Способ получения (13 @ )-(8 @ ,11 @ ,12 @ ,15 @ )-11,15- дигидрокси-16,16,19-триметил-9-оксо-13,18-простадиеновой кислоты или (13 @ )-(8 @ ,11 @ ,12 @ ,15 @ ,16 @ )-11,15- дигидрокси-16,19-диметил-9-оксо-13,18-простадиеновой кислоты или их физиологически совместимых солей

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (51) 4 С 07 С 177/00

, Ч 1 111 bP,Я

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTY

ЫЪМЛО гЕЖл

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ.(21) 3394400/23-04 (22) 12.02.82 (31) P 3106149,4, Р 3202457,6

1(32) 13.02,81, 22.01.82 (33) DE (46) 15,03,86, Бюл. Р 10 (71) Шеринг АГ (DE) (72) Хельмут Форбрюгген, Нормерт

Шварц и Вальтер Эльгер (РЕ) (53) 547.514.71.07(088.8) (56) Заявка ФРГ 11 - 2635985, кл. С 07 С 177/00, 1978. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (13Е)— (8R, 11R, 12R, 15R)-11,15-ДИГИЛР0КСИ16,16,19-TPHMETHJI-9-ОКСО-13,18-ПРОСТАДИЕНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ (13Е)(8R, llR, 12R, 15S, 16RS)-11,15-ДИГИДРОКСИ-16,19-ДИМЕТИЛ-9-ОКСО-13,18"

ПРОСТАДИЕНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЬИ СОЛЕЙ, заключающийся в том, что сложный метиловый эфир (8R, 9S, IIR, 12S)-9-бензоилокси-13-оксо-11-(тетрагидропиран-2илокси)-14,15,16,17,18,19,20-гептаÄÄSUÄÄ 1218925 А нор-простановой кислоты подвергают взаимодействию со сложным диметиловым эфиром 2-(1,4-диметил-3-пентенил)-2оксоэтанфосфоновой кислоты или со сложным диметиловым эфиром 2-(1,1 4триметил-3-пентенил)-2-оксоэтанфосфоновой кислоты в среде диметоксиэтана в присутствии гидрида натрия и хлористого лития при (-20) (+15) С с последующим восстановлением о

15-кетогруппы до оксигруппы, с последующей ее защитой дигидропираном, окислением 9-гидроксигруппы после снятия с нее бензоильной защиты и отщеплением имеющихся тетрагидропиранильных групп и переводом в случае необходимости в физиологически совместимую соль.

Приоритет по признакам:

22,01.82 — Получение (13E) †(8R, 11R, 12R, 15К)-11,15-дигидрокси-lб, 16,19-триметил-9-оксо-13,18-простадиеновой кислоты; 13,02.81 — Остальные признаки.

1218925

ООН

ОН OH

Изобретение относится к способу получения новых производных простановой кислоты, именно (13Г)-(8R, IIR, 12R, 15R) — 11,15-дигидрокси-16, 16,19-триметил-9-оксо-13,18-проста1 диеновой кислоты или (13E)-(18R, llR,I2R,I5S,l6RS)-ll,l5-дигидрокси16,19-диметил-9-оксо-!3,18-простадиеноной кислоты ипи их физиологически совместимых солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых производных простановой кислоты, обладающих преимущестнами в фармако.логическом отношении перед известными структурными аналогами подобного действия, Пример 1. (!ЗЕ)-(8R,IIR

12R,15R) — 11,15-дигидрокси-l6,16,19триметил-9-оксо 13,18-простадиеновая кислота, и .Сложный этиловый эфир 2,2,6триметил-4-гексановой кислоты.

Раствор из 101,2 г диизопропиламина в 125 r абсолютного тетрагидрофурана в атмосфере аргона при о

-20 С смешивают по каплям с 610 мл

1,64 н.раствора бутиллития в гексане. Повышают температуру на корото, кое время приблизительно до 0 С, чтобы затем при (-50) — (-60) С доо. банить в раствор литийдиизопропиламида по каплям 116 г сложного этилового эфира изомасляной кислоты, Реакппонный раствор перемешивают ч о о при 0 С, затем охлаждают до -40 С и потом добавляют в поддерживаемый при -20оС раствор из 200 r 4-бром2-метил-2-бутен(диметил-аллилбромида) в 60 мл абсолютного диметилсульфоксида. При повышении температуры до комнатной реакционную смесь перемешивают 60 ч и затем смешивают с 250 мл насыщенного раствора хлорис того натрия. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют

5 раз порциями по 200 мл смесью из простого эфира и гексана (1:1). Соединенные органические фазы промывают до нейтрального состояния при помощи 0,5 н. соляной кислоты и насыщенного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния zr с Гушяют HR

I ротационном выпарном аппарате.

Остаток перегоняют н вакууме. Получают 91,5 г требуемого сложного эфира с т.кип, Кр» 76-81 С.

ИК (пленка):1735, !160, !060, 820/см

Сложный метилоный эфир 2,2,5триметил-4-гексановой кислоты.

1О Соединение получают по названной

I инструкции для синтеза соответствующего сложного этилового эфира,, Kp 72-74 С, ИК (пленка): 1735, 1! 60, 1050, t5 820 см

c . 2,2,5-Триметил-4-гексеновую кислоту получают по названной инструкции с изомасляной кислотой в качестве экстрагирующего агента и с

2 экв.литийдиизопропиламида. Ко 0,20,4-94-100 С, -!

ИК,(пленка): 1705, 1220, 820 см .

Сложный диметиловый эфир

2- !1,1,4-триметил-3-пентенил)-2oKco9TGH ôocôor!orroé KHcJIoTbI, В растнор из 13 г сложного диметилового эфира метанфосфоновой кислоты в !60 мл абсолютного тетрагидрофурана закапывают в атмосфере аргона о

З0 при -60 С 49,5 или 2,02 н.раствора бутиллития в гексане. Через !5 мин закапывают раствор иэ 9,2 г сложного этилового эфира 2,2,5-триметил,4гексеновой кислоты в 25 мл абсолютно35 о го тетрагидрофурана, Через 2 ч при

-60 С нагревают реакционную смесь в течение ч до комнатной температуры, смешивают ее с 5,72 мл ледяной уксусной кислоты и сгущают ее затем в вакууме, Остаток (белую, гелеобразную массу) распределяют в двухфазной смеси иэ 35 мл воды и 165 мл простого эфира. Органическую базу сушат на сульфате магния и сгущают на ротационном выпарном аппарате. После отгонки летучих побочных продуктов при о

60 С и 0,1 торр очищают остаток хроматографией на колонке на силикагеле гексаном (50-!007-ным уксусным

50 эфиром в качестве растворителя, Получают 8,6 г названного соединения, ИК (пленка): 1705, 1260, 1030у

800 см (IS;5R,6S,7R)-6-((трет -Бутил-ди55 метил-силокси) -метил)-7-бенэоилокси2-оксабицикло(3.3.0)октан-3-он.

В раствор из 13,8 г (IS,5R,6R,7R).

