Способ приготовления эфиров арил-2-пиперидилметанола

 

Вза.вен ранее изданного

Юо 124444

Класс 12р, 1в1

СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Поописная группа № 51

Заявитель иностранная фирма

«Общество химических заводов Рона-Пуленк» (Франция) Действительные изобретатели иностранцы

Роберт-Мишель Якоб и Николь )Козеф

СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ПРОСТЪ|Х ЭФИРОВ АРИЛ-2ПИ ПЕРИДИЛ-КАРБИНОЛА

Заявлено 8 сентября 1958 r. за ¹ 607346/31 в Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Опубликовано в «Бюллетене изобретений» ¹ 23 за 1 959 г.

Предлагаемый способ позволяет получать эфиры арил-2-пнперидилкарбинола общей формулы

CH—

OR где Ar — фенил незамещенный или содержащий один или несколько заместителей, а R — низший алкил. казанные соединения могут существовать в формах А и В, различающихся по инфракрасному спектру. 5 настоящем случае описывается форма В в виде рацемических или оптически активных изомеров, которые могут быть получены по способу, описанному в следующих примерах.

¹ 124444

Пример I. Смесь 19,5 г фенил- (1-бензилпиперидил-2)-карбинола. в форме В и 2,9 г амида натрия в 450 мл абсолютного толуола нагревают до кипения в колбе с обратным холодильником и выдерживают при данной температуре и перемешивании в течение 2 часов. После охлаждения добавляют 20 а йодистого метила и вновь нагревают реакционную массу в течение 2 часов при температуре кипения. После охлаждения экстрагируют основание полунормальной соляной кислотой (5 раз. по 50 л л). Водные растворы промывают эфиром, затем подщелачивают едким натром. Свободное основание в виде желтого масла экстрагируют эфиром. Эфирные вытяжки промывают водой, высушивают и выпаривают, причем получается в остатке 12,5 г оранжевого масла, которое растворяют в 200 мл уксусной кислоты. Это соединение дебензилируюг путем гидрирования в присутствии 1,3 г угля с 5 % палладия при 80 под давлением 20 кг/слР; отфильтровывают катализатор, выпаривают уксусную кислоту в вакууме, растворяют остаток в воде и подщелачивают полученный раствор. Выделившиеся дебензилированные основания экстрагируют хлороформом; хлороформные растворы промывают водой. сушат и выпаривают в вакууме. Остается масло, которое обрабатывают

20 л л петролейного эфира. Выпавший осадок отфильтровывают на нутче и сушат. Он представляет собой фенил-(пиперидил-2) -карбинол в фор,ме В, т. е. не этерифицированный продукт, в количестве 2,32 г. <ильтрат растворяют в 30 л л раствора хлористого водорода в эфире с концентрацией 150 г/л. Выпавшая твердая фаза подвергается перекристаллизации из смеси 215 л л этилацетата и IO мл спирта. При этом. получают 2,8 г хлоргидрата фенил-метокси-(пиперидил-2) -метана в форме В с т. пл. 219 .

Концентрированием маточного раствора можно получить еще 1,7 г такого продукта с т. пл. 217 .

Исходный фенил- (1-бензилпиперидил-2) -карбинол может быть по,лучен бензилированием фенил-(пиперидил-2) -карбинола хлористым бензьлом. После перекристаллизации из гексана он плавится при 91 .

Пример 2. Опыт проводится таким же образом, как в предыдущем примере, но с заменой йодистого метила йодистым этилом. Пр.< этом получают хлоргидрат фенил-этокси-(пиперидил-2)-метана в форме

В с т. пл. 234 .

Пример 3. Смесь 193 г фенил-(1-бензилпиперидил-2)-карбинола в, форме В с т. пл. 91 и 29,5 г амида натрия в 3,75 л абсолютного бензола нагревают в течение 4 часов до кипения в колбе с обратным холодильником. Медленно в течение 30 минут приливают раствор 180 г этилпаратолуолсульфоната в 150 лл абсолютного бензола и продолжают кипячение в течение 3 часов. Охлажденную реакционную смесь промывают водой и экстрагируют разбавленной соляной кислотой при 50 (5 раз, по 100 мл). При этом выпадает гидратированный хлоргидрат фенилэтокси-(1-бензилпиперидил-2)-метана в форме В, нерастворимый в разбавленной соляной кислоте. После фильтрации и сушки этот осадок плавится при 110 . Общее количество его 179 г. Из него вытесняют едкой. щелочью основание и экстрагируют последнее эфиром. Получают 140 г бесцветного масла, которое растворяют в 1,1 л чистой уксусной кислоты.

