Способ получения цефалоспорина или его солей

 

Изобретение касается замещенных цефалоспорина общей формулы 1 СН2 со или /С N-OR в виде син-изомера, R - Н или С -алкил, или их солей, которые обладают антимикробной активностью и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности у соединений указанно1 го ряда были получены новые соединения

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ к

С вЂ” А — С(0) NH — CH — СН вЂ” S СН2

1!

ВЗС вЂ” Я вЂ” СН О= С 4 С(СООТГ 1 =С СНЯВШИ, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3523100/23-04 (62) 3340952/23-04 (22) 09.12.82 (23) 24.09.81 (31) 175263/80 (32) 13,12,80 (33) JP (46) 30,11.86. Бюл. М 44 (71) Тояма Кемикал Компани, Лтд (JP) (72) Хироси Садаки, Хироказу Нарита, Хироюки Имаизуми, Есинори Кониси, где R - Н или эфирная группа; к -ИН не замещенная или замещенная Cl, ациламино-, 2-фуроиламиногруппа, фенил, 4-оксифенил, 2-фурил или 2-тиенил, замещенные в 5-м положении СООН, 2тиенил, замещенный в 5-м положении карбометокси, триазолил не замещенный или монозамещенный СН С1, $СН з карбэтокси- или ацетамидогруппой или дизамещенный СИ, карбметоксигруппой или фенилом, тетразолил, не замещенный или моноэамещенный СН, С Н, С Н, SCH, карбэтоксилом, карбэтоксиметилом, NH или ацетамидогруппа, причем указанный триазолил или тет-, разолил, присоединен к группе экэо.метилена в 3-м положении цефемного кольца через углерод-азотную связь, R — - Н или ациламиногруппа, не замещенная или замещенная, А — метилен

„SU„„1274625 A3

150 4 С 07 D 501/24, С 07 D 501/46//

А6 К 31 545

Такихиро Инаба, Тацуо Хиракава, Хидео Таки, Иавару Таи, Ясуо Ватанабе и Исаму Саикава (JP) (53) 547.789,1,07(088 ° 8) (56) Antimicrolial Agents and Chemotherapy, 1973, р. 488-497. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНА

ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замещенных цефалоспорина общей формулы 1 или С = N-ОК4 В Виде син изомера

R — Н или С вЂ” С -алкил

1 4

У или их солей, которые обладают антимикробной активностью и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности у соединений указанного ряда были получены новые соединения (1) исходя из цефалоспорина, в котором А соединен с группой К СН—

С(О)- и R5 — галоген, и соединения формулы Н N — C(S) — R при 0-100 С

2 з с последующим удалением, при необхо-, димости защищающей карбоксил группы и выделением соединений (1) в свободном виде или в виде соли. Испытания соединений (1) показыва ют, что они проявляют про тивомикробную активность в отношении различных микроорга низмов. 11 табл.

Изобретение относится к < пособу получения новых цефалоспоринсв общей формулы

1? 74625 (триметилсилил)-ацетамида. Реакцию ведут.при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего реакционную а смесь охлаждали до -40 С. Затем приготовленный раствор хлорангидрида кислоты по каплям добавляют при этой температуре к второй реакционной сме50

55 где Б, — водород или эфирообразующая группа, R — незамещенная ациламиногруппа или замещенная хлором, бензоиламиногруппа, 2-фуроиламино, фенил, 4-оксифенил, 2-фурил, замещенный в

5-м положении карбоксилом, или 2-тиенил, замещенный в 5-м положении карбоксилом или карбометокси, незамещенный триазолил или монозамещенный метилом, хлором, метилтио, карбэтокси или ацетамидо, или дизамещенный группами, выбранными из циано, карб метокси или фенила, незамещенный тетразолил или монозамещенный метилом, этилом, фенилом, метилтио„ карбэтокси, карбэтоксиметилом, амино или ацетамидо, причем укаэанный триазолил или тетразолил присоединен к группе экзометилена в 3-й позиции цефемного кольца через углерод-азотную связь, R — водород или незамещенная или

4 замешенная ацилом аминогруппа, А — метилен или группа С в

II

N -QR виде синизомера, R — водород или

С вЂ” С -алкил

1 1

1 или его солей, обладающих противомикробной активностью, Цель изобретения — разработка на основе известных методов способа получения новых соединений цефалоспоринового ряда, обладающих противомикробной активностью повышенного действия.

11ример 1.

a) Раствор 0,46 г хлора в 5 мл безводного тетрахлорида углерода по каплям добавляют при -30 С к раствору 0,55 г дикетена в 10 мл безводного хлористого метилена. Полученную смесь подвергают взаимодействию при (-30) (-20) С в течение 30 мин,получая раствор хлорангидрида кислоты. Параллельно к суспензии 1,48 г 7-амино-3-(2(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)-6 -цефем-4 — карбоновой кислоты в 20 мл безводного метиленхлорида при охлаждении льдом добавляют 2,12 r No-бис10

45 си. После завершения добавления температуру медленно повышают и реакцию о проводят при 0-5 С в течение 1 ч.

После завершения реакции растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, а остаток растворяют в 30 мл этилацетата и 20 мл воды, после чего органический слой отделяют, промывают последовательно 20 мл воды и 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния, Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, К остатку добавляют серный эфир. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, тщательно промывают серным эфиром и сушат.

Получают 1,85 г (выход 89,4X) 7(4-хлор-3-оксобутирамидо)-3-(2-(5з метил-1, 2, 3, 4 — те тр аз олил) -метил) -dцефем-4-карбоновой кислоты с т.пл,98101 С (с разложением). б) В 5 мл N,N-диметилформамида растворяют 0,82 r 7-(4-хлор-3-оксобутирамидо) -З-Е2-(5-метил-1, 2, 3, 4тетразолилметил)- . — цефем-4-карбоновой кислоты, полученной на стадии (а), и О, 167 г тиомочевины, раствору дают воэможность прореагировать при комнатной температуре в течение 2 ч.

