Способ получения хинолонов

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛОНОВ общей формулы (I) О .

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (ll) ((Я1 С 07 П 2 5 2

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТУ

СН Ь(О),СН3

0Н

CHXS(O) hCH3

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3513986/23-04 (62) 3336184/23-04 (22) 23. 11. 82 (23) 25.09.81 (46) 15. 04. 85, Бюл. У 14 (72) Рой Виктор Цэвиз (Великобритания) (71) Цзе Бутс Компани ПЛС (Великобритания) (53) 547.831(088.8) (5e) 1. Патент ФРГ Ф 2806721, кл. С 07 D 215/22, опублик. 1979. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛОНОВ общей формулы (I )

1

R1 где К вЂ, низкий алкил, содержащий

1-4 атома углерода;

R — водород, метил, метилтио или галогид; п=1или2, о т л и ч а ю щ и и с.я тем, что соединение общей формулы () где R и и имеют указанные значе"

2. ния; алкилируют с выделением целевого продукта.

1151203

П р им е р 1. а). В раствор

25 - 7-метил-4-оксихинолина (2,63 r) в

0Н снр(о) сн, 55

Изобретение относится к способу получения новых производных хинолона» общей формулы (1) где R< - низкий алкал, садержащйй

1-4 атома углерода, R — водород, метил, метилтио или галоид; п — или 2, которые уменьшают кровяное давление при гипертонии у млекопитающих, Известен 3,4-диметокси- 6-метилфенилметилсульфоксид(толмезоксид) формулы проявляющий антигипертензивную активность, Известны способы алкилирования хинолонов с помощью диметилсульфата или алкилгалогенидов в среде органического растворителя. Условия проведения процесса зависят от характера алкилирующего агента f1).

Целью изобретения является способ получения новых производных хинолина общей формулы (I), обладающих аитигипертензивной активностью.

Поставленная цель достигается тем, что при осуществлении способа получения хинолонов общей формулы (I) заключающегооя в том, что соединение общей формул где значения радикала R2 и и и еют указанные значения, алкилируют с выделением целевого продукта.

Исходное соетояиме общей формулы (1) получаем путем взаимодействия соединения офцей феув улы (6) 10

40 где R> имеют указанные значения, с формальдегидом и метансульфинатом натрия в присутствии третичного> амина, например триэтиламина.

Соединения общей формулы (6), где n - =1, могут быть получены окислением соответствующих соединений, где n = О. Последние могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы (Гн) с формальдегидом и метантиолатом натрия в присутствии третьичного амина, например триэтиламина.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, в которых части и проценты даны по весу, а композиции смешанных растворителей даны по объему. воде (55 мл) добавляют водный формальдегид (377 р 3,5 мл), метансуль финат натрия (6,39) и триэтиламин (4 мл). Смесь нагревают при перемешивании на паровой бане в течение

60 ч, охлаждают до комнагной температуры и фильтруют. Твердый остаток промывают водой, высушивают и получают новое соединение: 4-окси-7-метил-3-метилсульфонилметилхинолин, т.пл. 289-290 С,. выход 3,4 г.

B). Этот продукт (3,0 г) растворяют в водной гидроокиси калия (22 мл, содержащей 1,91 г КОН). Добавляют диметилсульфат (1,? мл) и перемешивают смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой, высушивают, подвергают кристаллизации иэ технического этилового спирта, денатурированного метиловым спиртом.

Продукт промывают простым диэтиловым эфиром и получают новое соединение

1,7-диметил-3-метилсульфонилметил-4-хинолон, т.пл, 193-195 С выход

1,0 г.

ЯИР-спектр, с> {раствор диметилсульфоксида - d ): 2,60 (c, 3Н), 2,91 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН), 4,28 (с, ЗН), 7,28 (д, 38 ГЦ, 1H), 7,50 (с, 1Н), 8,12 (д, 3 8 Гц, 1Н), 8, 16 (с, 1H).

3 115!

