19 00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

>HBg(g

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

-сн, сн, В -H.(.K>, СНу

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21 ) 3229453/23-04 (22) 09.01.81 (46) 23 .04.84. Бюл.Р 15 (72) Ю.Н.Белоконь, B.Ì.Беликов, И.З.Зельцер, М.Г.Рыжов, Ю.П.Ваучский, Н.A.Носова, А.И.Казика, Ю,В.Рукавицына и A.Â.Ãðèãoðüåâà (71) Государственный ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени институт прикладной химии и Ордена

Ленина институт элементо-органических соединений им.A.Н.Несмеянова (53) 547.233.07(088.8) (56) 1. Clerk Т.С., Phillipps G.Н., Steer М.R. New А. Asymmetrik Transformation o, -Aminoacid Esters with (+)-tartatic Acid. — J.Chem.Soc.Perkin"

Trans I, 1976, Р 5.

2. Duhamel L. Chem.J. Plaquvent

Deracemirat ion by Enantionselective

Protonation.J.Am. Бос.,100, 7415, 1978 (прототип). (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ

АКТИВНЫХ oL -АМИНОКИСЛОТ ИЗ ИХ РАЦЕМАТОВ путем образования оптически актив- ного комплекса с производными бензальдегида с использованием основания, разложением комплекса в кислых условиях и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, рацемат или антипод (,-аминокислоты вводят во взаимодействие с производными бенэальдегида общей формулы 1 (CH2)n

N СН вЂ” С- Н >

l, II

Р1

О

0=0

1 1

И8 fl = >)(; Я;- >-СН, / в присутствии солей тяжелых металлов и алкоголятов или гидроокисей щелочных металлов, при необходимости с п следующей обработкой образующегося комплекса основаниями при 0-60 С. о

1087»13

Изобретение относится. к способам получения оптически активных изомеров g -аминокислот из их рацематов и может быть применено в медицине, пиленой промлаленности, а также как исходньге сОединения в ОрГаническОм синтезе, Известен способ получения оптически активнь|х иэомеров o(.-аминокислот, а именно фенилглицина и его производных и метионина, иэ их рацеNBToB в присутствии ОднОГО из BHTH— подов оптически активной. винной кислоты путем взаимодействия метиловых эфиров этих аминокислот, имеющих щелочной характер, с бенэальдегидом или 5 его заме -.„енными (например, галоген„

Оксиалкил) производными при /О С о в спиртовой среде с последующей кристаллизацией сОли, ОбразОВаннОЙ введенHb2iI антиподом винной кислоты c cooT с ветствующим изомером оптически актив:-:ого эфира аминокислоты, отделения и последу ощего разложения B кислой сре. де с дальнейшим выделением целевого продукта путем кристаллизации. Выход .целевых †:.ðîäóêòîâ 30-44%, оптическая чистота 10-60Ъ (1J .

Недостатками описываемого способа являются Ограниченный ассортимент получае.:ы оптически активных аминокислот, а также невозможность осуЗО аествления в процессе необратимо направленной .церацемацил, выражающейся в ;.:ревращении любого иэомера оптически акги=;пзй аминокислоты в

СВОЙ антипод, li «рОме ТОГО, Не06хо димо",тт. Ст.-адий зтерификации аминокислот и псследующего гидролиза эфиpов аминокислот,. что значительно усложня.--, ooeecc, 4О

Наиболее близким к предлагаемому

ЯллЯется спосОб i.ог1учениЯ оптически ак HB!iblx аминОкислОт путем HзаимОдействия их рацематов с метанолом (стадия этерификации) дальнейшим 4 взаимодействием полученных эфиров с бензальдегидом, обработкой полученной реакц !oeной смеси диизопропиламидом лития, имек.щим о"HoBHCH харако тер, при "e;-.1пературе — 70 С, последующим ьзаи." :одейс aHeì полученного полупродук===. с оптически активной ,циаци.l:",ин, кислотой, разрушением обраэова-I:.— с го оптически активного комплекса В кислой среце с выделег5 нием эфира соответствующей аминоки-лоты с выходом 60-i5% и оптической чистотой 8-623 2) .

