Способ получения @ -ситостерина

 

.СПОСОБ ГОЛУЧЕНИЯ /3 -СИТОСТЕРИНА путем экстракции фитостерина сырца органическим экстрагентом, отделения твердых мыл, этерификации фитостерина хлорангидридом карбоновой кислоты, вьщеления эфира у5 ситостерина из смеси органических растворителей и последующего его омыления в целевой продукт, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода и улучшения качества |3-ситостерина, в качестве экстрагента используют толуол при соотношении сырца и растворителя 1:5-6 (по массе), а на стадии этерификации в качестве хлорангидрида карбоновой кислоты используют хлористый бензоил в среде толуола и вьщеление бензоата - с ситостерина -проводят высаживанием (Л п-пропнловым спиртом при соотношении толуола и спирта 1:4-5 (по объему).

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

Н ЪЮ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

f10 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И 07НРЬГГИЙ (21) 3576533/23-04 (22) 13.04.83 .(46) 15.07.85. Бюл. 11 26 (72) М.В.Мухина, Е.В.Ксенофонтова, К.Н.Быкова и В.Б.Некрасова (7 1) Ленинградский химико-фармацевтический институт и Ленинградская лесотехническая академия им.С.М.Кирова (53) 547.945.1.07{088.8) (56) 1. Авторское свидетельство СССР

Ф 941385, кл. С 07 Х 1I/00, 1980.

2. Мухина М.В. Некрасова В.Б.

Лесохимия и подсочка. Научно-технический реферативный сборник. 1980, в. 1, с. 14 (прототип). (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Р -СИТОСТЕРИНА путем экстракции фитостерина— сырца органическим экстрагентом, от„„SU„„1167187 А (sl)q С 07 J 11/00; А 61 К 31/575 деления твердых мыл, этерификации фитостерина хлорангидридом карбоновой кислоты, выделения эфира -ситостерина из смеси органических растворителей и последующего его омыления в целевой продукт, о т л и ч а— ю шийся тем, что, с целью увеличения выхода и улучшения качества р-ситостерина, в качестве экстрагента используют толуол при соотношении сырца и растворителя l:5-6 (по массе) а на стадии этерификации в качестве хлорангидрида карбоновой кислоты используют хлористый бензоил в среде толуола и выделение бензоата фситостерина проводят высаживанием и-пропиловым спиртом при соотношении толуола и спирта 1:4-5 (по объему).

1167187

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения

15-ситостерина, который является перспективным сырьем для синтеза стероидных гормонов. Выделение чистого

Р-ситостерина из фитостерина — сырца связано с большими трудностями, так как присутствующие .в этом сырье высокомолекулярные алифатические спирты нестероидного типа, например 10 лигноцериновый,бегеновый и другие, близки по свойствам (сопосбности растворяться в органических растворителях, взаимодействовать с различными реагентами) к р-ситостерину и 15 выделяются вместе с ним, снижая его выход и качество.

Известен способ получения бензоата д -ситостерина путем обработки фитостерина — сырца, пиридином при g{)

50-75 С и соотношении фитостерина к растворителю 1:5-6 по весу с последующим бензоилированием фитостери- на в этом же растворителе. Целевой продукт высаждали из пиридинового раствора водой. После перекристаллизации его из и-пропилового спирта получали бензоат р -ситостерина, пл. 144-145 С, выход 58Х. При последующей обработке бензоата р-си-ЗО тостерина 1,0Х-ным спиртовым раствором щелочи может быть получен 8 --ситостерин (1 ).

Недостатком способа является использование в качестве растворите35 ля токсичного пиридина, который в процессе выделения бензоата -ситостерина разбавляется водой и не подлежит регенерации.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому способу является способ выделения р-ситостерина из фитостерина — сырца путем получения производного по вторичной спиртовой группе при С-З, а именно сложного эфира — ацетата у-ситостерина.

По известному способу фитостерин— сырец, содержащий 40Х р-ситостерина, обрабатывали при 40-45 С в те- 50 . чение 15 мин бензолом при соотношении сырца к растворителю, равном

1:10 по весу. После охлаждения до комнатной температуры отделяли нерастворимые в бензоле твердые мыла. 55

От бензольного раствора, содержащего р-ситостерин и алифатические спирты, отгоняли 1/2 часть растворителя и полученный раствор фитостерина ацетилировали хлористым ацетилом в присутствии пиридина при соотношении фитостерина к хлористому ацетилу

1: 1, 1-1,62 по весу. Реакцию ацетилирования проводили в течение 2 ч при температуре кипения растворителей.

После фильтрации хлористоводородной соли пиридина из бензольного раствора осаждали ацетаты стеринов трехкратным количеством этилового спирта.