После завершения реакции реакционную смесь вливают в 5 мл воды. Бикарбонатом натрия при охлаждении льдом рН 5,0, Полученный осадок отфильтровывают, последовательно промывают водой, ацетоном и серным эфиром и сушат, Получают 0,77 г (выход 88,3X) 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо"1-3 (2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил)- d -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 203-208 С (с разложением).

При использованиивместо тиомочевины тиоформамида получают 7-(2-(тиазол-4-ил)-ацетамидо1 — 3-)2-(5-метил1,2,3,4-тетразолил)- метил)- З-цефем4-карбоновую кислоту с т.пл. 140142 С (с разложением), Пример 2. Аналогично примеру 1 получают соединения, сведенные в табл.1.

1274625

Пример 3. а) К раствору 1,26 г дикетена в

20 мл безводного хлористого метилена при -30 С по каплям добавляют раствор

1,92 r брома в 12 мл безводного хло- 5 ристого метилена, Реакцию проводят при (-30)-(-20) С в течение 30 мин.

Затем реакционную смесь по каплям вносят в раствор 4,62 г дифенилметилового эфира 7-амико-3-.(2-(5-метил-1, б

2,3,4-тетразолил)-метил - л -цефем-43 карбоновой кислоты и 4 г N, о-бис(триметилсилил)-ацетамида в 50 мл безводного хлороформа при -30 С или

6 более низкой температуре. После этого проводят реакцию при температуре от -30 до -20 С в течение 30 мин и затем при температуре от -10 до

0 C в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 60 мл этилацетата и 60 мл воды. Органический слой отделяют, промывают последовательно

30 мп воды и 30 мл насыщенного водно- го раствора хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния, Растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют серный эфир. Полученные кристаллы отфильт- ЗО ровывают.

Получают 5,92 г (выход 94,77) дифенилметилового эфира 7-(4-бром-3оксобутирамидо)-3-(2-(5-метил-1,2, 3,4-тетразолил) †метился- 6 — цефем-4- д карбоновой кислоты с т.пл.82-85 С (С разложением). б) В 30 мл N,N-диметилформамида растворяют 6,52 г дифенилметилового эфира 7-(4-бром-3-оксобутирамидо) — 40

3 †(2 †(5-метил-1,2,3,4-тетраэолил)— метил)-й -цефем-4-карбоновой кислоты и 1,67 r М-фенилтиомочевины, Раствор реагирует при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реак-45 ции растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток промывают серным эфиром и затем смешивают с 100 мл этилацетата и 50 мл воды. Насыщенным водным раствором 5р бикарбоната натрия при охлаждении льдом рН смеси доводят до 7,5> после чего органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при по в у ниженном давлении.

Получают 5,9 г дифенилметилового эфира 7-(2- (2-фениламинотиазол-4-ил)ацетамидо )-3- (2- (5-метил-1, 2, 3, 4тетразолил) — метил)- -цефем-4 — карбо3 новой кислоты в виде неочищенного твердого продукта.

Этот продукт, не очищая растворяют в 59 мл анизола. Затем в него по. каплям добавляют 59 мл трифторуксусной кислоты. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение

30 мин. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении ° К остатку добавляют серный эфир, после чего полученные кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают серным эфиром и сушат.

Получают трифторуксуснокислую соль 7- (2-(2-фениламинотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-(2 †(5-метил-1,2,3,4-тетраэолил)-метил) — и -цефем-4-карбоно3 вой кислоты с т.пл. 165-169 С (с разложением).

Пример 4. а) К суспензии 2,96 г 7-амино-3(?-(5-метил-1,2,3,4 — тетразолил)-метил)- — цефем-4 — карбоновой кислоты

3 в 15 мл. N,N-диметилформамида добавляют 1,34 г салицилового альдегида, Смесы реагирует при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают льдом. К смеси добавляют 0,96 г триэтиламина и 2,42 r пивалоилоксиметилйодида, после чего полученная смесь реагирует в течение

20 мин, После завершения реакции реакционную смесь вводят в смешанный растворитель иэ 150 мл воды и 150 мл этилацетата. Бикарбонатом натрия рН смеси доводят до 7,3 органический слой отделяют, промывают двумя порциями 100 мл воды и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют изапропиловый спирт. Полученные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта.

Получают 2,73 г (выход 53, 1Х) пивалоилоксиметилового эфира 7-(2оксибензилиденамино)-3-(2-(5-метилз

1, 2, 3, 4-тетразолил) — метил j- д -цефем4-карбоновой кислоты с т.пл. 136137 С (с разложением). б) В смеси растворителей из 50 мл

4 н. соляной кислоты и 25 мл серного эфира перемешивают при 10-15 С в течение 1 ч 5,14 г пивалоилоксиметило вого эфира 7-(2-оксибензилиденамино)—

3-(2-(5 †мет-1,2,3,4-тетразолил)—

1274 метил)- h -цефем-4-карбононой кислоты, полученной на стадии (а). Затем водный слой отделяют и промывают двумя порциями 30 мл серного эфира после чего к водному слою добавляют 100 мл серного эфира. Водным аммиаком

5 (28 вес. Х) при охлаждении льдом рн доводят до 7,0. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Затем при перемешивании и охлаждении льдом добавляют раствор 1 r сухого хлористого водорода в 20 мл серного эфира и отделяют белый порошок. Порошок отфильтровывают, тщательно промывают серным эфиром и перекристаллизовывают из хлороформа.

Получают 3,67 г (выход 82,2X) гидрохлорида пивалоилоксиметилового эфира 7-амино-3-(2-(5-метил-1 2 3 4з, 20 тетразолил)- метил)- б -цефем-44-карбоновой кислоты с т.пл.149-151 С (с разложением). в) В 20 мл безводного метиленхлорида растворяют 1 г дикетена.

В него по каплям добавляют раствор

0,85 г хлора в 9 мл безводного четыреххлористого углерода при -30 С, Реакцию проводят при температуре от о

-30 до -20 С в течение 30 мин. Затем

30 эту реакционную смесь по каплям добавляют при -40 С к раствору 4,47 r гидрохлорида пивалоилоксиметилового эфира 7-амино-3-(2-(5-метил-1,2,3,4тетразолил)-метил )- Д -цефем-4-карбоновой кислоты, полученной на стадии (б), и 2 43 г N N-диметиланилина в

50 мл безводного хлористого метилена.