6-оксиметил-7-бензоилокси-2-оксаби1?18925 цикл (1. 3.0)октав-3-она в I(r 1л абсолютного диметнлформамида добавляют ра тнор из 9,9 г диметил-трет — бутил-хлорrërëaHa в 40 мл абсолютного диметилформамида и 9,35 г имидазола ° После

2- часового перемешивания при комнатной температуре и в атмосфере аргона аналитическая тонкослойная хроматография показывает полное превращение °

Реакционную смесь разбавляют 850 мл простого эфира, промывают приблизи- тельно 60 мл насьпценного раствора бикарбоната натрия и насьпценного раствора хлористого натрия и затем сушат над сульфатом магния. Остаток от выпаривания может в случае необходимости очищаться хроматографией на колонке на силикагеле с простым эфиром в качестве растворителя. Получают 17,8 г названного соединения

0 (т,пл. = 74-75 С после кристаллизации из пентана/простого эфира), ИК:: 1775, 1715, 1600, 1580, 1275, 1255, 840, 790, 720 см (1S,5R,6S,7В)-6-((трет-Бутилдиметилсилилокси)-метил)-7-гидрокси2-оксабицикло (3 3. О) октан-3-он, Раствор из 17,3 r полученного в предшествующей стадии реакции бензоата в 200 мл абсолютного метанола перемешивают при комнатной температуре вместе с 6,5 r сухого карбоната калия в атмосфере аргона. Через ? ч аналитическая тонкослойная хроматография показала полное превращение, Затем в реакционную смесь закапывают о при 0 С 500 мл 0,1 н. соляной кислоты, перемешивают 15 мин при комнатной температуре, сгущают в ваку- уме и экстрагируют уксусным эфиром.

Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат йад сульфатом магния, Остаток от выпаривания очищают хроматографией на колонке на силикагеле гексаном/50-100Х-ным простым эфиром в качестве растворителя. Получают 9,1 г требуемого соединения (т.пл, 5758,5 С).

ИК (пленка): 1775, 1255, 840, 790 см ц, (18, 5R, 6S, 7R)-6-((трет -Бутилдиметил-силилокси)-метил)-7-(тетр гидропиран-,2-илокси)-2-оксабипикло (3.3.0) октан-3-он.

Раствор из 15,8 r полученного по названной инструкции спирта в

300 мл дистиллированного хлористого метилена перемешивают 14 ч при комнатной температуре вместе с 7,5 мл свежего, дистиллированного через

Ь гидроокись калия дигидропропана и

1,38 г пиридин-р-толуолсульфоната.Пос ле сгущения реакционного раствора при комнатной температуре его разбавляют простым эфиром и промывают полуна" сьпценным раствором хлористого нат1О рия, Затем органический раствор су- шат на сульфате магния и потом сгущают досуха. В случае необходимости продукт может очищаться хроматографией на колонке на силикагеле гексаном / 20-50Х-ным простым эфиром в качестве растворителя. Выход 20 г.

ИК (пленка): 1775, 1255, 1115, 1080, 1035, 835, 775,см

fl. (IS, 3R, 5R, 68, 7R)-3-окси6 ((трет-Бутил-диметилсилилокси)-метил1 -7-(тетрагидропиран-2-илокси) —

2-оксабицикло(3,3.0)октан, В охлажденный до -70 С раствор из 5,4 r полученного в предыдущей, стадии реакции лактона в 200 мл абсолютного толуола закапывают 15 мин в атмосфере аргона 20 мл 207-ного раствора Д1ВАН в толуоле, После приблизительно 5-минутного дополнительЗО ного перемешивания закапывают при той же температуре 1,2 мл изопропанола до тех пор, пока не прекратит" ся пенообразование, Оставляют реакционный раствор для нагревания до

0 С> добавляют 16 мл.воды, перемешивают дополнительно 10 мин и отфильтровывают через фритту, Осадок промывают уксусным эфиром. Органическую фазу промывают трижды насы40 щенным раствором хлористого натрия, сушат на сульфате магния и сгущают на ротационном выпарном аппарате. Полученный продукт (5,41 г) без дальнейшей очистки используют в следую45 щей стадии реакции. (54)-(8К, 98, !IR 128)-9Гидрокси-ll-(тетрагидропиран-2-илокси)-1-(трет-бутил-диметил-силилокси)—

)4,15,16,17,18,19,20-гептанор-550 простеновая кислота, 104,6 мл раствора метансульфинилметилнатрия в абсолютном диметилсульфоксиде (полученном растворением 6 г

507-ной суспензии гидрида натрия в

120 мл абсолютного диметилсульфоко сида при максимально 70 С) закапыо вают IpH 15 С в раствор из 25,67 г

4-карбоксибутил-трифенилфосфонийбро!

218925 мида (высушенного предварительно при

70-80ОС на масляном насосе) в 80 мл абсолютного диметилсульфоксида. Этот раствор Vle n перемешивают 30 мин при комнатной температуре и затем при

5 охлаждении водой закапывают в раствор из 5,41 r полученного в предшествующей стадии реакции лактона в 50 мл абсолютного диметилсульфоксида в течение 5 мин, Потом реакционную смесь о перемешивают 4 ч при 35-40 С в атмосг фере аргона в случае необходимости добавляют в реакционный раствор 50- .

100 мл абсолютного тетрагидрофурана) .

Для переработки реакционную смесь подают на лед/воду, трижды экстрагируют простым эфиром, водную фазу подкисляют 10Х-ным раствором лимонной кислоты до рН 4 и трижды экстрагируют

1:1 смесью иэ простого эфира/гексана.

После этого ее еще 3 раза экстрагируют путем встряхивания с хлористым метиленом. На основании аналитической тонкослойной хроматографии фазу хлористого метилена выбрасывают, обе другие органические фазы соединяют, сушат.на.сульфате магния, фильтруют и сгущают на ротационном выпарном аппарате. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле гексан/70-100Х-ный простой эфир в качестве растворителя. Получают 4,32 г карбоновой кислоты.

И! (пленка): 3440 (широкая), 32002500, 1725, 1700, 1250, 1100, 1020, 830, 770 см

Сложный метиловый эфир (57,),(8R, 9$, 11R, 12S)-9-гидрокси-11- . (тетрагидропиран-2-илокси)-13-(трет- .

40 бутил-диметил-силилокси)-14,15,16, 17,18,19,20-гептанор-5-простеньвой кислоты.

Получение с диазометаном, 45

Полученные по примеру 1 () 4,32 г карбоновой кислоты растворяют в

20 мл хлористого метилена и смешивают с раствором диаэометана в прос.том эфире до тех пор, пока не прек50 ратится выделение газа и сохраняется желтая окраска растворителя, После удаления избыточного диазометана на вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса, реакционный ра55 створ сгущают досуха на ротационном выпарном аппарате, Получают 4,3 r требуемого сложного метилового эфира карбоновой кислоты, Получение с йодметаном.