Осадок, представляющий собой ацетат

8-ситостерина с примесью ацетатов алифатических спиртов, отделяли и омыляли спиртовым раствором щелочи.

Получали р-ситостерин низкого качества, т. пл. 120-125 С, с содержанием р-ситостерина 80-90Х (по дигитониновому методу) (2 ).

Недостатком этого способа является то, что в описанных условиях на стадии высаждения ацетата р --ситостерина вместе с ацетатом р -ситостерина из смеси бензола с этиловым спиртом, взятых в соотношении 1:3, частично осаждаются примеси нестероидного характера, а именно ацетаты алифатических спиртов, в связи с чем на стадии омыления ацетатов .0 5Х-ным раствором спиртовой щелочи выделяется стерин, который содержит примесь алифатических спиртов. Для получения чистого р-ситостерина требуются дополнительные перекристаллизации его из органических растворителей. Это усложняет процесс и приводит к большой потере раство- рителей и р -ситостерина, в связи с чем выход его снижается до 40-45Х.

Таким образом, известные способы не позволяют получить чистый р -ситостерин с хорошим выходом и высокос го качества из отечественного стериносодержащего сырья, а именно фитостерина — сырца, соответствующего

ТУ 81/ 19 ЭССР-5-70.

Целью изобретения является увеличение выхода и улучшение качества

Э-ситостерина, получаемого из фитостерина — сырца.

Указанная цель достигается тем, что согласно способу получения рситостерина путем экстракции фитостерина — сырца органическим экстрагентом, отделения твердых мыл, этерификации фитостерина хлорангидридом карбоновой кислоты, вьщеления эфи1167187 ра р-ситостерина из смеси органических растворителей и последующего его омыпения в целевой продукт в качестве экстрагента используют толуол при соотношении сырца и растворителя 1:5-6 (по массе), а на стадии ч этерификации в качестве хлорангидрида карбоновой кислоты используют хлористый бензоил в среде толуола и выделения бензоата 8-ситостерина 10 проводят высаживанием н-пропиловым спиртом при соотношении толуола и спирта 1:4-5 (по объему).

Способ осуществляют следующим образом. 15

Фитостерпн — сырец экстрагируют о при 40 С неполярным растворителем— толуолом, в присутствии хлопкового линтера или киэельгура-наполнителей для лучшей фильтрации мыл. Процесс 20 экстрагирования проводят в течение

15-20 мин при весовом соотношении сырца к толуолу, равном 1:5-6. После фильтрации твердых мыл из толуольного фильтрата, содержащего очищенный 25 фитостерин, отгоняют 1/4 растворителя вместе с влагой, содержащейся в фитостерине — сырце. Оставшийся толуольный раствор фитостерина этерифицируют хлористым бензоилом в присутствии диметиланилина при соотношении фитостерина к хлористому бензоилу 1:1,3-1,4 (по массе). Процесс бензоилирования стеринов проводят при кипении растворителей в течение

45 мин. После бензоилирования отфильтровывают нерастворимые примеси и высаждают бензоат р-ситостерина из толуольного раствора органическим полярным растворителем, например н-пропиловым спиртом, взятом в соот40 ношении толуола к спирту, равном

1:4-5 (по объему) .

Бенэоат р-ситостерина и примеси нестероидного характера — бензоаты 45 алифатических спиртов (лигноцеринового, бегенового и др .), имеют различную растворимость в смеси толуола с н-пропиловым спиртом в указанном вьппе соотношении, что создает 50 возможность отделения бензоата рситостерина от сопутствующих веществ.

Примеси нестероидного характера бензоата алифатических спиртов оста ются в фильтрате, а в осадке — бен- 55 зоат р-ситостерина, который при последующем омылении 0,57-ным спиртовым раствором едкого натра превра. щается в целевой продукт, т.пл. 135136 С,(oC)-35,5 (хлороформ). Выход р-ситостерина 55-607. (из расчета на содержание непредельных стеринов в фитостерине — сырце).

Отличительными признаками изобретения по сравнению с известным способом являются экстракция фитостерина толуолом, а также отделение ситостерина от сопутствующих веществ в виде эфира-бензоата р-ситостерина из смеси растворителей толуола и н пропилового спирта, взятых в соотношении 1:4-5 (по объему).

Образец 1. Количество стеринов

407, твердых мьш 36,67. алифатичвских спиртов 157, остальное влага и ( окрашенные примеси.

Образец 2. Количество стеринов

50,77., твердых мыл 30,67, алифатических спиртов 13,67, остальное влага и окрашенные примеси.