После прикапывания температуру медленно повышают, Смесь реагирует при

0-5 С в течение 1 ч, После завершеО 40 ния реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток растворяют в 50 мл этилацетата и

30 мл воды. Органический слой отделяют, последовательно промывают во45 дой и насыщенным раствором хлорида натрия в воде и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляют перегонкой при пони женном давлении, получая маслянистый продукт, Затем добавляют 15 мп N,Nдиметилформамида для растворения маслянистого продукта. К раствору добавляют 0,76 г тиомочевины. Смесь реа— гирует при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь вводили в смешанный растворитель иэ 150 мл воды

Ь и 150 мл этилацетата ° Бикарбонатом натрия рН смеси доводят до 7,0, после чего органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении вплоть до объема органического слоя 50 мл„ Затем при перемешивании и охлаждении льдом добавляют раствор сухого хлорида водорода s серном эфире, в результате чего получают осадок в виде белого порошка, его собирают фильтрованием, тщательно промывают серным эфиром и перекристаллиэовывают из этилацетата, Получают 4,4 r (выход 75,07) гидрохлорида пивалоилоксиметилового эфира 7-Е2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо)-3-(2-(5-метил- .1,2,3-тетразолил)метил) — Ь -цефем-4-карбоновой кислоты с т пл.146-148 С (с разложением).

Пример 5, а) В 25 мл безводного метиленхлорида растворяют 2,2 г дикетена, К полученному раствору по каплям добавляют раствор 1,85 r хлора в 20 мл безводного тетрахлорида углерода при о

-30 С, Полученный раствор выдерживают в течение получаса при температуре от -30 С до -20 С для протекания реакции. Реакционную массу по каплям добавляют при -30 С или ниже в раствор 9,63 г дифенилметилового эфира

7-амино-3-(3-хлор-1,2,4-триазолил)метил)- -цефем-4-карбоновой кислоты и 4 r бис-(триметилсилил)-ацетамида в 100 мл безводного хлористого метилена, после чего смесь подвергают реакции при (-30) — (-20) С в течение

30 мин и затем при 0-10 С в течение

1 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 мп этилацетата и 80 мл воды. Органический слой отделяют, последовательно промывают 50 мл воды и 50 мл насьпценного водного раствора хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении.

К остатку добавляют диизопропиловый эфир, полученные кристаллы отфильтровывают.

Получают 10,7 г (выход 89,27) дифенилметилового эфира 7-(4-хлор-3оксобутирамидо)-3- ((З-хлор-1,2 4триазолил)-метил)-g -цефем-4-карбоно3 вой кислоты с т.пл, 73-75 С. б) В 40 мл уксусной кислоты растворяют 6 г дифенилметилового эфира

1274625

7-(4-хлор-3-оксобутирамидо)-З-t(3хлор-1,2,4-триазолил)-метил)- д -цефем-4-карбоновой кислоты. К полученному раствору по каплям добавляют

1 г нитрита натрия в 6 мл воды в те- 5 чение 1 ч при охлаждении льдом. Затем смесь реагируют при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь вводят в 600 мл воды для выделения в осадок кристаллов, которые отфильтровывают, тщательно промывают водой и сушат, Получают 5,24 r (выход 83,3 ) дифенилметилового эфира 7-(4-хлор-2окснимино-3-оксооутирамиио)-3-((3- 15 хлор-1, 2,4-триазолил)-метил)-д -цефем-4- карбоновой кислоты с т.пл.9395 С (с разложением) . в) В 35 мл N,N-диметилформамида растворяют 6,29 г дифенилметилового 20 эфира 7-(4-хлор-2-оксиимино-3-оксобутирамидо)-3-((З-хлор-1,2,4-триазолил)-метил)- д -цефем-4-карбоновой кислоты. Охлаждают раствор льдом.

В него добавляют 1,5 r карбоната нат-25 рия и 2,1 г диметилсульфата, затем проводят реакцию при 5-10 С в течео ние 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь вводят в 600 мл воды для выделения в осадок кристал- 30 лов, которые отфильтровывают и очищают на хроматографической колонке (Вако силикагель С-200, проявляющий растворитель — бензол — этилацетат

9:1). 3S . Получают 2,7 г (выход 42X) дифенилметилового эфира 7- (4-хлор-2(син) метоксиимино-3-оксобутирамидо)

3- ((З-хлор-1,2,4-триазолил)-метил1-й.-цефем-4- карбоновой кислоты с т.пл.40 ф

102-104 С (с разложением). г) В 48 мл N,N-диметилацетамида растворяют 6,43 г дифенилметилового эфира 7-(4-хлор-2-(син)метоксиимино3-оксобутирамидо)-З-((3-хлор-1,2,4- 45 триазолил)-метилj д -цефем-4-карбоновой кислоты и 1 г тиомочевины. Полученный раствор подвергают реакции при комнатной температуре в течение

2 ч. После завершения реакции реак- 50 ционную смесь вводят в смешанный растворитель из 600 мл воды и 600 мл этилацетата. Карбонатом натрия рН смеси доводят до 6,7. Органический слой отделяют ° Водный слой дополни- SS тельно экстрагируют двумя порциями по 300 мл этилацетата. Органический слой объединяют, промывают двумя пор8 циями по 800 мл воды и сушат над безводным сульфатом магния, госле чего растворитель отгоняют при пониженном давлении ° К остатку добавляют диэтиловый эфир. Полученные кристаллы отфильтровывают.

Получают 5,87 г (выход 887) дифенилметилового эфира 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо1-3-((3-хлор- 1, 2,4-триазолил)метил)-д -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл, 155-157 С (с разложением). д) В смешанный растворитель из

35 мл трифторуксусной кислоты и 10 мл анизола растворяют 6,65 г дифенилметилового эфира 7-(2-(2-аминотиазол4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо 3-((З-хлор-1,2,4-триазолил)-метил1,-д3-цефем-4-карбоновой кислоты, Реакцию ведут при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляли серный эфир, после чего выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, тщательно промывают серным эфиром и сушат °

Получают 5, 7 1 г (выход 93, 27) трифторуксуснокислой соли 7-j2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоаце-; тамидо)-3-(3-хлор-1 2 4-триазолил)з

У Э метил- д вЂ, цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 162 С (с разложением). е) 1, Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотриазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо)-3-(3-хлор-1,2,4- триазолил)-метил-д3-цефем-4-карбоновой кислоты взаимодействует с 1н. ,водным раствором гидроокиси натрия или насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Продукт реакции подвергают хроматографической очистке на колонке с Амберлитом ХК1-2 (элюент — вода).