Найдено, 7.: С 58,8; Н 5,5, N 5»2» S 11, 7..

С1 Н ЬОзС

Вычислено X: С 58,8; Н 5,7;

N 5,3; S 12,1.

Пример 2.. а). Смесь 4-.о,кси-7-метилтиохинолина (4, 2 г), метансульфината натрия (8,2 г), водного формальдегида (37X, 9,0 мл) триэтиламина (2,85 мл), технического !и этилового спирта, денатурированного метиловым спиртом (130 мл), и воды перемешивают и Кипятят при температуре дефлегмации в течение 96 ч.

Смесь оклаждают до комнатной температуры и фильтруют. Остаток промывают горячим техническим этиловым спиртом, денатурированным метиловым спиртом, и получают новое соединение

4-окси-3-метилсульфонилметил-7-метил- 2б тиохинолин, т.пл. 290-292 С, выход

2,6 r. в). Это соединение (1,5 r) метилируют раствором диметилсульфата в водном тетрагидрофуране (50 об. ) 25 при температуре 20 С и получают о новое соединение 1-метил-3-метил- сульфонилметил-7-метилтио-4-хинолон.

Т.пл. 243-245 C (из технического этилового спйрта, денатурированного З0 метиловым спиртом), выход 0,8 r.

Продукт получают в виде 1/3 EtOX сольяата.

SIMP, . (ЛМСΠ— d ): 8,2-8,1 (м,2Н), 7,4-7, 25 (м, 2Н), 4,3 (с, 2Н), 35

3, 9 (с, 3H), 3, 45 (к, 3 7 Гц, 2/ЗН), 29 (с, ЗН), 26 (с, ЗН),. 205 (тд

7 Гц, 1Н).

Найдено, 7: С 52,4; Н 5,5; Н 4 4, $20, 2. 40

С1>»5NO S 1 /3 (С НЕ ОН) е

Вычислено, %: С 52,5; Н 5,5;

N 4,5; S 20,5.

Пример 3. а). В перемешиваемую суспензию 4-окси-8-метилхинолина45 (10,0 г) в триэтиламине (8,8 мл) и техническом этиловом спирте, денатурированном метиловым спиртом (15 мл) при 0-5 С добавляют метантиол (10,4 мл),а затемводный формальдегид . 5II (40X,. 14,2 мл). Смесь перемешивают и кипятят при температуре дефлегмации в течение 30 ч. В перемешиваемый раствор триэтиламина (8,8 мл) и метантиола (10,4 мл) в этаноле (15мл)55 но каплям добавляют водный формаль дегид (40X, 14,2 мл), поддерживая температуру ниже 10 С. Полученный

203 4 раствор добавляют в указанную реакциошЮю смесь и эту смесь неремеtllHвают и кипятят при температуре дефлегмации в течение 20 ч. Смесь оставляют остывать в течение ночи.

Полученное твердое кристаллическое вещество собирают фильтрованием и получают новое соединение 4-окси-8-метилтиометилхинолин, т.пл. 226228 С, выход 4,3 г. в) . В перемешиваемый раствор этого соединения (2,0 г) в дихлорметане (80 мл) добавляют по каплям раствор

85%-ной 3-хлорпербензойной кислоты (4,0 г) в дихлорметане (100 мл).

Твердый осадок собирают фильтрованием промывают простым диэтиловым эфиром, высушивают и получают новое соедине— ние 4-окси-8-метил-3-метилсульфонилметилхинолин, т.пл. 274-276 С (с разложением), выход 2,0 г. с). В суспензию этого сульфона (1, 92 r) и карбоната калия (2, 11 r) в 2-бутаноле (100 мл) добавляют диметилсульфат (1,08 мл), Смесь кипятят при температуре дефлегмации в течение 15 ч и в горячем состоянии профильтровывают. Фильтрату дают остыть и получают новое кристаллическое соединение 1,8-диметил-Ç-метилсульфоо нилметил-4-хинолон, т.пл. 244-246 С, выход 0,4 г.