В раствор из 32,5 г полученной по примеру 1 (1) карбоновой кислоты в 450 мл ацетонитрила закапывают при комнатной температуре 75 мл этилдиизопропиламина и 150,мл йодметана в 200 мл ацетонитрила в течение 2 ч, дополнительно перемешивают 1 ч, затем после проведенного

ДК-контроля отсасывают осадок, промывают уксусным эфиром и взбалтывают органическую фазу по очереди с бисульфатом натрия, гидрокарбонатом натрия и раствором хлористого натрия °

После сушки над сульфатом магния сгущают на ротационном выпарном аппарате досуха и остаток очищают хроматографией на колонке на .силикагеле гексаном/50-1007-ным простым эфиром в качестве растворителя. Получают

32,3 г названного соединения.

ИК (пленка): 3420 (широкая), 1740, 1255, 1120, 1030, 840, 780 см

К. Сложный метиловый эфир (5Z)" (8R, 9S, 11R, 12$)-9-бензрилокси-111тетрагидропиран-2-илокси)-13-(третбутил-диметил-силилокси)-14,15,16, 17,18,19,20-гептанор-5-простеновой кислоты, В раствор из 4,7 г полученного по примеру 1(j) 9-гидрокси-соединения в 70 мл пирйдина закапывают при перемешивании при комнатной темпера туре 2,32 мл дистиллированного хлористого бензоила. После 2-часового перемешивания в атмосфере аргона реакционный раствор смешивают с 1,8 мл воды, еще 1 ч перемешивают и затем

В о сгущают на масляном насосе при 30 G и 1 торр. Остаток поглощают двухфазной смесью простого эфира/воды, промывают раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме досуха, После хроматографии на колонке.на силикагеле остаток от выпаривания гексаном, 30-50Х-ным уксусным эфиром в качестве растворителя получают 5,11 r названного соединения в виде бесцветного масла.

ИК (пленка): 1745, 1720, 1605, 1590, 1280, 1260, 1120, 1030, 840, 780, 710 см

6,Сложный метиловый эфир (RR, 9$, 11R, l2S)-9-бензоилокси-ll-тетрагидропиран-2-илокси) — 13-(третбутил-диметил-силилокси) -14,15,I6, 1218925

О

17,18,19,20-гептанор-простановой кислоты, Раствор из 12,3 r полученного по примеру l g ненасьппенного соединения в 160 мл уксусного эфира смешивают с 1,23 г 10 .-ного палладированного угля и гидрируют в аппаратуре для встряхивания при комнатной температуре и при пониженном избыточном давлении водорода. После поглощения

640 мл водорода растворитель удаляют в вакууме, остаток поглощают в 40 мл простого эфира, органическую фазу промывают насьпценным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и сгущают досуха в ротационном выпарном аппарате. Получают

12,1 r названного соединения.

ИК (пленка): 1740, 1720, 1600, 1580, 1275э 1115э 1070в 1025э 835в

780, 710 см °

m .Сложный метиловый эфир (8R, 9S, lIR, 12S)-9-бензилокси-ll-(тетра. гидропиран-2-илокси)-13-гидрокси14,15,16,17,18,19,20-гептанор-простановой кислоты, Р. раствор из 6,94 г полученного в предшествующей стадии реакции соединения в 110 мл абсолютного тетрагидрофурана добавляют при охлаждении льдом 16,11 мл 2 н,раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране.

После 12-часового перемешивания в атмосфере аргона реакционную смесь разбавляют 1,3 л простого эфира, промы35 вают до нейтрального состояния насыщенным раствором хлористого натрия и промывной раствор дважды экстрагируют простым эфиром. Соединенные ор40 ганические фазы сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме, Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле уксусным эфиром в качестве растворителя ° Получают 5,54 г

45 соединения в виде бесцветного масла, I

ИК (пленка): 3460 (широкая ), 1735, 1715, 1600, 1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 710 см

Сложный метиловый эфир (8К, 98, IIR, 12S) 9-бензоилокси-13-оксо-1

ll (òåòðàãèäðîïèðàí-2-илокси)-14 15, 16,17,18,19,20-гептанор-простановой кислоты, Раствор из 5,54 r полученного по укаэанной инструкции спирта в 56 мл абсолютного Хлористого метилена зао, капывают при 5-10 С в течение 20 мин в суспензию из IS,7 r реактива Коллинза в 170 мл абсолютного хлористого метилена. После 1 ч перемешивания в атмосфере аргона реакционную смесь смешивают с 500 мл смеси простого эфира и пентана (1:1) и декантируют. Колбу

erne дважды промывают порциями по

500 мл названной смеси. Соединенные органические фазы взбалтывают, затем промывают трижды 50 мл 5 .-ного раствора карбоната натрия, дважды—

50 мл 5 -ной серной кислоты, и потом промывают до нейтрального состояния насьш енным раствором хлористого натрия, После сушки над сульфатом магния сгущают досуха и остаток фильтруют на колонке с силикагелем (50 г растворитель — уксусный эфир/гексан

2/3), Получают 4,6 r требуемого альдегида °

ИК (пленка): 2720, 1735, 1715, 1600, 1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 715 см о, Сложный метиловый эфир (1ЗЕ)(8R, 9S, llR, 12R) -9-бензоил-окси16,16,19-триметил-15-оксо-ll-(тетрагидропиран-2-илокси1-13,18-простадиеновой кислоты.

В суспензию из 0,74 r 50 -ного (суспендированного в масле) гидрида натрия в 90 мл свежедистиллированного через алюмогидрид лития диметоксиэтана закапывают в атмосфере аргона при комнатной температуре

4 05 г пблученного по примеру IJ фосфоната, растворенного в 45 мл абсолютного диметоксиэтана. После добавки 0,66 r (пвредварительно высушенного в вакуум-сушилке в течение

2 ч при 50 С1 хлористого лития реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем суспензию охлаждают до -20 С и смешивают о по каплям с 7,11 r полученного по примеру I ti альдегида, растворенного в 140 мл абсолютного диметоксиэтана. После этого повышают температуру в течение 5 ч с. -20 до 15 С, затем еще 19 ч перемешивают реакционный раствор при комнатной температуре. После этого при -10 С по о каплям добавляют 1,6 мл ледяной уксусной кислоты и около 100 мл воды.

Разделяют фазы, экстрагируют водную фазу 5 раз простым эфиром, соединяют органические фазы и промывают их

4%-ным раствором карбоната натрия и насьпценного хлористого натрия, После сушки над сульфатом магния сгущают

1218925

1О

45 досуха на ротационном выпарном аппа рате. Остаток подвергают. очистке хроматографией на колонке с силикагелем гексаном /150-!00Х-ным уксусным эфи5 ром в качестве растворителя. Получают

9,19 r названного соединения.

ИК (пленка): !740, 1720, 1695, 1670, 1625, 1600, 1580, 1270, 1105, 1060, 1030, 705 см

Сложный метиловый эфир (!ЗЕ)-(8R, 9$, l!R, 12R, 15S)-бензоилокси16»16!»19-триметил-15-гидрокси-l!— (тетрагидропиран-2-илокси)-13,18-простадиеновой кислоты, 15

В охлажденный до -40 С раствор из

9,19 r полученного в предшествующей стадии реакции кетона в 180 мл абсолютного метанола добавляют порциями:

3,68 г борогидрида натрия. После

3,5 ч перемешивают при -40 С, закао пывают при этой же температуре.