Получают натриевую соль 7-(2-(2аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо )-3-((З-хлор-1,2,4триазолил)метил - d-цефем-4-.карбоо новой кислоты с т.пл. 168 С (с раз,ложением).

ИК-спектр (КВг), см (4, ), 1760,,1670; 1605.

2. В 25 мл воды суспендируют

6, 13 г трифторуксуснокислой соли 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо)- 3- ((3-хлор-1 2 4э

t Э триаз олил) -метил1- Ь -цефем-4-карбоновой кислоты. К этой суспензии при

1274625 охлаждении льдом добавляют бикарбонат натрия, доводя значение рН суспензии до 8,0, при этом суспензия переходит в раствор. Затем подкисляют этот раствор концентрированной соляной кислотой до рН 2,5 при той же температуре, при этом выпадают кристаллы. Эти кристаллы собирают путем фильтрации, тщательно промывают водой„а затем ацетоном и высуши- 1Î вают.

Получают 4, 71 г (выход 94,5X) 7(2-(2-аминотиаэолпл-4-2-(син)меток сииминоацетамидо3-3- ((З-хлор-1,2,4триазолил)-метил)-д -цефем-4-карбоно- 5 вую кислоту с т.пл. выше 200 С.

Пример 6. а) В 50 мл безводного тетрагидроФурана растворяют 2,24 г 4-бром-3-оксо-2-метоксииминомасляной кислоты, 20

2,0 г 1-оксибензтриазола и 4,62 r дифенилметилового эфира 7-амино-3- ((33 хлор-1,2,4-триазолил)-метил)- д -цеФем-4-карбоновой кислоты. Раствор охлаждают дб 5 C. Затем добавляют 2,5г 25

N,N-дициклогексилкарбдиимида. Реакцию проводят при той же температуре в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения реакции нерастворимое ве- ЗО щество отфильтровывают. Растворитель удаляют из фильтрата перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют 40 мп этилацетата. Небольшое количество нерастворимого вещества от- 3g

Фильтровывают. После чего раствор в этилацетате последовательно промывают водой водным раствором бикарбоната натрия (5 вес.Х) и водой и сушат над безводным сульфатом магния. Раство- 40 ритель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке (Вако силикагель

С-200, проявляющий растворитель— бенэол — этилацетат 9:1), 45

Получают 3,65 г (выход 54,6X) диФенилметилового эфира 7-(4-бром-2метоксиимино-3-оксобутирамидо)-3-(3э хлор-1,2,4-триазолил)-метил- g -цефем-50

4-карбоновой кислоты с т.пл. 91-94 С (с разложением).

Аналогично получают дифенилметиловый эфир 7-(4-бром-2-метоксиимино-3- оксобутирамидо)-3-12-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил)-метил)- Ь -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 80-82 С (с разложением) .

10 б) Подвергая дифенилметиловый эфир

7-4-бром-2-*(син) метоксиимино-3-оксобутирамидо) -3- (2-(5- метил-1, 2,3, 4-тетразолил)-метил1-д -цефем-4-карбоновой ь кислоты реакции по прймеру 5 г д, получают следующие соединения.

Дифенилметиловый эфир 7-f2-(2-аминотиазол -4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо)-3-f2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил - д -цефем-4-карбоновой

0 кислоты с т.пл. 102-105 С (с разложением).

Трифторуксуснокислая соль 7-(2-(2аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил)- у -цефем-4-карбоновой

3 о кислоты с т.пл.123-125 С (с разложением). в) Подвергая трифторуксуснокислую соль 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син) метаксиимииаецетемица)-3-(2-(5-метил1, 2,3,4-тетразолил)-метил1- д -цефем4-карбоновой кислоты реакции по примеру 5 е (1 и 2), получают соединения, приведенные в табл.2.

Пример 7. Подвергая различные исходные соединения реакции, по примеру 5, получают соответствующие целевые соединения, приведенные в табл.3 и 4.

Пример 8. а) В 40 мл уксусной кислоты растворяют 6,25 r дифенилметилового эфира

7-(4-бром-3-оксобутирамидо)-3-(2-(5метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил1-. A-3 цефем-4-карбоновой кислоты по примеру 3 а. К этому раствору по каплям добавляют раствор 1 r нитрита натрия в 6 мл воды при охлаждении льдом в течение 1 ч. Затем смесь реагирует при комнатной температуре в течение

2 ч. После завершения реакции реакционную смесь вводят в 600 мл воды для выделения кристаллов, которые собирают фильтрованием, тщательно промывают водой и сушат.

Получают 5,43 r (выход 83,0X) диФенилметилового эфира 7-(4-бром-2оксиимино-3-оксобутирамидо)-3-(2-(5метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил)- д—

3 цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл.

97-100 С. б) В 35 мл N,N-диметилацетамида растворяют 6,54 г дифенилметилового эфира 7-(4-бром-2-оксиимино-3-оксобутирамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3,4тетразолил)-метил)-Ь -цефем-4-карбоновой кислоты и 1 г тиомочевины.

l1 127

Раствор реагирует при комнатной тем пературе в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь вводят в смешанный растворитель из 50 мл воды и 500 мл этилацетата. Карбонатом натрия рН смеси доводят до 7,0, органический слой отделяют. Водный слой дополнительно экстрагируют двумя порциями 200 мл этилацетата. Органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке (Вако силикагель С-200, элюирующий растворитель: хлороформ, метанол 20:1).