ЯМР-спектр, (ДМСО -dg): 2,79 (с, ЗН), 2,89 (с, 3 0,5 Гц, ЗН), . (с, ЗН), 2,89 (с, 3 0,5 Гц, 3H), 4,07 (с, ЗН), 4,26 (т, 3 0,5 Гц, 2Н), 7, 26 (т»3

4,26 (т, 3 0,5 Гц, 2Н), 7,26 (т, 3

7,5 Гц, 1Н), 7,46-7,58 (м, !Н), 8,04 (с, 1H).

Вычислено, %: С, 58,8; Н 5,7;

N 5,1; $ 12,0.

С Н»в NO S.

Найдено, .7: -С 58,9; Н 5,7; N 5,3;

S 12,1.

Пример 4 Иодистый этил (2,93 r) добавляют в перемешиваемую смесь 4-окси-3-метилсульфонилметилхинолина (1,93 г), безводного карбоната кания (2,3 г) и 2-бутанона (80 мл).

Эту смесь кипятят при температуре дефлегмации в течение 24 ч и выпаривают растворитель. Смесь разводят водой (200 мл) и оставляют на ночь.

Смесь профильтровывают, фильтрат выпаривают досуха и получают белое твердое вещество. Это вещество очицают с помощью жидкостной хроматографии с высоким давлением на сили115120 кагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и изопропанола 9:1 при расходе 200 мл/мин. Прлучают новое соединение 1-этил-3-метипсульфонилметил-4-хинолин, т,пл. 162164 С, выход 0,5 г, 1

ЯИР-спектр, d" (ДИСΠ— d< ): 8, 28

/с, 2Н), 8, 27 (д, 5Н), 7, 30-7, 90 (с, 6,7 и 8Н), 4,37 (к, СН ), 4,38

1,37 (т, СН ) .

Найдено, Е: С 58,9; Н 5,7, Н 5,3;

S 12,1.

С„ Н „ ИОз Б

Вычислено, Х: С 58,6; Н 5,5, И 5,0; S 12,1.

Пример 5. а) . Аналогично примеру 1, 4-оксихинолин (14,5 г) вводят во взаимодействие с 407.-ным водным формальдегидом и метантиолом в присутствии триэтиламина и получают новое соединение 4-окси-3-метилтиометилхинолин, т.пл. 196-197 С (из изопропанола), выход 5,3 г. в), Раствор 3-хлорпербензойной кислоты (85X, 3,92 r) в дихлорметане (100 мл) добавляют по каплям в перемешиваемую суспензию (200 мл) при

0-5 C. Простой .диэтиловый эфир (500 мл) добавляют в полученный раствор и выпавшее в осадок новое соединение 4-окси-3-метилсульфинилметилхинолин собирают и используют без дополнительной очистки. с). В перемешиваемый раствор

4-окси-3-метилсульфинилметилхинолина (4,4 г) и гидроокиси калия (1,68 г) в воде (20 мл) при 0-5 С добавляют

40 диметилсульфат (2,52 г). Раствор пере мешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем нейтрализуют с помощью 5 н. водного раствора соляной кислоты. Полученное вязкое 4

45 твердое, вещество растирают в порошок с техническим этиловым спиртом, ценатурированным метиловым спиртом, и получают твердый продукт. Этот продукт очищают с помощью жидкостной хроматографии с высоким давлением на силикагеле, элюируя смесью изопропанола и дихлорметана 95:5 при расходе 200 мл/мин. В результате этого получают новый 1-метил-3-метилсульфинилметил-4-хинолон, т.пл. 94

96 С, выход 2,5 г.

ЯИР-спектр, с {ДИСΠ— d ): 2,54 .(с, ОСНОВ), 3,87 (c, 11СН ), 7,373 б

7,96 (м, 6, 7 и 8Н), 8,11 (с, 2Н), 8,26 (д, 3 7,87 Гц, 5Н).