7,9 мл ледяной уксусной кислоты в реакционный раствор. После отвода растворителя на ротационном выпарном аппарате остаток смешивают с хлористым метиленом/водой, отделенную водную фазу смешивают с твердым хлористым натрием и дважды экстрагируют хлористым метиленом. Соединенные органические фазы промывают насьпценным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. Разделение изомеров проводят многократно повторяемой хроматографией на колонке с силикагелем

35 гексаном /20-407-ным уксусным эфиром . в качестве растворителя. В качестве неполярного продукта выделяют 2,02 r названного соединения.

ИК (пленка): 3400 (широкая), 1740» 1720» 1600» 1580» 1275-, 1120

1030, 1025, 710 см

Сложный метнловый эфир (13Е)(8!, 9S 1)R» 12R 15S)-9-бензоилокси-16,16,19-триметил-11,15-бис(тетрагидропиран-2-илокси) — 13,18-про стадиеновой кислоты.

В раствор из 2 г полученного по примеру 1 P ..спирта в 60 мл абсолют50 ного хлористого метилена добавляют . при температуре ледяной бани 0,45 мл дигидропирана 1,свежедистиллированного через гидроокись калия) и 9 мг

H-толуолсульфокислоты, перемешивают

55 мин при 0 "С и затем экстрагируют предварительно разбавленный хлористым метиленом реакционный раствор насьпценным раствором гидрокарбоната натрия и воды, Органическую фазу сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме, Остаток очищают хроматографией наколонке,c силикагелем, уксусным эфиром/гексаном 1/2 в качестве растворителя, Получают 2,12 r требуемого соединения, ИК (пленка): 1740, 1720, 1605, 1585, 1275, 1!15, 1080, 1020, 715 см (13Е)-(8R, 9S,.1IR, 12R, 15S).

9-гидрокси- 16,16,19-триметил-11,15бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-13, 18-простадиеновая кислота.

Раствор иэ ?»12 г полученного по примеру 0 бенэоата в 60 мл метанола смешивают с 19 мл 2 н. раствора гидроокиси калия и перемешивают

26 ч при комнатной температуре.

Затем реакционную смесь сгущают на ротационном выпарном аппарате, остаток поглощают в небольшом количестве воды и дважды экстрагируют каждый раз 150 мл смеси простого эфира/пентана, Водную фазу подкисляют лимонной кислотой до рН 5 и трижды экстрагируют порциями по 150 мл уксусного эфира. Соединенные органические фазы промывают до нейтрального состояния насьпценным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле гексаном/50-1007-ным уксусным эфиром в качестве растворителя . Получают 1,43 r названного соединения, ИК (пленка): 3460, 2730, 2660, 1730, 1710, 1130, 1110, 1075, 1025, 810 см=, 5. (13K)-(8R, 11R, 122» 158)-9оксо-16,16,19-триметил-11,15-бис тетрагидропиран-2-илокси) -13,!8простадиеновая кислота, В охлажденный до -20 С раствор из 500 мг полученного по примеру 1! спирта в 10 мл ацетона добавляют

0,63 мл реатив Джонса и перемешивают

45 мин при этой температуре. Затем смешивают с 0,8 мл изопропанола еще 10 мин, разбавляют холодным простым эфиром, промывают трижды хо лодным насыщенным раствором хлористого натрия, сушат органическую фаз над сульфатом магния и сгущают в

° ° акууме, После фильтрования через оследнюю Sep-Раск-колонку получают

42 мг целевого продукта.i

1218925

IIК (пленка): 2 730, 2660, 1740, Аналогично указанной для получе-! 7! О 1105 107

-! ния )5 () -изомера в примере инст ()ЗЕ)-(ЯВ, )IR, !2В.. 158)- рукции превращением 4,3 г из примера

ll 15-Дигидрокси-16,1б,19-триметил- 5 1 V с 38,5 мл 2 н, раствора гидрооки9-оксо-13,18-простадиеновая кислота. си калия после хромато ф к лия после хроматографии на коПолученные по указанной инструкции лонке на силикагеле е м/ 50 л нке на силикагеле гексаном/ 50442 мг перемешивают 24 ч в 9 мл сме- 1007-ным уксу.-пым уксусным эфиром в качестве расси из ледяной уксусной кислоты (воды) творителя получа 2 8 получают, г названного тетрагидрофурана (65/35/10 ) при ком - . соединения. натной температуре. Затем произ- ИК (пленка): 3450, 2730, 2660, водят сгущение при комнатной темпе- 1730, 1710, 1130, 1110, 1075, 1025, ратуре несколько раз с бензолом в ва- 81О см кууме масляного насоса. Остаток очи- х, (I ÇE) — (8R, I )R 12R 15R) -9° l У l шают хроматографией на колонке на 5 Оксо-16,16,19-триметил-!1 15-биссиликагеле уксусиьаа эфиром 1 0-10У;имм 1гетрагидропираи-2-алекси)-13,18метанолом в качестве растворителя, простадиеновая кислота, Получают 124 мг названного соеди- 500 r полученного в предшествуюнения. щеи стадии реакции спирта превраИК (пленка) : 3420, 2730, 2670, 20 шают аналогично указанной для полу1740, 1710, 1075, 975 см чения соответствующего 15 3 -изомера

Сложный метиловый эфир (IЗЕ)- в примере ) 5 инструкции, Получают (8Р, 9S, IIR, 12R, 15R)-9-бензоил- 410 г названного соединения

I соединения окси-lб,)6,19-триметил-)5-гидрокси- ИК (пленка): 2730, 2670, 1740, 11-(тетрагидропиран-2-илокси) — 13,18- 1710, 1110, 1075, 1020, 8 О см простадиеновой кислоты. II .(13E) †(8R, IlR, 12R, 15R) — 11, При восстановлении боргидридом 15-Дигидрокси-)6,16,19-триметил-9натрия кетона по примеру 1 J2 наряду оксо-13,18-простадиеновая кислота ° с 2 02 г и -спи та и О 7 р й, -спирта и 0,7 г /Р -сме- Аналогично указанной для синтеза си элюируют 4,28 г названного соеди- ЗО 15 P -изомеров в примере 1)( инструкнения как полярный продукт с колонки. ции превращением 410 мг полученного

ИК (пленка): 3400 (ши окая) в предшествующеи стадии реакции сое1740, 1720, 1600, 1575, 1275, 1120, динения получают названное соедине1030, 1020, 710 см . ние (110 мг).

Сложный метиловый эфир (IЗЕ)- 35 ИК (пленка): 3400, 2730, 2660, (81R, 9S, llR, 12R, 15R)-9-бензоил- 1740, 17!О, 1075, 975 см окси-lб,)6-19-триметил-11,15-бис- Пример 2, ()ЗЕ)-(8R IIR

t (тетрагидропиран-2-илокси) — 13,18-про- 12R, 15S, 16RS) !1,15-Диокси-)6,19стадиеновой кислоты. диметил-9-оксо-!3 18-простадиеновая р

Аналогично указанной для получения40 кислота.