Получают 3,2 г (выход 50,77) дифенилметилового эфира 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)оксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразо- 20 лил)-метился- g З-цефем-4-карбоновой кислоты с т,пл, 164 С (с разложением). в) В смешанном растворителе из

32 мл трифторуксусной кислоты и 10 мл анизола растворяют 6,31 r дифенилметилового эфира 7-(2-(2-аминотиазол4-ил)-2-(син)оксииминоацетамидо j-Э(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил)-Д -цефем-4-карбоновой кислоты.

Раствор реагирует в течение 1,5 ч 30 при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют серный эфир. Полученные кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают серным эфиром и сушат.

Получают 5,33 г (выход 92, 1X) трифторуксуснокислой соли 7-(2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-(син)оксииминоаце- 40 тамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетраэолил)-метил)- Ь -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 175 С (с разложени-. ем).

Аналогично получают следующие сое.gi динения:

Трифторуксуснокислая соль 7- 2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-оксииииноацетамидо)-3-бенэил - -цефем3

4-карбоновой кислоты с т.пл.139 С у (с разложением) .

Трифторуксуснокислая соль 7- (2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)оксиими, ноацетамидо)-3-ацетамидометил- -цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр у (KBr),.см (4 ): 1775, 1710-1620.

r) Трифторуксуснокислую соль 7(2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)око

4625 12 иминаацетамидо)-3-ацетамидометил-й цефем-4-карбоновой кислоты подвергают реакции и обрабатывают аналогично примеру 5е(1).

Получают 7-(2 †(2-аминотиазол-4ил)-2-(син)оксииминоацетамидо1-3ацетамидометил-д -цефем-4 †карбоксиз лат натрия с т.пл. выше 200 С.

Пример 9. Подвергая различ.ные исходные соединения реакции по примеру 5, получают соединения, приведенные в табл.5-8.

Пример 10. Раствор 2,5 г дигидрата мезитиленсульфокислоты в

20 мл этилацетата добавляют к раствору 5,93 г пивалоилоксиметилового эфира 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син) метоксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил1,2,3,4-тетразолил)-метил)- 1 -цефемз

4-карбоновой кислоты в 50 мл этилацетата, Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат.

Получают 7,39 г (выход 93,27) соли мезитиленсульфокислоты и пивалоилоксиметилового эфира 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил) — А -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 218-220 С (с разложением) °

Пример 11. Пивалоилоксиметиловый эфир 7-амино-3-(2-(5-метил-1

2, 3, 4-тетразолил) -метил- 6 -цефем-4- карбоновой кислоты подвергают реакции и обрабатывают аналогично примерам За и 8 а б.

Получают пивалоилоксиметиловый эфир 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син)оксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3 4-тетразолил)-метил)- А—

3 цефем-4-карбоновой кислоты.

Затем это соединение обрабатывают в этилацетате раствором сухого хлористого водорода в серном эфире.

Получают гидрохлорид пивалоилоксиметилового эфира 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)оксинминоацетамидо)3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил)- -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 142-145 С (с разложением).

Пример 12. а) Аналогично примеру 5, получают следующие соединения:

Пивалоилоксиметиловый эфир 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)этоксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил)-метил)- а -цефем — 4-карз

1274625

13 боновой кислоты с т ° пл, 99-102 С (с разложением) . б) Используя соединение, полученное на стадии (а), аналогично примеру 10 получают метилсульфокислую 5 соль пивалоилоксиметилового эфира 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)эток- сииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1, 2, 3,4-тетразолил)-метил)- и -цефем-4п карбоновой кислоты с т.пл. выше 190 С.

Пример 13. Аналогично примерам 1-12 получают следующие целе-" вые соединения:

7-(2-(Тиаэол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо )-3-(2-(5-метил-1, 3

2, 3, 4-тетраэолил) -метил) — А -цефем4-карбоновая кислота с т.пл. 129134 С (с разложением).

7-(2-(Тиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидоj-3-((3-хлор-1,2,4триазолил)-метил)-Ь -цефем-4-карбоновая кислота с т.пл, 130-140 С (с разложением).

Пивалоилоксиметиловый эфир 7-(2(2-трет-амилоксикарбоксамидотиазол4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо$3-((3-хлор-1,2,4-триазолил)-метил)-д -цефем-4-карбоновой кислоты, ИКспектр (KBr), см "(4со): 1790, 1750, 1720, 1б?5. 30

Пивалоилоксиметиловый эфир 7-(2(тиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил)- Л -цефем-4-карбоноо вой кислоты с т. пл. 71-81 С (с разло- 3 жением), Пивалоилоксиметиловый эфир 7- (2(тиазол-4-ил) -2-(син) метоксииминоацетамидо)-3-((3-хлор-1 2 4-триазолил)- 40

1 У метил)- 4 -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 65-81 С (с разложением).

Пивалоилоксиметиловый эфир 7-(2(2-формамидотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо )-3- (2-(5-метил- 45 ъ, 1,2,3,4-тетраэолил)-метил1- -цефем4-карбоновой кислоты с т.пл. 132135 С.

7-(2-(2-хлорацетиламинотиа.зол-4. ил) -2- (син) метоксииминоацетамидо)-3- 50 ((3-хлор- 1,2,4-триазолил)-метил)- Ь—

3 цефем-4-кар боновая кислота с т. пл.

147-150 С (с разложением)

Гидрохлорид пивалоилоксиметилового эфира 7- (2 — (2-аминотиазол-4-ил)- 55 ацетамидо )-3-(2- (1, 2, 3, 4-тетразолил)метил)-д3-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 112-115 С (с разложением). о

14

Результаты испытаний фармакологического действия соединены по формуле (1), приведены в табл.9.

Противомикробная активность.

Б соответствии со стандартным способом Японского Хемотерапевтического общества ((Ьетпо Ьегару, (1975) > 23, с. 1-2) культуру, полученную культивированием бактерий в бульоне вытяжки сердца (производимом Эйкен Кагакуша) при 37 С в течение 20 ч, высевали в агар вытяжки сердца (производимом

Эйкен Кагакуши) и культивировали при

37 С в течение 20 ч. после чего рост бактерий проверяли визуально. Количество инокулированных бактерий было

10 клеток/пластина (10 клеток/мл). .ф 6

Испытуемые соединения:

A. Трифторуксуснокислая соль 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метокси-. иминоацетамидо)-3- ((З-ацетамидо-1,24-триазолил)-метил)- 6 -цефем-4-кар3 боновой кислоты.