Полученное соединение дебензилируют путем гидрирования в автоклаве при 70. под давлением 20 кг/сл в присутствии 15 г угля с 3,2%, палладия в течение 3 часов. Катализатор отфильтровывают, дважды промывают уксусной кислотой по 50 мл и выпаривают фильтрат B вакууме при температуре не выше 50 Ое<таток от выпаривания растворяют в 500 мл дистиллированной воды, подщелачивают 250 мл. раствора ед.—

„ о 124444 кого натра (d=l,ÇÇ), и экстрагируют свободное основание 1,5 л эфира (3 раза по 0,5 л):. После промывки водой и высушивания эфирных вытяжек, последние выпаривают, причем остается масло, кощрое вновь растворяют в 120 л.г эфира, содержащего около 15,4 хлористого водо. рода. Полученный осадок перекристаллизовывают из 1,7 л этилацетата с содержанием 20% спирта. Всего получают 74 г хлоргидрата фенилэтокси-(пиперидил-2)-карбинола B фор tie В с температурой плавления

234 — 235 . Путем упаривания маточного раствора от перекристаллизации можно получить дополнительно 16 г вещества с т. пл, 231 .

Пример 4. Опыт проводится таким же образом, как в примере 3, но этиловый эфир паратолуолсульфоновой кислоты заменяют нейтральным-н — пропилсульфатом, что дает гидратированный хлоргидрат фенилн — пропоксифбензилпиперидил-2)-метана в форме В с выходом 84,5 "7,.

22,4 г хлоргидрата непосредственно дебензилируют при 20 в уксусной кислоте (250 мл) под небольшим избыточным давлением водорода (около 10 см вод. ст.) в присутствии 8 г угля с 3,2", палладия. После выпаривания уксусной кислоты и промывки остатка эфиром получают

15.8 г хлоргидрата фенил-н — пропокси-(пиперидил-2)-метана: форма В, т. пл. 205, Iloc tt. перекристаллизации va метилэтилкетона получают

13,2 г продукта, плавящегося при 210 .

Пример 5. Поступают так же, как в примере 4, но н. пропилсульфат заменяют нейтральным н. бутилсульфатом. При этом получают водный хлоргидрат фенил-н. бутокси- (1-бензилпиперидил-2) -метана с выходом 74%. Соответствующее основание в количестве 16,5 г вытесняют раствором едкого натра, извлекают эфиром, сушат, выпаривают и остаток от выпаривания дебензилиру от при 20 в уксусной кислоте в присутствии 3,2,1 палладия на угле под небольшим избыточным давлением водорода. Уксусную кислоту выпаривают, остаток растворяют в воде. подщелачивают едким натром и экстрагируют эфиром. После сушки эфир выпаривают и остаточное желтое масло (11,5 г) растворяют в

"00 ил этилацетата. При добавке 18 ял lo jo-ного ра;твора хлористого водорода в эфире выпадает 9,5 г хлоргидрата фенил-н — бутокси-(пиперидил-2)-метана; форма В, т. пл. 189, Пример 6. Смесь 9,5 г фенил- (пиперидил-2) -карбинола в форме

В и 2,3 амида натрия в 200 лл абсолютного бензола в течение часа нагревают до кипения в колбе с обратным холодильником. Приливают по каплям раствор 12,6 г этил-п-толуолсульфоната в 30 мл абсолютного бензола и продолжают кипячение в течение 2 часов, Охлажденную реакционную смесь промывают 100 At,г воды и трижды экстрагируют двунормальной соляной кислотой общим количеством 100 мл. Объединенные кислотные вытяжки промывают эфиром, подщелачивают 30 лл раствора едкого натра (d=-1,33) и выделенные основания извлекают хлороформом. После промывки хлороформного слоя его сушат над углекислым калием и вь1риванием получают полукристаллический остаток, который растирают с 100 мл петролейного эфира. Нерастворимые кристаллы представляют собой исходный фенил- (пиперидил-2) -карбинол в количестве 4,5 г, т. пл. 172 . Масло, полученное путем выпаривания фильтрата (4,5 г), растворяют в 30 мл метилэтилкетона и извлекают продукт 6 мл 15, -ного раствора хлористого водорода в эфире, Всего полу ают 2 г хлоргидрата фенил-этокси-(пиперидил-2) -метана в форме В Этот продукт идентичен с описанным в примере 2.

Пример (. Смесь фенил- (1-формилпиперидил-2) -карбинола в форме В с т. пл. 133 и 2,15 г амида натрия в 300 лы абсолютного бенола кипятят в течение 3 часов в колбе с обратным холодильником. По чаждении добавляют раствор 9,3 г йодистого этила в 40 мл абсолют№ 124444 ного бензола. Затем вновь кипятят в течение 4 часов. После охлаждения, реакционную смесь последовательно промывают дистиллированной водой, полунормальной соляной кислотой, раствором двууглекислого натрия и вновь водой. Сушат над прокаленным сернокислым натрием, выпаривают и получают таким образом 6,7 г фенил-этокси-(1-формилпиперидил-2) -меч ана в форме В.