Этиловый эфир 2-этоксикарбонил ции превращения 4,28 г полученного . 2,5-диметил-4-гексановой кислоты. в предшествующей стадии реакции спир- В трехгорлую колбу, снабженную та с 0 96 мл дигидропирана и 11 мг обратным холодильником, капельной

t1-толуолсульфокислоты (время реакции 45 воронкой и мешалкой добавляю 3 1

75 мин)после хроматографии на колон- натрия, разрезанного на маленькие ке на силикагеле уксусным эфиром/гек- кусочки. Туда,же добавляют по каплям саном 1/3 в качестве растворителя 800 мл абсолютного этанола с такой получают 4,3 г названного соединения скоростью, чтобы раствор находился в виде бесцветного масла. 50 при медленном кипении. К горячему .раствору алкоголята добавляют по

ИК (пленка): 1740, 1720, 1600, . каплям 269,6 r свежеперегнанного ди1585, 1275, ll)5, 1075, 1020, этилового эфира метилмалоновой кис7) .м о

7)5 1м лоты, перемешивают 0 5 ч при 60 С

w. ()ЗЕ) †(8R, 9S, l)R, 12R, 15R) — 55 и затем также по каплям добавляют

9-гидрокси-16,16 19-триметил-11,15- 241,7 г диметилаллилбромида. После бис-(тетрагидропиран-2-илокси) -13;)8- 1 ч перемешивания при нагревании простадиеновая кислота. выпавший бромид натрия отфильтровы14

13

l2l8925 вают, промывают осадок и фильтрат испаряют. Остаток вносят в эфир и промывают насыщенным раствором хло. ристого натрия до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом магния и испаряют на роторном испарителе, Остаток после испарения подвергают фракционной дистилляции на масляном насосе. Получают 266 r целевого соединения с т,кип, 97-112 С при о

7 мм рт.ст.

ИК (пленка): 1735, 1245, 1025, 860 см

Ь. 2-Карбокси-2,5-диметил-4-гек.сеновая кислота.

223,8 r полученного по примеру 2ц диэфира вместе с 181 г гидроокиси калия в 235 мл воды и 450 мл этанола нагревают 4 ч до температуры кипения флегмы. Непосредственно после этого этанол отделяют на ротационном исиарителе, остаток растворяют в 235 мл воды и при охлаждении льдом смешивают с добавляемой по каплям серной кислотой до значения рН 1.Осадок (т.пл, 162-1,66 С) собирают, промывают водой и без дополнительной очистки используют на последующей стадии, ИК (KBr) 1700, 1230, 840 см с . 2,5-Диметил-4-гексановая кислота.

Дикарбоновую кислоту, полученную в предыдущей стадии, выдерживают в аппарате для дистилляции в течение

4 ч при нормальном давлении, непосредственно после этого — в течение о

1 ч при 75 мм рт.ст. при 210 С ° Продукт дистиллируют затем в вакууме, Получают 68 г целевого соединения. о т.кип. при 5 мм рт.ст. 98-106 С, т.кип . 67-70 С), ИК (пленка): 1705, 1220, 810 см

Метиловый эфир 2,5-диметил4-гексеновой кислоты.

К 68 г полученной по описанной стадии карбоновой кислоты прибавляют эфирный раствор диазометана, до тех пор, пока не прекратится выделение азота при добавлении реагента и не станет устойчиво желтым реакционный раствор, Затем растворитель испаряют в вакууме и остаток фракционируют. Получают 62,3 r целевого продукта с т.кип. 3 -35 С при

3 5-6 мм рт.ст.

ИК (пленка): 1735, 1160, 1050, 820 см ° е . Этиловый эфир 2,5-диметил-4гексановой кислоты.

85,3 r этилового эфира 2-этоксикарбонил-2,5-диметил-4-гексеновой

5 кислоты растворяют в 645 мл диметилсульфоксида и последовательно смешивают с 29,7 г хлористого лития и

6 3 мл дистиллированной воды. После этого реакционную смесь нагревают

13 ч до 200 С и непосредственно посо ле этого (можно После охлаждения) выливают в 1 л воды со льдом. Водную фазу трижды экстрагируют метиленхлоридом порциями по 500 мл, Объединенные органические экстракты затем трижды промывают водой, высушивают над сульфатом магния, испаряют на роторном испарителе и дистиллируют в вакууме. Получают 53,1 г целевого соединения с т.кип, 75-78 С при 13 мм рт.ст °

ГК (пленка): 1735, 1160,1050 см

Диметиловый эфир 2-(1,4-диметил-3-пентенил)-2-оксо-этанфосфоновой кислоты.

К раствору 59 г диметилового эфира метанфосфоновой кислоты в 40 мл абсолютного тетрагидрофурана по каплям прикалывают в атмосфере аргона при

-60 С 274,7 мл раствора 1,61 мл раствора бутиллития в гексане, После

15 мин перемешивания по каплям добавляют раствор 34,05 r этилового эфира 2,5-диметил-4-гексеновой кисло35 ты в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревают

4 ч до . комнатной температуры и перемешивают непосредственно после этого еще 3 ч. После этого смешивают с 26,5 мл ледяной уксусной кислоты и испаряют в вакууме, Остаток вносят в смесь воды и эфира, водную фазу смешивают с холодным натрием и эфирный слой отделяют. Соединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния и испаряют на роторном испарителе. Остаток после испарения очищают хроматографированием через

50 колонку с силикагелем смесью гексан/

50-1007-ный этилацетат в качестве элюирующей . жидкости. Получают 32 г целевого продукта, ИК (пленка) : 1710,,1260, 1030 см

) ..(1S, 5R, 6h, 7R)-трет-Бутил-ди55 метил-силилокси1 -метил-7-бензоилокси2-оксабицикло(3,3.0)октан-3-он, К раствору 13,8 г (1S, 5R, 6R.,7R)6-оксиметил-7-бензоилокси-2-оксаби- I

l5 цикло (3. 3. О) октан-3-она в 30 мл абсолютного диметилформамида добавляют раствор 9,9 г диметил-третбутил-хлорсилана в 40 мл абсолютного диметилформамида и 9,35 r имидазола.

После 2-часового перемешивания при комнатной температуре и в атмосфере аргона аналитическая тонкослойная хроматография показала полное взаимо"

)0 действие. Реакционную смесь разбавляют 850 мл эфира, промывают приблизительно 60 мл насыщенного раствора карбоната натрия и насьпценного раствора хлорида натрия и непосредствеино

)5 после этого высушивают над сульфатом магния, Остаток после испарения можнс очистить в соответствующем случае хроматографированием через колонку с силикагелем эфиром в качестве элюирующей жидкости. Получают 17 8 r целе20 вого соединения (т.кип. 74-75 C после перекристаллиэации из смеси пентана и эфира) °

ИК: 1775, 1715, 1600, 1580, 1275, 1255, 840, 790, 720 см

h ° (I Б, 5R, 6S, 7R) -6- ).(трет-Бутилдпметил-силилокси)-метил)-7-окси-2оксабицикло(3.3.0)октан-3-он.