Б. Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотиаэол--4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо)-3-(фуран-2-ил-карбоксамидо)-метил- 6 -цефем-4-карбоно3 вой кислоты

В, Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо)-3-ацетамидометил- -цефем-4-карбоновой кислоты, 3

Г, Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотиазо-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо)-3-(4-оксибензил)-Л -цефем-4-карбоновой кислоты

3»

Д. Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)окси"i иминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,2, 3,4-тетразолил)-метил)-ь -цефем-4карбоновой кислоты

Е. Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидоj-3-(2-(1,2,3,4тетразолил)-метил)- g -цефем-4-карбоновой кислоты

Ж. Трифторуксуснокислая соль 7(?-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо)-3-(1-(1,2,3,4тетразолил)-метил)-д3-цефем-4-карбоновой кислоты

Э. Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо)-3-(2-(5-амино-1,2, 3,4-тетразолил)-метил) — и -цефем-43 карбоновой кислоты

И, Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метг .— сн и

COORS

15 1274 сииминоацетамидо)-3-(2-(5-ацетамидо1,2,3,4-тетразолил)-метил)-р -цефемз

4-карбоновой кислоты.

К, Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(cHH)меток- 5 сииминоацетамидо)-.Э-(2-(5-метил-1, 2, 3,4-тетразолил)-метил)- ь -цефем-4-: карбоновой KHcJIoTbl

Л. Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)меток-<о сииминоацетамидо)-3-(2-(5-этил-1,2,3, 4-тетразолил)-метил 1- Ь -цефем-4-карбоновой кислоты

M. Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)ме- 15 токсииминоацетамидоg-3-((3-хлор-i

2,3,4-триазолил)-метил)- -цефем-4з карбоновой кислоты,»

Н. Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо)- 20

3-(2-(5-ацетамидо-1,2,3,4-тетразолил)метил)- Q -цефем-4-карбоновой кислоты

О. Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотиазол -4-ил)-ацетамидо)3- (2-(1,2,3,4-тетраэолил)-метил)-Ь -цефем-4-карбоновой кислоты.

II р и м е ч а н и е. Соединения поз наченные значком получены по примЕру

7 и др., положение связи 1,2,4-триазолил не оговаривается, поскольку 30

1,2,4-триазолил присоединен к экзометиленовой группе в 3-м положении цефемового кольца через связь углерод — азот, но не утверждается, какие из атомов азота 1,2,4-триаэолиль-35 ной группы присоединены к экзометиленовой группе в 3-м положении цефе- . мового ядра. Положение заместителя в 1,2,4-триазолильной группе определяется указанием положения заместите- ля в исходном соединении, Это справедливо и для других соединений, когда не указывается, какой из атомов азота в 1,2,4-триазоле присоединен к экзометиленовой группе в 3-м положе- 45 нии цефемового кольца, например, соединения, в которых З-метил-1,2,4триазол, З-метилтио-1,2,4-триазол, З-ацетамидо-1,2,4-триазол, 3-хлор1,2,4-триазол; З-этоксикарбонил-1, 50

2,4-триазол и др. группы присоедине- ны к экзометиленовой группе(в 3-м положении) цефемового ядра, именуются соответственно

-3- ((3-Метил-1,2,4-триазолил)-ме- 55 тил)-3- ((З-Метилтио-1,2,4-триазолил)

" «2625 16

-3- ((З-ацетамидо-1,2,4-триаэолил)метил)-3-((Э-Хлор-1,2,4-триазолил)-метил)-3-((З-Этоксикарбонил-1,2,4-триаэолил) -метил )Номенклатура 1, 2,3-триазолилзамеценных соединений та же, что и в случае 1,2,4-триазолилзамещенных соединений, Эксперимент с пероральным введением.

Каждое испытуемое соединение вводили мьппам перорально (ICR мужские особи, 4-недельные) при дозировке

2 мг на особь, и определяли выделение соединения с мочой. Результаты представлены в табл.10. После всасывания живым организмом все иопытуемые соединения легко отщепляли эфирную группу, давая соответствующие свободные карбоновые кислоты. Поэтому количественно определяли свободные карбоновые кислоты, поступающие в мочу.

Испытуемое соединение суспендиро-. вали в 0,5X CMC-растворе и затем вводили перорально.

Количественный анализ проводили методом. бумажного диска с испытуемыми микроорганизмами.

Испытание на острую токсичность.

Для определения острой токсичности двух испытуемых соединений мьппам вводили внутривенно инъекции. В качестве подопытных животных применяли мьппей вида ICR (мужские особи, возраст 4 недели).

Результаты сведены в табл.11.

Формулаизобретения

Способ получения цефалоспорина общей формулы Ь1 — А — СОНН где R — водород или зфирообразующая

1 группа, R — незамещенная ациламиногруппа, 2 или замещенная хлором, бен- . эоиламиногруппа, 2-фурокламино, фе,.ил, 4-оксифенил, 2-фурил, замещенный в 5-м положении карбоксилом, или

2-тиенил, замещенный в 5-м

74825 или его солей, отлича ющийс я тем, что соединение общей формулы

5 о $

R 5CН СO A-CONH сн,н

С0081

10 где R, R и А имеют

1 Я чения;

Rg Галоген или гают взаимодействию с

15 me@ формулы укаэанные энаего соль подверсоединением обH2N(IR3

R—

20 где R3 имеет укаэанные значения, при 0-100 С с последующим удалением в случае необходимости группы, защищающей карбоксилгруппу,и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

А—

R—

Таблица 1

Трифторуксусная кислота сн,со он

О ск я

COOH

ЯМР-спект

ИК-спектр (еВг), -1 см (с-о

Соединение

Т.пл.