Это производное, в виде раствора 1,35 г в 50 лл 6%-ного раствора хлористого водорода в абсолютном спирте, кипятят 24 часа с обратным холодильником, затем выпаривают спирт. Остаток от выпаривания растворяют в воде, промывают бензолом и подщелачивают раствором едкого натрия (уд. вес 1,33). Основание экстрагируют эфиром, сушат и выпаривают. Полученный остаток (1,2 г) растирают с петролейным эфиром. Нерастворимая фракция плавится при 150 . Остаток от выпаривания петролейного эфира (0,8 г) растворяют и после добавки раствора хлористого водорода в эфире получают 0,9 г хлоргидрата фенил-этокси(пиперидил-2)-метана в форме В. Это соединение идентично с описанными в примерах 3 и 6.

Пример 8. Смесь фенил-(I-формилпиперидил-2) -карбинола, форма В, т. пл. 133 и 5,9 г амида натрия в 500 лл абсолютного бензола кипятят в течение 2 часов в колбе с обратным холодильником. Затем добавляют раствор 19,5 г бромистого аллила в 50 лл бензола и продолжают кипятить еще в течение 3 часов. Выпадает белый осадок. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь последовательно промывают водой, разбавленной соляной кислотой, 2%-ным раствором двууглекислого натрия и вновь водой, сушат над прокаленным сернокислым натрием и выпаривают. Всего получают 29 г фенил-аллилокси- (1-формил-пиперидил-2) -метана в виде оранжевого масла, которое деформилируют путем кипячения в течение суток с 700 ил раствора хлористого водорода в абсолютном метаноле крепостью около 7%. Метанол выпаривают, остаток растворяют в воде, промывают эфиром и подщелачивают водную фазу. Выделившиеся основания экстрагируют 400 я г эфира (4 раза по 100 мл), сушат над углекислым калием и выпаривают. Получают маслянистый фенил-аллилокси-(пиперидил-2)-метан в количестве 16,3 г. Для получения хлоргидрата это масло растворяют в 200 ил этилацетата и приливают к нему

20 ял раствора хлористого водорода в абсолютном эфире концентрацией 15%. Выпадает 17,3 г хлоргидрата фенил-аллилокси-(пиперидил-2)метана; форма В, т. пл. 180 — 181 .

Пример 9. Смесь 14,5 г левовращающей формы фенил-(1-бензоилпиперидил-2)-карбинола и 2,03 г амида натрия в 500 мл абсолютного толуола кипятят в течение 1,5 часа в колбе с обратным холодильником.

Затем приливают раствор 10,4 г йодистого этила в 30 мл абсолютного толуола и продолжают нагревание в тсчение 2 часов.

Смесь оставляют на ночь и затем промывают толуольный раствор последовательно 200 лл воды, 250 л л двунормальной соляной кислоты вновь водой. Промытый раствор высушивают над углекислым калием и отгоняют толуол в вакууме при температуре не выше 50, Остаток весом

12 г растворяют в 20 мл бензола и приливают 180 мл петролейного эфира. Выпадает 8,7 г фенил-этокси- (1-бензоилпиперидил-2) -метана в ле(.9Д вовращающей форме В, т. пл. 120 — 122, удельное вращение (Qid=

99,4 (1% в хлороформе) После повторной перекристаллизации из

50 мл циклогексана получают 7,53 г продукта с температурой плавления 122 и с удельным вращением (аф =-106 (1% в хлороформе). Из маточного раствора можно выделить еще 1,08 г продукта с теми же ко стантачи. Фенил-этокси-(1-бензоилпиперидил-2)-метан в левовраща.

Я 124441 щей форме В общим весом 8,6 г дебензоилируют путем 3-часового кипячения в присутствии литий-алюмогидрида (0,67 г) в 260 лл тетрагидрофурана, свежеперегнанного над металлическим натрием. Охлаждают до 0 и последовательно приливают при перемешивании 0,67 мл дистиллированной воды, 0,67 мл четырехнормального раствора едкого натрия и 2,01 чл воды. Продолжают перемешивание в течение 20 минут при 0 .