Раствор 17,3 r полученного в описаннои стадии бензоата в 200 мл абсо30 лютного метанола при комнатной температуре перемешивают вместе с 6,5 г сухого карбоната калия в атмосфере аргона. Через 2 ч аналитическая тон.— кослойная хроматография показывает полное взаимодействие. К смеси добавляют по каплям при О С 500 мл

0„) н.раствора соляной кислоты, перемешивают 15 мин при комнатной температуре, испаряют в вакууме и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом магния. Остаток после испа. рения очищают с помощью хроматографирования через колонку с силика- гелем смесью гексан/50-100Х-ный эфир в качестве элюирующей жидкости, Получают 9,1 г целевого соединения (т.пл. 57-58,5 С ).

ИК (пленка): 1775, 1255, 840, 790 см- .

1, (IS,5R, 6S, 7R)-6- ((трет-Бутилдиметилсилилокси)-метил)-7- (тетрагидропиран-2-илокси)-2-оксабицикло (3.3.0)октан-3-он.

Раствор 15,8 г полученного из опи. санной стадии спирта в 300 мл перег.

) 218925 16 ! нанного метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение

l4 ч вместе с 7,5 мл свежеперегнанного над гидроокисью калия дигидропропана и 1,38 r пнридин-fl-толуолсульфоната. После испарения реакцион. ного раствора при комнатной температуре разбавляют смесь эфиром и промывают полунасыщенным раствором хлорида натрия. Органический раствор высушивают непосредственно после этого над сульфатом магния и затем испаряют досуха. В соответствующем случае продукт можно очищать хроматографированием через колонку с силн кагелем смесью гексан/20-50Х-ный эфир в качестве элюирующей жидкости.

Выход составляет 201.

))K (пленка): 1775, 1255, 1115, 1080, 1035, 835, 775 см

j. (1S, 3RS, 5R, 7R)-3-окси-6(трет-Бутил-диметил-силилокси)-метил.

7-(тетрагидропиран-2-клокси)-2-оксабицикло(3.3.0)-октан.

К охлажденному до -70 С раствору о

5,4 r полученного в описанной реакции лактона в 200 мл абсолютного толуола в атмосфере аргона в течение

)5 мин добавляют по каплям 20 мл

207-ного Di ВАН-раствора в толуоле.

После приблизительно 5-минутного перемешивания при такой же температуре добавляют по каплям I 2 мл изопропанола до тех пор, пока не прек"ратится пенообразование. Реакционный раствор нагревают до О С, добавляют

16 мл воды, перемешивают io мин и отфильтровывают через фильтр. Осадок промывают этилацетатом. Органическую фазу трижды промывают насьпценным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и испаряют на ротационном испарителе.

Полученный продукт (5,41 r) без дополнительной очистки используют в последующей стадии реакции.

k, (5 2) — (8R, 9S, I I R, 12S) -9оксн-ll-(тетрагидропиран-2-илокси)—

)3-(трет-бутил-диметил-cBJIRJIQKcH)

l4,I5,16,17,18,19,20-гептанор-5простановой кислоты.

104,6 мл раствора метансульфинил. метилнатрия в абсолютном диметилсульфоксиде (получен в результате растворения с 6 г 507-ный суспензии гидрида натрия в 120 мл абсолютного диметилсульфоксида при температуре максимально 70 С ) добавляют по кап" о, !

1218925 лям при 15 C к раствору 25,67 r

4-карбоксибутил-трифенилфосфонийбромида (предварительно высушенного при

70-80ОГ на масляном насосе) в 80 мл абсолютного диметилсульфоксида,,5

Этот раствор перемешивают 30 мин при комнатной температуре и затем при охлаждении водой по каплям добавляют к раствору 5,41 r полученного в предыдущей стадии лактона в 50 мл абсолютного диметилсульфоксида в течение

15 мин. Непосредственно после этого реакционную смесь перемешивают 4 ч при 35-40 С в атмосфере аргона (в

15 соответствующем случае добавляют 50-!

00 мл абсолютного тетрагидрофурана к реакционному раствору).

Для обработки реакционную смесь добавляют в смесь воды со льдом, 20 трижды экстрагируют эфиром, водную фазу подкисляют 10%-ным раствором лимонной кислоты до значения рН 4 и трижды экстрагируют с метиленхлоридом. На основании данных тонкослойной хроматографии удаляют фазу метиленхлорида, две другие органические фазы соединяют, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и испаряют на роторном испарителе, Остаток очи30 щают с помощью хроматографирования через колонку с силикагелем смесью гексан/70-!001-ный эфир в качестве элюирующей жидкости, Получают 4,32 г карбоновой кислоты.

ИК (пленка): 3440 (широкая), 320035

2500, 1725, 1700, 1250, 1100, 1020, 830, 770 см

Метиловый эфир (54)-(8R, 9S, !!Р 12S)-9-окси-11-(тетра-гидропи у

40 ран — 2-илокси) -13- (трет-бутил-диметилсилилокси)-14,15,16,17,18,19-гептанор-5-простеновой кислоты.

Получение с диазометаном.

4,32 г полученной по примеру 2

45 карбоновой кислоты растворяют в 20мл метиленхлорида и смешивают до тех пор с эфирным раствором диаэометана, пока не прекратится выделение газа и раствор не станет устойчиво желтым. После отгонки избыточного количества

50 диазометана на водоструйном насосе реакционный раствор испаряют на роторном испарителе. Получают 4,3 г целевого метилового эфира карбоновой кислоты.

Получение с иодметаном.

К раствору 32,5 r полученной по примеру 2 8 карбоновой кислоты в

450 мл ацетонитрила при комнатной температуре добавляют, по каплям 75 мл я-этилдиизопропиламина и 150 мл иодметана в 200 мл апетонитрила в течение 2 ч. Продолжают перемешивать еще час, затем(после проведения тонкослойной хроматографии) осадок отсасывают, промывают этилацетатом и встряхивают органическую фазу последовательно с растворами сульфата натрия, гидрокарбоната натрия и хлористого натрия. После высушивания над сульфатом магния испаряют на роторном испарителе досуха и.остаток очищают хроматографированием через колонку с силикагелем смесью гексан/50-!00-ный эфир в качестве элюирующей жидкости.