Недостатком известного способа выделения а.:.Инокислоты так же, как H излОжсннОГО выше) является 66 многостадийность процесса„ связанная с наличием стадиЙ этерификации и последующего гидролиза эфиров аминокислот, что значительно усложняет процесс. Кроме то о, известный сгосО6 включает использование черезвычайно огне- и взрывоопасного реагента, который к тому же и мало доступен, а проведение процесса требует низкой температуры.

Целью изобретения является упрощение процесса.

Укаэанная цель достигается способом получения оптически активных изомеров ь . -аминокислот из их рацематов заключающимся в тОм, что для образования оптически активного комплекса рацематМ, -аминокислоты непосредственно вводят во взаимодействие с производными бензальдегида общей формулы в щелочной среде в присутствии тяжельх металлов и алкоголятов или гидроокисей щелочных металлов, и:H необходимости с последующей обработкой

Образующегося комг лекса основаниями при 0-60 С перед его разложением в кислых условиях.

Выход целевых продуктов 83-97%,оптиче< кая чистота 4-5,6%, Как правило, в качестве солей тяжелых мсталлов используют ацетать. и сульфиды меди и никеля.

Положительный эффект предлагаемого cr!oco6a заключается в упрощении процесса, т.е. для разделения энантиОмерОв мОжнО использОвать HОПОсред ственно аминокислоты, а не их эфиры, что приводит к сокращению процесса .-Ia 2 стадии, кроме того позволяет проводить дерацемизацию энантиомера р,--аминокислоты в мягких условиях, а именно не требует применения низких температур и огн"- и взрывоопасных дорогостоящих реагентов. Используя в качестве радикала полимерную матрицу, можно сделать комплексообразующий реагент нерастворимым и удобным в технологическом процессе.

Примеры 1-8 Описывают проведение процесса без дерацемизации, а 9-20 с использованием дерацемизации.

Пример 1. В колбу помещают

0,.6 моль R 8-валина в 0,8 мл 1 н.

108751 3 раствора метилата натрия в метаноле, 3 мл абсолютного метанола, О, 3 ммоль 2-1;-бензил-S-пирролидинкарбонил-2-аминобензальдегида и

150 мг молекулярного сита "Но1тетт

ЕеовогЬ".

Реакционную смесь перемешивают с помощью магнитнОй мешалки при ко!.1натной температуре в течение 1 ч, затем удаляют молекулярные сита. K смеси реагентов добавляют раствор

0,3 моль безводной уксусной меди в

1 мл воды. реакционную смесь перемешивают в течение 45.мин и добавляют 0,3 мл 1 н. раствора метилата натрия в метаноле и 30 мл сме" è зо- 15 да-хлороформ (1:1).

Образовавшийся комплекс экстрагируют хлороформом еще 3 раза пс

15 мл, вытяжки объединяют и хлороформ отгоняют, получая в остатке 20 комплекс реагента с аминокислотой и медью.

Оставшийся после экстракции раствор подкисляют 1 н. соляной к:тслотой до рН 1-2, пропускают в раствор сероводород для осаждения следов меди, раствор фильтруют, упаривают, растворяют в 10 мл воды. К растварУ добавляют 2 г ионообменной смолы

КУ-2 в H -форме. Смесь пере..,ещают

>с

15 мин, смолу отфильтровывают,.про30 мывают 50 мл зады и затем сорбиразанную аминокислоту элюируют со смолы

5Ъ-ным водным аммиаком, заливал 2 раза по 10 мл и выдерживая каждыи

Раэ в растворе по 15-20 мин. 3 †.юатьт объединяют и упаризают. Полу.ia о=

0,29 ммоль залина, содержащего па знантиомерному анализу 28,5Ъ и

71,5Ъ формы. Полученный комплекс разлагают, растворяя ега в 3 мл метено- 40 ла и добавляя в раcòâîð 5 мл н. раствора соляной кислоты (рВ ". ), выдерживают 10 мин при комнатттой температуре да тех пор, гока раствор из красного не перейдет в слабожелтый цвет. Затем добавляют 15 мл воды, пропускают сероводород до прекратт(ения абразОLBния Осадка. ОсадОк отфильтровывают, к фильтрату добавляют концентрированный аммиак до рН 9-10 и выделившийся реагент экстрагируюT хлороформом 3 раза га

20 мл. После упаризания хлороформа получают 0,23 ммаль (75Ъ) исходного реагента. Еще 0,6 ммаль реагента можно получить, подвергнув экстракции хлороформом осадок сульфида меди.