Неорганический осадок отфильтровывают и растворяют в 50 ил тетрагидрофурана, кипятят в течение 15 минут. Вновь фильтруют, объединенные тетрагидрофурановые растворы выпаривают при температуре не выше 40 и остаточном давлении 20 ял. Полученный маслянистый остаток в количестве 9 г растворяют в эфире и экстрагируют свободные основания двунормальной соляной кислотой. Водную фазу подщелачивают и свободные основания вновь экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат над углекислым калием и выпаривают. Остаточное масло (4.7 г) растворяют в этилацетате с содержанием 10% этилового спирта (60 мл) и переводят в хлоргидрат действием 4,8 мл

15%-ного раствора хлористого водорода в абсолютном эфире.

Всего получают 2,55 г хлоргидрата фенил-этокси-(пиперидил-2) -метана в левовращающей форме В, т. пл. 260 — 265, удельное вращение (а)р =70 (1% в хлороформе).

Исходный 1-бензоилпиперидил-2-фенилкарбинол в левовращающей форме В готовят действием равного веса хлористого бензоила на фенил(пиперидил-2)-метанол той же конфигурации в смеси полунормального едкого калия и эфира. Это соединение плавится при 170 и имеет удельное вращение (д) ",> — — 109, (1 % в хлороформе), Пример 10. Хлоргидрат фенил-этокси-(пиперидил-2)-метана в правовращающей форме В с т. пл. 260 — 265 (по Макенну) и удельным гращением (а) g;=-70 (1% в хлороформе) может быть приготовлен так же, как и его оптический антипод, дебензоилированием фенил-этокси- (1бензоилпиперидил-2)-метана в правовращающей форме В с т. пл. 122" и удельным вращением (ц) D=102 (1% в хлороформе). В свою очередь, бензоильное производное получают из фенил-(1-бензоилпиперидил-2)метана с той же конфигурацией, т. пл. 170, (а) о = 108 (1% в хлороформе) .

Пример 11. Раствор Згхлоргидрата пара-метоксифенил-(пиперидил-2)-хлорметана в форме В с т. пл. 206 — 208 в 150лл спирта кипятят в течение 2 часов в колбе с обратным холодильником; спирт выпаривают, остаток растираютсэфиром и получают 3 г хлоргидрата параметоксифенил-этокси-(пиперидил-2)-метана в форме В, который после перекристаллизации из метилэтилкетона или ацетона плавится при 237 .

В этом и последующих примерах необходимые хлоропроизводные получают взаимодействием соответствующих спиртов с хлористым тионилом.

Пример 12. Раствор 8,8 г хлоргчдрата 3,4-метилендиоксифенил(пиперидил 2 )-хлорметана в форме В с т. пл. 160,5 — 161,5 в 50лы этанола кипятят в течение 2 часов в колбе с обратным холодильником. Выпадает твердое белое вещество. Фильтрация дает 7 г хлоргидрата 3,4метилендиоксифенил-этокси- (пиперидил-2 ) -метана, форма В, т. пл. 260 (после перекристаллизации из изопропилового спирта).

Пример 13. Методика та же, что и в примере 12, причем исходят из 2 г хлоргидрата 3,4-метилендиоксифенил- (пиперидил-2 ) -хлорметана, фор»а 1, т. гл. 160,5 — 161,5 после перекристаллизации из изопропилового спирта. Этим путем получают 1,8 г хлоргидрата 3,4-метилендиоксифеиил-изопропокси-(пиперидьл-2 )-метана. форма В, т. пл. 303 †3 после перекристаллизации из этилового спирта.

Ко 124444

6 -—

Предмет изобретения

Способ приготовления простых эфиров арил-2-пиперидил-карбинола, о тл и ч а ю шийся тем, что в целях синтеза средства против усталости и депрессии, рацемат или оптически деятельный изомер трео-формы арил-2-пиперидилкарбииола ил:1 его хлорпроизводные подвергают этерификации известными приемами — действиям соединений, содержащих низший алкильный или алкенильный радикал, Редактор К. А. Гуськов Техред А Л. Сосина Корректор П А. Евдокимов

Формат бум. 70X108 /is Объем 0,62 изд. л.

Тираж 450 Цена 11 коп.

ЦБТИ при Комитете по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва Центр, М. Черкасский пер., д. 2/6

Подп. к печ. 4.1Х-61 г

Зак. 8477

Типография ЦБТИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР, Москва, Петровка, !4.

Пример 14. Раствор 6,5 г хлоргидрата пара-этокси-фенил-(пиперидил-2)-хлорметана, форма В, т, пл. 168 — 169, в 50 м.г метанола кипятят в течение 2 часов в колбе с обратным холодильником. После концентрирования и добавки эфира получают 6 г хлоргидрата пара-этоксифенил-этокси-(пиперидил-2) -метана; форма В, т. пл. 232 после перекристаллизации из смеси изопропилового спирта с изопропиловым эфиром.