Получают 32,3 г целевого соединения, ИК (пленка): 3420 (широкая)>

1740, 1255, 1120, !030, 840, 780 см ! и, Метиловый эфир (52)-(8R, 8S, lIR, 12RS) — 9-бензоил-окси-II †(òåòðàгидропиран-2-илокси)-13-(трет-бутилдиметилсилил-окси) — 14,15,16,17,18,19, 20-гептанор-5-простеновой кислоты, К раствору 4,7 r полученного по примеру 2е 9-окси соединения в 70 мл пиридина по каплям добавляют при перемешивании при комнатной температуре 2,32 мл перегнанного бензоилхлорида. После 2-часового перемешивания в атмосфере аргона реакционный раствор смешивают с 1,8 мл воды, продол-, жают перемешивать erne час и непосредственно после этого испаряют на масг о ляном насосе при 30 С на 1 мм рт,ст, Остаток вносят в двухфазную смесь эфир — вода, промывают раствором би.карбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме досуха, После хроматографирования остатка после испарения через колонку с силикагелем смесью гексан/

30-507 этилацетата в качестве элюирующей жидкости получают 5,11 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК (пленка): 1745, 1720, 1605, 1590, 1260, 1280, 1120, 1030, 840, 780, 7!О см .

Метиловый эфир (8R, 9S, IIR, 12S) -9-бензоилокси-11-(тетрагидропиран-2-илокси)-13-(трет-бутил-диметилсилилокси)-!4,15, 16,17,18,19,20-, гептанор-простановой кислоты.

Раствор 12,3 г полученного по примеру 2 и ненасыщенного соединения

20 в 160 мл этилацетата смешивают с

1,23 г IOX-ного палладия на угле и гидрируют во встряхиваемой аппаратуре при комнатной температуре и незначительном избыточном давлении водорода, После поглощения 640 мл водорода растворитель испаряют в вакууме, остаток переносят в 40 мл эфира, органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и испаряют досуха на роторном испарителе. Получают 12,1 r целевого соединения, ИК (пленка): 1740, 1720, 1600, 1580 ° 1275в 1255в 11151 1070э 1025в

835, 780, 710 см р, Метиловый эфир (8R, 9S, IIR, 12S)-9-бензоилокси-ll-(тетрагидропиран-2-илокси)-13-окси-14,15,16,17, 18,19,20-гептанор-простановой кислоты.

К раствору 6,94 r полученного в предыдущей стадии соединения в 110 мл абсолютного тетрагидрофурана добавляют при охлаждении 16,!1 мл раствора тетрабутанаммонийбромида в тет" рагидрофуране, После 12-часового перемешивания в атмосфере аргона реакционную смесь разбавляют 1,3 л эфира, промывают насьш1енным раствором ,хлорида натрия до нейтральной реакции и далее раствор дважды экстрагируют эфиром. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия и испаряют в вакууме, Остаток очищают хроматографированием через колонку с силикагелем этилацетатом в качестве элюирующей жидкос- ти. Получают 5,54 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК (пленка): 3460 (широкая), 1735, 1715, 1600, 1580, 1275,1115, 1070, 1025, 710 см р, Иетиловый эфир (8R, 9S, IIR, 12S)-9-бензоилокси-13-оксо-11-(тетрагидропиран-2-илокси)-14,15,16,17,18, 19,20-гептанор-простановой кислоты.

Раствор 5,54 г полученного в предыдущей стадии спирта в 56 мл абсо- лютного метиленхлорида при 5-10 С доо бавляют по каплям 20 мин к 18,7 r вспененного .реагента Коллинса в

170 мл абсолютного метиленхлорида.

После 1 ч перемешивания в атмосфере аргона реакционную смесь смешивают с 500 мл смеси (1:1) эфира и пентана и декантируют. Колбу промывают еще

10 дважды указанной смесью порциями по

500 мл. Соединенные органические фачы чатем трижды встряхивают с

57-ным раствором карбоната натрия порциями по 50 мл, трижды с 57-ной серной кислотой порциями по 50 мл и непосредственно после этого промывают до нейтральной реакции насы щенным раствором хлорида натрия, После высушивания над. сульфатом магния испаряют досуха и остаток фильтруют через колонку с силикагелем (50 г, элюирующая жидкость:этилацетат/гек15 сан 2/8). Получают 4,6 r целевого альдегида.

ИК (пленка): 2720, 1735, 1715, 1600,1580 ° I275slII5s 1070, 1025, 715 см

Метиловый эфир (1 ЗЕ) - (8R, 9S

IIR, 12R, 16RS)-9-бензоилокси-16,19диметил-15-оксо-II-(тетрагидропиран 2-илокси)"I 3,18-простадиеновой кислоты.

К суспензии 0,48 г 50Х-ного (сус пендированного в масле) гидрида натрия в 60 мл свежеперегнанного над литийалюминийгидридом диметилоксиэтана в атмосфере аргона прй комнатной температуре добавляют по каплям

2,48 г полученного по примеру,2 $ фосфоната, растворенного в 30 мл абсолютного диметоксиэтана . После добавления 0,43 г (предварительно вы35 сушивают в сушильном шкафу в течение о

2 ч при 50 С) литийхлорида реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Непосредственно после этого суспензию охлаждают до.

-20 С и по каплям добавляют 4,61 г

0 полученного по примеру 2 Р альдегида, растворенных в 90 мл абсолютного диметоксиэтана, После этого температуру в течение 5 ч поднимают .от -20 о

45 о до 0 С и в течение последующих 1,5 ч до 5 С, чтобы затем реакционный раствор перемешивать еще 3 ч при комнатной температуре. При -IO C непосредственно добавляют по каплям

1 мл этилацетата, а также около

100 мл воды. Фазы разделяют, экстрагируют водную фазу пять раз эфиром, соединенные органические промывают

47.-ным раствором карбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия.

55 После высушивания над сульфатом магния испаряют досуха на роторном испарителе, остаток подвергают очистке хроматографированием через колонку с г!

22

1218925. силикагелем смесью этилацетат/гексан (1:1) в качестве элюирующей жидкости, Получают 5,78 r целевого соединения.

ИК (лленка)" : 1740, 1720, 1695, 1670,1625,1600,1500»1270,1105,1060, "11)26» 705 см .

1 . Метиловый эфир (13Е)-(8R, 9S, .1lR, 15R, 16R )-8-бензоилокси-16,19диметил-15-окси-11-(тетрагидропиран2"илокси) -13,18-простадиеновой кислоты.

К охлажденному до -40 С раствору 5,78 г полученного в предыдущей стадии кетона в 115 мл абсолютного метанола добавляют порциями 2,37 г натрийборгидрида. После 1 ч перемешивания ггри -40 С добавляют также о при этой температуре 5,09 мл этилацетата К реакционной смеси,, После

:: уДаления растворителя на роторнбм исцарителе: остаток смешивают со смесью метиленхлорид/вода,. отделенную водную фазу смешивают с твердым .,хлоридом натрия и дважды экстрагируют,метиленхлоридом» Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и испа-! 30 ряют, в вакууме. Разделение изомеров осуществляют в результате многократ .Но повторенной хроматографии через

: .;1 . ., I 1

L колонку с силикагелем смесью гексан/

i 1

20-1001-ный этилацетат в качестве

3: .", :i,. » s 1Р,". элюирующеи жидкости. В виде неполярного прод»укта выделяют 2,11 r целево го "соединения .

HK (пленка): 3400 (широкая), 1740» 1720, 1 600, 1580, 1275» 1120, !