Водный раствор освобождают от солей и выделяют аминокислоту на Ку-2 как это указано выше.

Получают 0,25 моль валина, содер- 60 жащего 71,4Ъ Я- и 28,6Ъ R-формы.

Пример 2. То же,что и з примере 1, на вместо R,S-вали:a берут R,E-лейцин. Получают из расгвора лейлин, содержащий 47,9Ъ Sи 52,1Ъ R-форм-;. тталучают из ком— eêoà лейцин, ooäepæàiöHé 51, 7Ъ Sи 4 8, ЗЪ R-фоРмст.

П ример 3. То же, что и в примере 1, но вместо Р,"-валина беpyT R,S-фенилаланин. Получают из раствора ф"-.нилаланин, содержащий

37 :: — и 68Ъ R-:„;армы. Получают иэ комплекса фени-.аленин, содержащий

64„ - и 36Ъ R- ;.:рмы. при!,эре 1 на 1. мат. 0 8 р S — Вал!1i .e бсрут Б, ."-. — Нарвал тн.- Получа!от иэ расr во ра нОрз алин, сОдержащий 8 =;.. S - и

52; К-фОРмьт, Г >лУ Ieþò из ко. .»л";.с-;.Са наргалин, содержаттий 52,8Ъ Я в и

4!, 2 Ъ В-формы.

Пplимер :. Тоже, что и В пои.". .еае 1 нО вместо Я Я" залина б р т Я-фенил1ли 1НH ПОл чают из раствора фенилглицин, содержащий 37Ъ

Я- и 63, R-фар"ж. Получают из камиле кс а фен ил г.титьти и, содержащий б 2 Ъ

Пример 6.Тоже,чтоив примере 1 „но вместо 2-, > -бензил-S— ! пиргалидинкарбанил-2 -аминабензаль.егида берут 2-; -бензил-Л -пиперидинка(.бонил-, -аминОбензальдегид. ПОлучатот из раствора валин, содержащий

35- .: =, — и 65 . 1> —, .Oð."-"ы. Получают из комттт-.екса вали i, содержащий 64Ъ

Я вЂ” :. 36 Ь Р,-фор:.:-з.

Пример 7. Вместо 2- -áåíeHëg ". и 1 P 0 Jl JI i11 I H ! 1 . а Р б а н и л - 2 - с. Ми н О б е н -зз:;=,äeãiiä» берут Я-пирралидин-2/ карбс !Нл-2 -а.*,HiioáåíeàJ üäeãl!ä, а вместо .=,,«-за;::1!Иа берут R,-:-треонlтн.

Пс-.;ча.от из рас:зара треанин, соде рж.=.,!!IHй 35 Ъ вЂ”. и 5 Ъ Б -формы. Па-. .л;,т ттз комп!-.енса треонин, содержаП р и м c. p 8 . 70 же, чтО и в прт::. .epe 1, но вместо 2-:!-б ="н э ил-S-пт:ppo JIHäèíê арбанил-2-амиттабеl! з альдег.:т;,а берут 2-R --бензил-Я-пирролид::!1 к а рба н ил-" — амин о ацетоне ион, Получают и з раст вара алан и н, содержащн 3 0 Ъ Я и 10: 11 фар ы Получ гот из ко;-..лекса аланин, содеp.-.;eщий 69Ъ

П p H м е р 9. В колбу помещают

0,3 м. :аль R Я-залина в О, 3 мт 1 н. рас:â-.,ара метилата натрия в мета;оле, 3 мл абсалтотттага метанола, О, 3 . г..аль 2-1 -0e!l"."HJ .-"=-пирра.ттидинкарс а-тил-2-ами т,бенэ альдегида и

I I -, 150 мг МОЛеку. -,яр:",ого cHта г, : 1 Реп азово.. о ЗА" . Реак ."11О11ную смесь лереМЕ! Ива!ОТ С ПОМОШЫ..; Мс1ГНИТНОй МЕШалКИ Г!PH КОМНатнат--:. ТЕМПЕРаТУРЕ Í retie: . c 1 =- з атем удаля!от молекулярн-==-. СH Tа. смеси реагентов доб авляют 0,3 ммоль TOHêî измельченной безводной уксус c:"IècJ oé ме и, реакциОнную смесь перемет:JHHают Jl Teчентпе

45:..HI-: и добав-ято: 0,5 мл 1 н. раствора метилата натрия в метаноле и смесь перемешивают в течение 1 ч.