1,27 (3H,t., J=7 f ö, -CH CH>); 2,84 (2Н, q, J-7 Гц, — СН СН ); 3,20 — 3,80

I сн,сн, 115 1780 (разл. ) 1б 70

1б30

2 1

S (4Н, m, С,— Н, 5,13 (1H, й, J=5 Гц, С вЂ” Н), 5,45

5 85 (ЗН, ш, С.,— Н ), 6,53 сн,— -чг. (1Нуs$% ) )7

12 положении карбоксилом или карбметоксигруппой, незамещенный триазолил или монозамещенный метилом, хлором, метилтио, карбэтокси или ацетамидо, или дизамещенный группами, выбранными из циано, карбметокси или фенила, незамещенный тетразолил или монозамещенный метилом, зтилом, фенилом, метилтиокарбэтокси, карбзтоксиметилом, амино или ацетамидо, причем указанный тетразолил или триазолил присоединен к группе экэометилена в 3-й позиции цефемного кольца через углерод-азотную связь, водород или незамещенная или замещенная ацилом аминогруппа

1 метилен или группа О в

1l

1 ниде син-изомера, водород или С вЂ” С -алкил, 1

3 (d -DMS0+D 0,,CF С00О i

6 у 9 м.д.

1274625

Продолжение табл. 11

Йд -0,,50 9 С4аЗ 044

@1Р сп кт (d -DMSO+D O «з, CF СООВ"».»

d у 9 м.д.

Соединение

К-спектр

КВг), -9. м с-о

° пл, 1775 1,30 (ЗН, t, J 7 Гц, -СН CH ) 9 2994

Ф (2Н, q, J7 Гц, -СН СН ); 3,45 (2Н, Снг.

s, C —.Н), 3,56 (2Н, в и );5,12

152

М вЂ” 1Я (разл.) 1670

1630 сн,сн, (1H, d, J-5 Гц, С - Н); 5,25 - 5,85

Б (3Hü m9 С,— Н9 . ) 6,56 (1Н, -CН2- ф

Д); 9,14 (1H, а, а-в г9, S Н

-C0NH-) .

137- 1770

140 (разл.)1740

СООСН9СН, "1, 36 (ЗН, t, J 7 Гц, -СН СН ) 3,47 (2Н, bs, С вЂ” Н); 3,70 (2Н, s, М СН ! 8

1630 (2H, q, J7 Гц, -СН СН ) 5,08, (1H d Д 5 Гц, С вЂ” Н); 5,50 — 5,80

S (ЗН, щ, С„- Н, Ь 6,48. (1Н, в, СН

: (1,36 (ЗН, t, J 7 Гц, -СН Снз) 3 50 (2Н, bs, С, — H) 3,71 (2Н, в„

N CH -); 8

4,40 (2Н, q, J 7 Гц, -СН СН ); 5,06 (1Н, d, J-5 Гц, С вЂ” Н); 5,60 — 5;85 .S (Зн, ш, С Н 3, 6,47 (1Н, s, сн,-

Н Я

NN

/ N

C00CHg g

149- 1775

154 1740 (разл.)

1670

1630

1274625

Продолжение табл, I

d dD, CCDOOD" (а -пмво+о о"», ср сооп )Э у.

МеДе

ЯИР-спект

Соединение

ИК-спектр .КВг), -I см

R ° (4, Ьв, С - Н Я СН2 ) S OS

S (1Н, d, J 5 Гц, С вЂ” Н) 5,50 - 5,80, S (Зн, m ) 655 (1Н, в, .- сн,—

N,=Ì

-N

133 1770 (раэл.) 1670

1630

), 7,40 — 8,(0 (5Н, т, ф

- S

«3,44 (2H, Ьв, C - Н) ; 3 56,(2Н, bs, N CHg-); s,08 (1Н, а, J:- 5 гц, Св H), 5,42 - 5,93 (ЗН, CHg148 1778

1710

1668

С Н) 6,57 (1Н 8 ) 8р90

N (1Н, в, g у 9,13 (1Н, а, Ю-ВГц, х Н

-C0NH-) ъ= — Я

\ц, 1780 «360 (2H, Ьв, С - H); 3,68 (2Н ° Ьв

1670

100-102 (разл.) СН2

Я

5 06 (1н, d„ J 5 гц, с — н) 5,Зов

5,85 (ЗН, ш С1 Н); 6,59

CHg.N ð N ((н,, >, 9,(з ((н, е )5), н (1H d 8 гц

1274625

Продолжение табл. 11

ИК-спектр (кВг), см

Т.пл.

Соединение

ЯИР-спект

185 (разл. ) 17?О

1630

В н

1765 2,60 (ЗН, s, -СН ); 3,55 (4Н, bs, 1665

1630

107 (разл. ) 1776 2,70 (ЗН,. s, -СН ), 3,35 (2Н, bs, 1665

1630 и сн—

С вЂ” Н) ; 3,50 (2Н, s,, )

) 5,10

2 Я

107 (рази, 1.И=Я 143

/ (разл.) нсОСи

8 =4н, 8=N зсн, NN — I =и

sc, 1770

1630

d6-D :SO CD3OD (d -DNSO+D 0"", CF COOD"d"+

6 2 Ф

M ° 4 °

2,10 (ЗН, s -СН )", 3,50 (4Н, bs, N СН вЂ”

С вЂ” Н, ),5, 10 (1Í, d, Л=5Гц, $

C - H) 5,50 — 5,85 (3Н, а

СН2-

С вЂ” Н), 6,50 (1Н, s, ); 9,05

S Н (1Н, d, J=8 Гц, — CONH-) 3,47 (2Н, bs, С вЂ” Н) ; 3,55 (2Н, s, CHg ), 5,IO (1н, d, я=5 Гн, S

С вЂ” Н); 545, (2Н, bs, . );570

СН2- (1H, d, J=5 Гц, С вЂ” Н); 6,55 (1Н, 3, Ж СН—

С,— Н, 2 );5,05(1H, d, J=5 Гц

С вЂ” Н); 5, 50 — 5,80 (ЗН, m, С вЂ” H, -т

S N

6,55 (1н, в, ),)

СН

1274625

25

Продолжение табл. 1

T.ïë.