030, 1020, 710 см 1 ° 8, Метиловый эфир (13K)-(8R, 9$, 11Й, 12%»! 5К»1бК5)-9-бензоилокси-16,19 " диметил= 11,15-бис- (тетрагидропиран2-илокси}-13,18-простадиеновой кисl лоч ы .

К раствору 2,1! г полученного в префЪфуйГ»ей стадии спирта в 60 мл абсог1ютг!ого Йетиленхлорида при температуре ледяной бани добавляют 0,49 мл дигидропирана (свежеперегнанный над гидроокисью калия) и 9,7 мг г1-толуолсульфокислбтьг; перемешивают 55 мйн о при 0 С и затем экстрагируют.предварйтель!го разбавленный метиленхлори дом реакционный раствор насыщенным

"рас»гвором гидрокарбоната натрия и водой. Органические фазы высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме, Остаток очишают хроматог!»афированием через колонку с силикагелем смесью этилацетат/гексан (1:2) в качестве элюирующей смеси. Получают 2,3 r целевого соединения.

ИК (пленка) : 1740, 1720, 1605, 1585» 1275» 1115 ° .1080» 1025»

715 см (IЗЕ)-(8К, 98» 1!К» 12В» I5R

16ЕБ)-9-0кси-l6,19-диметил-ll,!5-бис(тетрагидропиран-2-илокси)-13,18-простадиеновая кислота, Раствор 2,3 г полученного в предыдущей стадии бензоата в 70 мл метанола смешивают с 20,6 мл 2 н.раствора гидроокиси калия и перемешивают

31 ч при комнатной температуре. Непосредственно после этого реакционную смесь испаряют на роторном испарителе, остаток вносят в небольшое количество воры и дважды экстрагируют смесью эфир/пентан порциями по 150 мл.

Водную фазу подхисляют лимонной кислотой до значения рН 5 и трижды экстрагируют этилацетатом порциями по

150 мл. Соединенные органические фазы промывают .насыщенным раствором хлорида натрия до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Остаток очищают хроматографированием через колонку с силикагелем элюирующей.смесью гексан/50-1007-ный этилацетат. Получают 1,62 r целевого соединения.

ИК (пленка): 3460, 2730, 2660, 1730,i!720» 1130, 1110, 1075, 1020, 810 см (13Е)-(8R, IIR, 12R, 15R,16RS)9-оксо-16,19-диметил-ll,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-13,18-простадиеновая кислота.

К охлажденному до -30 С раствору о

360 мг полученного в предьгдущей стадии спирта в 7 мл ацетона добавляют

0,46 мл реагента Джонса и перемешивают 45 мин при этой температуре, Непосредственно после этого смешивают с 0,6 мл изопропанола, перемешивают еще 10 мин, разбавляют холодным эфиром, трижды промывают холодным насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают органическую фазу над сульфатом магния и испаряют в вакууме.

После фильтрования через колонку с готовой загрузкой получают 327 мг.

ИК (пленка): 2730, 2660, 1740, 1710,1110, 1075 1025, 810 см

1718925

ВНИИПИ Заказ 1142/63 Тираж 379 Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 (!ЗЕ) — (RR, 1 I R, 12R, 15R, !

6!!S) — 9-Оксо-ll,l5-диокси-16,19-диMpòèë-l3 ° 18-простадиеновая кислота, 327 г вещества, полученного в описанной стадии, перемешивают 26 ч в 7 мл смеси, состоящей из этил«цетата, воды, тетрагидрофурана (65:35:101 при комнатной температуре, Непосредственно после этого испаряют несколько раэ при комнатной температуре с бензолом в вакууме масляного насоса ° Остаток очищают хроматографированием через колонку с силикагелем элюирующей смесью этилацетат / О-107-ный метанол . Получают 68 мг целевого соединения.

ИК (пленка): 3420, 2720, 2670, 1735, 1710, 1075, 975 см

Метиловый эфир (13E)-(8R, 9S, l1R, l2R, 15S, l6RS)-9-бензоилокси16|19-диметил — 15-окси †ll †(тетрагидро пиран-2-илокси)-13,18-простадиеновой кислоты.

При восстановлении натрийборгидридом кетона, полученного на стадии наряду с 2, 11 г /3 -спирта, а также

0,27 г 2/ Р смеси, элюируют 2>67 r целевого соединения в виде полярного продукта.

ИК (пленка): 3400 (щирокая), 1740 1720в 1600» 15<Оэ 12751 11201

1030, 1020, 710 см

Метиловый эфир (13E)-(8R, 9В, IIR, 12R, 15S, 16RS)-9-бензоилокси-16,19-диметил-11,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-13,18-простадиенэвой кисло.!.ы.

По аналогии с получением 15-(изомера на стадии по примеру 2 с в результате взаимодействия 2,67 r полученного в предыдущей стадии спирта с 0,62 г дигидропирана и

12,3 мг и -толуолсульфокислоты (время реакции 75 мин) получают после хроматографирования через колонку с силикагелем элюируи пей смесью этил-ацетат/гексан (1:3) 2,96 г целевого соединения в виде бесцветного масла

ИК (пленка): 1740, 1720,1600, 1585, 1275, 1115,1075, 1025, 715 см

).(13F) †(8R, 9R, IIR, 12R, 158, 16RS)-9-Окси-16,I8-диметил-11,15бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-13, 18-простадиеновая кислота.

По аналогии с получением 15-(-изомера по примеру 2 t в результате взаимодействия 2,96 г вещества, полученного по предыдущему пункту, с

Ið 26 5 мл 2 н.раствора гидроокиси калия после хроматографирования через колонку с силикагелем элюирующей жидкостью гексан/5-1ООХ-ный этилацетат получают 2,22 r целевого соеди15 .нения.

1, ИК (пленка): 3450,2730, 2660, l 730, 17 I 0 ° 1120, 1110, 1075 1020, 810 см

20 Z . .(13Е)-(8R, IIR, 12R„ 15S, l6RS)-9-Оксо-16,19-диметил-11,15бис-(тетрагидропиран-2-илокси) — 13,18. простадиеновая кислота, 360 мг вещества, полученного в пре25 дыдущей стадии, по аналогии подвергают взаимодействию для получения соответствующего 15-/3-изомера в ста-.. дии примера 2Х.Получают 326 мг целевого соединения.

ИК (пленка): 2730, 2770, 1740, l7I0, i!05, lO70, 1020, 810 см (IЗЕ) †(8R, 11R, 12R, !5S, 16RS).9-Оксо-l1,15-диокси-16,18-диметил13Ä18-простадиеновая кислота.

По аналогии с получением 15 Р-изомера по примеру 2t в результате взаимодействия 326 мг соединения, полученного в предыдущей стадии, полу4О чают целевое соединение примера 1 (54 мг).

Пример 3. Получение солей.

Трис-(гидроксиметил)-аминометановая соль.

К раствору 94,5 (98) мг соединения из примеров I и 2 в 14 мл ацетонитрила добавляют при 60 С раствор

32,9 мг трис-(гидроксиметил)-аминометана в 0,1 мл воды, выдерживают

14 ч при комнатной температуре. Выход 63,5 (68,5) мг.