П р и и е р 6. а). Смесь 4-оксихинолина (2,9 г), метансульфината натрия (8, 16 г), 402-ного водного формальдегида (4,5.мл) и воды (70 мл) перемешивают при 95-100 С в течение 24 ч

Добавляют раствор формальдегида (5 мл) и смесь перемешивают при 95-100 С в течение 24 ч. Смесь охлаждают, профильтро-вывают и получают новый 4 — окси-3-метилсульфонилметилхинолин, т.пл.

280-282 С (из смеси технического этилового спирта, денатурированного метиловым спиртом, и воды), выход

1,2 г. в). Диметилсульфат (3,0 мл) добавляют в перемешиваемый раствор 4-окси-3-метилсульфонилметилхинолина (1,9 r) и гидроокиси калия (1,4 г) в воде (20 мл) при 5 С. Смесь перемешивают,при комнатной температуре в течение 4 ч, затем профильтровывают и получают новый 1-метил-3-метилсульфонилметил-4-хинолон, т.пл.

204-205 С (из ацетона). Выход 1,5 г.

ЯИР-спектр, 1 (ДИСО-dg): 2,91

{с, ЗН), 3,89 (с, ЗН), 4,29 (с, 2Н), 7, 37-7, 82 (м, 3Н), 8,21-8,29 (м, 2Н).

Пример 7. Аналогично примеру 6 7-хлор-4-окси-3-метилсульфонилметипхинолин метилируют с помощью раствора диметилсульфата в водной гидроокиси калия и получают 7-хлор-1-метил-3-метилсульфонилметил-4-хинолон, т.пл. 215-216 С (из этанола).

ЯИР-спектр, Г (ДИСО - с1 ): 2„91 (с, ЗН), 3,88 (с, ЗН), 4,28 (с, 2Н), 7,49 (двойной дублет, 8,5 Гц, 2 Гц, 1Н), 7 83 (д, Э 2 Гц, 1Н), 8,22 (д, 3 8,5 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н)

Найдено, 7.: С 50,6; Н 4,2; М 4,9;

С1 12,8; S 11,4, С а " 1С 1 0з S

Вычислено, 7: С 50, 4; Н 4, 2;

N 4,9; С1 12,5; S 11,2.

Пример 8. Аналогично примеру 6 7-фтор-4-окси-3-метилсульфонилметилхинолин метилируют с помощью раствора диметилсульфата в водной гидроокиси калия и получают 7-фтор-1-метил-3-метилсульфонилметил-4-хинолон, т.пл. 213-216 С (из этанола).

Найдено, 7: С 53 4, Н 4 6; М 5 1;

S 11„7.

Сqz Н.,ГМО S

Вычислено, У.: С 53,5; Н 4,5;

N 5,2; S 11,9.

11

Терапевтическую активность хинолонон общей формулы (I) исследуют с помощью тестов, которые включают (A) оральное применение соединений у крыс спонтанно гипертензивной линии и (В) внутридуоденальное применение.соединений у крыс нормотензивной линии.

Тест А. Используют крыс самцов весом 180-240 г спонтанно гипертензивной линии Аокси-Окамото. Крыс разделяют на группы по четыре и в течение ночи перед применением импульсного вещества не кормят.

Кровяное давление определяют следующим образом. Крыс помещают в ящик, температура в котором поддержинается на уровне 38 С, причем их хвосты высовывают наружу через отверстия в ящике. После 30 мин пребывания крыс в этом ящике у них измеряют кровяное давление, используя накачиваемую манжету, обернутую вокруг основания хвоста, и артериальную пульсацию, контролируемую с помощью пневматического датчика пульса. В манжете создают давление, преВышающее предполагаемое кровяное цавление, после чего его медленно снижают. Давление в манжете, при котором внонь появляется артериальная пульсация, принимают. за кровяное давление. Крыс вынимают из ящика и каждой группе через рот вводят данную дозу тестируемого соединения в виде раствора или суспензии в 0,257.-ной водной карбоксиметилцеллюлозе. Через 1,5 и 5,0 ч после введения вещества измеряют кровяное давление. Соединение считают активным, если оно снижает кровяное давление на 20Х или более в любом из этих временных интервалов.