Пример. 1. 10 г растертого в порошок фитостерина — сырца (образец 1) обрабатывают при 40 С в течение 20 мин толуолом в присутствии наполнителя, хлопкового линтера, при соотношении сырца, наполнителя и растворителя равном 1:0,2:5 (по массе). Отделяют нерастворимые твердые мыла. Получают 5, 1-5,2 r темно-коричневого осадка твердых мып вместе с наполнителем.

От толуольного раствора, полученного после отделения твердых мыл, отгоняют 1/4 часть растворителя вместе с влагой. Оставшийся толуольный раствор очищенного фитостерина бензоилируют 8 мл хлористого бензоила в присутствии 2 мл диметиланилина.

Реакцию бензоилирования проводят в течение 45 мин ри температуре кипения растворителя. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровывают нерастворимый осадок, из толуольного фильтрата высаживают бензоат р-ситостерина 5-кратным количеством н-пропилового спирта. Смесь выдерживают при 0 С в течение 3-4 ч, отфильтровывают осадок бенэоата рситостерина, т. пл. 139-140 С (осадок

1). Фильтрат после отделения бензоата д-ситостерина упаривают и полученный осадок перекристаллизовывают из н-пропилового спирта. После охлаждения раствора выделяют дополнительно 0,6-0,8 г бензоата р-ситостерина (осадок II). Осадки I u II

Исходное сырье, (г) Растворитель для отделения твердых мыл и экстрагирования р -ситостерина

Способ

Соотношение между фитостерином— сырцом и растворителем

Эфир, в виде. которого отделяется целевой продукт от примесей

1: 10

Ацетат а-ситостерина

1: 5-6

Бензоат р-ситостерина

Продолжение таблицы

Способ

Бензол-этиловый 131-132 спирт 1:3

Прототип

28,0

40-45

Толуол-и-пропило- 135-136 вый спирт

1:4-5

Предлагаемый

35 8

55-60 объединяют и омыпяют бенэоат в-ситостерина в течение 45 мин 120 мл

О, 1%-ным спиртовым раствором едкого натра в присутствии активированного угля. Отфильтровывают уголь из охлажденного до 5 С спиртового раствора выделяется р "ситостерин. После фильтрации осадок промывают водой, спиртом и высушивают при 60-70чС, получают 2,2 r вещества, выход 55,0Х (из расчета на содержание стеринов в фитостерине — сырце), т. пл. 135136 С, (о 1 р 35,8 (хлороформ).

По даннымлитературй т.an. р-ситостерина 136 С, fatgy 36. ИК-спектр, см ": 3450 (ассоц. ОН-группа).

Методом ГЖХ показано, что 7 -ситостерин, получаемый по предлагаемому способу, не содержит примеси алифатических спиртов.

Пример 2. 10 г растертого в порошок фитостерина — сырца (обПрототип Фитостеринсырец (10) Бензол

Предла г ае- Фитос тери н- Толуол мый сырец, (10) Преимущества изобретения по срав-. нению с известным способом эаключа67187 6 разец 2) обрабатывают при 40 С в течение 15 мин толуолом в присутствии ! кизельгура при весовом соотношении сырца, наполнителя и растворителя равном 1:0 2:б. После отделения твердых мыл из толуольного фильтрата отгоняют 1/4 часть растворителя и влагу. Фильтрат, содержащий фитостерин, бензолируют 9 мл хлористого бензоила

1р в присутствии 2 мл диметиланилина в течение 40 мин при кипении растворителей. Бензоат р -ситостерина выделяют 4-кратным количеством н-пропи.лового спирта. выделение р-ситосте рина осуществляют аналогично примеру

1. Получают 2,4 г р -ситостерина, т. пл. 135-136 С, (о ) 135,8, выход

507 (из расчета на содержание стеринов в фитостерине — сырце).

Основные характеристики предлагаемого и известного способов представлены в таблице. ются в замене экстрагента бензола на толуол, что позволяет уменьшить

1167187

Составитель Т.Гусарова

Редактор M.Íåäoëóæåíêo Техред Ж.Кастелевич Корректор М.Пожо

Тираж 354 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113835, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 4387/26

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 количество растворителя в 2 раза, сократить время этерификации стерина в 3 раза, увеличить выход целевого ,продукта на 153, улучшить технику безопасности и охрану труда, так как толуол менее огнеопасен и токсичен.

Выделение целевого продукта в виде бензоата р -ситостерина из смеси толуола и н-пропилового спирта в соотношении 1:4-5 по объему позволяет получить целевой продукт после омыления бенэоата без примесей алифатических спиртов.

Таким образом, предлагаемый способ по сравнению с известным позволяет повысить выход -ситостерина на 157, а также улучшить его ка10 чество.