Полученный комплекс разлагают, добавляя в раствор 5 мл 1 н. раствора соляной кислоты (рН раствора 1 ), выдерживают 10 мин при комнатной температуре до тех пор, пока раствор иэ красного не перейдет в слабо-желтый цвет, добавляют 16 мл воды и пропускают сероводород для осаждения меди до прекращения образования оса- 10 дка. Осадок отделяют на центрифуге при 8 тыс. об/мин и промывают 1 раз водой -метанолом (50/50) при 40-50 С и опять центрифугируют. К фильтрату добавляют концентрированный аммиак до р 9-10 и выделившийся реагент зкстрагируют хлороформом 3 раза по

20 мл. Хлороформенные вытяжки промывают равным количеством воды и воДу добавляют к водному раствору реагентов, После упаривания хлороформа получают 0,23 ммоль исходного реагента.

Еще 0,06 ммоль реагента можно получить подвергнув экстракции хлорофор 25 мом осадок сульфида меди.

Водный раствор упаривают, добавляют 2 г ионообменной смолы КУ-2 в

Н форме, смесь перемешивают 15 мин, смолу отфильтровывают, промывают

50 мл воды и затем сорбированную аминокислоту элюируют со смолы,заливая ее 10 мл 5%-ного водного аммиака 2 раза, выдерживая каждый раэ в растворе 15-20 мин. Элюаты объединяют и упаривают. 35

Получают 0,295 ммоль валина {выход 98%), который содержит 77% 8и 23% R-формы.

Пример 10. То же самое, что и в примере 1, но вместо R S-валина 40 взят R,S-лейцин. Получают 0,29 ммоль лейцина (выход 97%), который содержит 61% S-и 39% R ôîðìû.

Пример 11. То же, что и в примере 1, но вместо R,S-валина берут R,S-Фенилглицин. Получают

0,298 ммоль фенилглицина (выход 99%), кОторый содержит 70% 8- и 30% R-формы.

Пример 12, То же, что и в примере 2, но вместо R,S-валина берут RS-фенилаланин. Получают

0,290 ммоль фенилаланина (выход 97%), кОторый содержит 71% 8- и 29% R-формы .

Пример 13.Тоже,чтоив примере 1, но вместо 2-N-бенэил-Sпирролидинкарбонил-2-аминобензальдегида берется 2-Ч -бензил-S-пирролидинкарбонил-2-аминоцетофенон, вместо

R S-валина берется В,Е-алании. Полу- 60 чают 0,295 ммоль аланина (выход 98%), который содержит 65%,",-и 35% 8-форMEJ °

П ример 14. Тоже, что и в примере 1, но вместо 2- Ч -бензил- 5 . 65 пирролидинкарбонил-2 -аминобенэальдегида берется 2-N-бенэил-S-пиперидинкарбонил-2 -аминобензальдегиI да. Получают 0,299 ммоль валина (вы ход 99%), который содержит 75% su 25% R-формы.

Пример 15. То же, что и в примере 1, но вместо 2-N-бензил-Sпирролидинкарбонил-2-аминобензальдегида берут Й -алкилированный сополимер стирола с дивинилбенэолом 2-амино-"-пирролидинкарбонил-2-аминобензальдегид, а в реакционную смесь не добавляют молекулярные сита, и реакционную смесь перемешивают в течение

10 ч. Затем добавляют уксуснокислую медь, метилат натрия, как в примере

1.

Смолу отфильтровывают, IIpoMhlBBI0T

50 мл воды на фильтрате Шотта в течение 30 мин и высушивают под вакуумом при 30-40 С. Полученную смолу, содержащую комплекс, далее используют для проведения процесса ретрорацемизации, для чего заливают ее

5 ммоль 0,01 н. раствора метилата натрия и выдерживают, изредка перемешивая, в течение 4-х часов. Затем в раствор добавляю-. 5 мл 1 н. раствора соляной кислоты, выдерживают при 10 С 2 ч, смолу-реагент отфильтровывают..Ионы меди удаляют, как в примере 1.