Тест В. Используются нормотензивные крысы-самцы (линия Вистар) весом

210-240 r. Крыс анестизируют и вводя канюлю н каротидную артерию и в двенадцатиперстную.кишку. Кровяное давление регистрирую г с помощью электронного датчика, соединенного с артериальной канюлей. Используемое соединение вводят в двенадцатиперстную кишку и виде раствора или суспензии в 0,257.-ной водной карбоксиметилцеллюлозе. Кровяное давление регистрируют перед дачей препарата и спустя 30 мин после введения его.

51203

Результаты получают в виде среднего значения определений у трех крыс на каждую дозу. Соединения, являются активными, если снижают кровяное давление на 14Х или более в течение

30 мин после введения.

Первоначально испытывают соединения в дозе 90 мг/кг. Если при этой дозе они проявляют высокую

1О активность, то проводят следующее испытание при дозе 10 мг/кг. Таким образом, определяют пороговую дозу, при которой соединения проявляют активность в опытах. Принимают, что соединения, которые имеют высокую активность при дозе 90 мг/кг, но не активны при дозе 30 мг/кг, имеют пороговую дозу, при которой проявляется активность, 30-90 мг/кг. Ана2О логично принимают, что соединения, которые имеют высокую активность при дозе 30 мг/кг, но не активны при дозе 10 мг/кг, имеют пороговую дозу, при котдрой проявляется активность 10-30 мг/кг.

Толмезоксид и 1-метил-3-метилсульфонил-4-хинолон (соединение 1, пример 61имеет пороговые дозы,при которых проявляется активность 30-90 мг/кг и 10 — 30мг/кг соответственно, Таким образом, соединение 1 более активно в опыте А, чем толмезоксид. Кроме того, при дозе

90 мг/кг у крыс, что несколько превышает указанную пороговую дозу, толмезоксид вызывает нежелательные побочные эффекты. Соединение 1 не вызывает нежелательных побочных эффектов у крыс при испытании в дозе

4 90 мг/кг (значительно выше указанной пороговой дозы). Таким образом, соединение 1 превосходит толмеэоксид как по активности, так и по отсутствию побочных эффектов.

Соединения, представленные в .табл. 1, также активны в тесте А в дозе 90 мг/кг или меньше. т Таблица 1

СН23 Я)д СН

S5

7-С

9 115 203

Продолжение табл. 1!

Продолжение табл. 2

Сн! 1 Н

4 (пример 8) 7-F 2 (®Ь %

С!! 2 7-S СН

С Н 2 Н

Составитель Н. Нарышкова

Редактор М. Недолуженко ТехредЛ.Мартяшова Корректор С. Черни

Заказ 2188/46

Тираж 384

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, iK-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Соединения, представленные в табл, 2, неактивны в тесте А в дозе 90 мг/кг, однако они обладают активностью в тесте В в той же дозе.

Таблица 2

8 СН5 2 8 СН

Соединения 4 и 5 активны в тесте B.

Новые хинолоны могут использоваться в виде таблеток, капсул, свечей и

10 стерильных растворов для иньекций.

Препараты применяют парентерально, предпочтительно через рот. Пригодные дозировки для лечения гипертонии у

15 млекопитающих и людей, как правило, варьируют в пределах 0,1-100 мг/кг/ день, обычно 0,5-75 мг/кг/день, главным образом 1-50 мг/кг/день в единичной или дробных дозах. Единица форм дозирования (таблетка, капсула, и т.д.) содержит 1-500 мг, главным образом 5-500 мг активного соединения

Таким образом, предлагаемым способом можно получить хинолоны общей формулы (1), обладающие способностью уменьшать кровяное давление при гипертонии у млекопитающих.