Фильтрат, промывные воды объединяют, выпаривают и вьщеляют аминокислоту на Ку-2, как указано в примере 1. Получают 0,28 ммоль валина, (выход 94%), который содержит 75% и 25% R-формы.

Пример 16. B колбу помещают

0,3 ммоль 2-N-бензил-"-пирролидинкарбонил-2-аминоацетофенона и растворяют его в 5 мл абсолютного метанола. К раствору при перемешивании добавляют 0,3 ммоль сернистой меди в 1 мл воды, О,б мл 1 н. раствора метилата натрия и О,б ммоль глутаминовой кислоты, растворенной в 1,8 мл

1 н. раствора гидроокиси натрия в метаноле, и смесь перемешивают в смеси вода-хлороформ (1:1 ), смесь подкисляют уксусной кислотой до рН 3,0 и далее образовавшийся комплекс вьщеляют, разлагают, выделяют аминокислоты из раствора и комплекса так же, как описано в примере 1. Получают иэ водного раствора 0,31 ммоль глутаминовой кислоты, содержащей

80% S- и 20% R-формы, из комплекса

0,26 ммоль глутаминовой кислоты, содержащей 72% ". — и 28% 1 -формы.

Пример 17. То же, что и в примере 1б, но вместо 88-глутаминовой кислоты берут RS-лизин, а после добавления к реакционной массе 30 мл смеси вода-хлороформ (1:1) смесь не подкисляют уксусной кислотой. Получают из водного раствора 0,30 ммоль

1087513

Составитель Ю.Хропов

Редактор Н. Рогулич Техред Т.Маточка,. Корректор M. åì÷èê

Заказ 2580/22 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæãîðoä, ул.Проектная,4 лизина, содержащего 64Ъ S-формы и, 36% R-формы из комплекса 0,28 ммоль . лизина, содержащего 65% 8- и 35%

R-формы.

Приме р 18. Тоже, что и в примере 1, но вместо сернокислой меди берут хлористый никель, вместо

R,S-глутаминовой кислоты берут R,Sвалин, растворенный в 1,2 мл 1 н. раствора метилата натрия, и смесь перемешивают в течение 2 ч при 40ОC.

Получают из раствора 0,3 ммоль валина, содержащего 83Ъ 8-формы и

17% к -формы из комплекса 0,29 ммоль валина, содержащего 78% s формы и

22% R-формы. 15

Пример 19. В колбе растворяют 0,3 ммоль 2-N-бензил-S-пирролидинкарбонил-2-аминоацетофенона в

3-х мл этанола, добавляют 0,3 мл

1 н. водного раствора хлорной меди и 0,3 ммоль S-лейцина в 1,1 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия.

Раствор оставляют на ночь в холодильнике при температуре (-1) -0 С.

Далее раствор пропускают через колонку со смолой КУ-2 в Н форме, Ф промывают смолу водой до нейтральной реакции и элюируют аминокислоту со смолы 5Ъ-ным водным раствором аммиака. После фильтрации и.упаривания элюата вьщеляют 0,29 ммоль лейцина, содержащего 51,9Ъ 8 в и 48,1Ъ R-формы.

Пример 20. В колбе растворяют 0 3 ммоль 2-N-бензил-S-пирролиI

I динкарбонил-2-аминоацетофенона в

3-х мл метанола, добавляют 0,3 мл

1 н, водного раствора хлористого никеля и 0,3 ммоль R-аланина в 0,6 мп

1 н ° раствора гидроокиси натрия в метаноле. !

Раствор выдерживают в течение

20 мин при 60ОС, затем добавляют

5 мл 1 н. раствора серной кислоты, 15 мл хлороформа и 10Ъ-ный раствор аммиака.

Раствор перемешивают и отделяют в делительной воронке хлороформ, в который перешел реагент 2-N-бензил1

S-пирролидинкарбонил-2-аминоацетофенон. Водный раствор пропускают через смолу КУ-2 в Н -форме для отделения ионов N< сорбирующихся смолой, а элюат выпаривают. Вьщеляют

0,28 ммоль аланина, содержащего

90,8% S- и 9,2% R-Oop .

Технико-экономическая эффективность предлагаемого способа заключается в упрощении процесса получения оптически-активных о -аминокислот из их рацематов, заключающемся в сокращении количества стадий процесса и повышении его экономичности пожарои взрывсн5езопасности.