4С

ИК-с ектр

КВт), Соединение

ЯИР-спект

R» сО

150-153 1770 (разл.) 1665

1630

119 1770 (разл.) 1660

1630

N — N

« /

)-ж 3

М=Х ,120-123 1765

ы/

,(разл.) 1730

А

СН СООСН СЦ (йе Э ЛО ° С03 00 (d DNSO+D O " CF СООТГ )6 %, ° м.д. (iH9 d9 J 5 Гц9 С - Н); 5,30 (2Н, s, 1; 5,70 (1Н, d, J=5 Гц, С -Н), 6,60 (1Н, s ) S Н

2,49 (ЗН, s -СН ); 3,40 (2Н, в9 С -Н); з й

3,52 (2Н, в, )Г 2 5,(35 (!Н, d, J

S

* 5 Гц, С вЂ” Н), 5,28 (2Н, bs, CH2 )ii

5,62 (1Н, dd, J=5 Гц, J=8 Гц, С - Н), -N

6,69 ((Н, s 7 3; 9,03 ((Н, а, JS H

=8 Гц), -CONH-) 1 20 (ЗН t J 7 Гц СН СН ) 3 42

2 (2Н, bs, С -Н), 3,50 (2Н, bs, 1 /

4,00 (2Н, s, -СН COO-) 4,02 (2H, q, J

=7 Гц, -СН СН ); 5,05 (1Н, d, Д=5 Гц, С - Н); 5,15, 5,65 (2Н, ABq, J=14 Гц, S

0 д );5,70 (1Н, а, =5 Гц, С -Н);

6,50 (1Н s„

Я

3,43, (2Н, bs, С вЂ” Н), 3,52 (2Н, bs, Ы CH —

"5 02 — 5,35 (3Н, m, S

1274625

Продолжение табл. 1

ИК-спектр (KBr), см (с, T. пл.

Соединение

ЯМР-спект

2,23 (ÇH, s, -СН ), 3,45 (2H, bs, С -Н) 144-146 (разл.) 1765

1630

3958 (2НУ bs, 2 )5305 — 5,20

СН—

S (ЗН, m С вЂ” Н, );5,70 (1Н, d, .- сн,-

N — С - Н); .6,60 (1Н, s, S H

838 (1H, s, Н ) N

2,50 (ЗН, 133 (разл. ) 1765

1630

w ЗСн, . (1Н, d, J 5 Гц, С -Н) ; 5,10 (2Н, s

), 5,65 (1Н, d, J=5 Гц, С -Н);

СН М N.

6,60 (1Н, s 1, 8,40 (IH, вй †(l )

S Н N.

1,34 (ÇH, t, J=7 Гц, -СН СН ), 3,41 2 (2H, bs.,,С -Н); 3,5З

4,З8 (гн, q, J=7 Гц, 155-158 1765 ,(разл.) 1725

С ЮСН СН 16зо (а,-жло, cD oD""

d -DMSO+D 0 » CF COOD "i

6 з

Мде

S,63 (1Н, а, З-5 Гц, С -Н), .- сн,—

6,55 (1Н, s,, 7,95 (1Н, з, 5 H Н ), 8,47 (1Н, з 1 и

s> -СН ) 3,50 (2Н, Ьв, М

С -Н); 3,60 (2Н, bs ) 2 5э05

S (гн, bs, — П вЂ” СН - );

-СН -Hç) 5 10 (1Н, 1274625

Продолжение табл,l а,-ило, со,оо"" (d DNS0+D 0», СГ СООО «1»» в

Мед в

ИК-спектр (кв ), си (4: ) Соедыненне

d, J 5 Гц, С вЂ” Н), 5,50-5,85 (ЗН, ш, 6

Ст — Н, ; 6,55 (1Н, в ), S Н

8,\4 (1Н, в, „ Я )

3,47 (2H, bs, С вЂ” H), 3,65 (2Н, s, )();5,10 (18, а, 3-3 Гц, С,-Н), :8

5,10, 5,40 (2Н, ABq, J 16 Гц, СН -);

5,70 (1Н, d, J 5 Гц, С -Н), 6,65 (1Н, в,: .N N.

802 (1Н s u

Н N.

140 (разлв ) 1765

1630 3,49 (2Н, Ьв, С - Н); 3,70 (2Н, в, СЙ;.

) 3,82 (3Н, в, -ОСН ), 3,87

S (ЗН, s, -ОСН-) 5,06 (1Н, d, J 5 Гц, С вЂ”.Н) ; 5,32 — 5,85 (ЗН, (в, S

СН2-

- "м

N = соосн

СООСН, 3

1640

137-140 (разл.) С -Н), 6,51 (1Н, s 9,03 (1Н, S Н

d, J-8 Гц, -СОЯН-) 3,33 (4Н, Ьв, С вЂ” Н,N CH+

3 (1Н, d, J 5 Гц, С,-Н), 5,50 - 5,80

153 (разл.) 1770

1630,05 (ЗН, ш, С7- Нн

S у 6 55 (1Н, в, М

1274625

Продолжение табл.!

ИК-спектр (кВг), см

Т. пл. С

Соединение

ЯМР-спект

180 1770 (разл.) 1690

1670

1630 СОЮЗ

-ынССН,С

II

124-125 (разл.) 1770

1630

-мнс-© ll

137-141 (раэл.) 1760

1640

1660 !

640

-gHCK:H<) 105-108

II (разл.)

О а,-D:ËO, СВ,ОП " (d -DMSO+D O"", CF GOOD "

6 1

М,Д () ; 3,40 — 8,20 (5Н, т,. Я)

S Н

3,50 (2Н, bs, С, -H);. 3,55 (2Н, s, 1

)(СН2 Р,91, 4,15 (28, 48q, JS

S 12 Гц,. ), 4,10 (2Н, s, C1CH -);

5,03 (1Н, d, J 5 Гц, С -Н); 5,65. (1Н, dd» J5 Гц, J 8 Гц, С„-Н); 6,53 (1Н, 8

), 9,01 (1Н, d, J S Гц, -CONH-) S Н

3,58 (28, s 1Я-) СК -83,62, 3,84

S (2Н, ABq, 3 12 Гц, С Н), 4, 18 4,53 (2Н, m, SQ )»5»05 (1Н, d, J 5 Гц СК вЂ”

С -H); 5,67 (1Н, dd, J 5 Гц, J=8 Гц, С. -Н), 6,57. (1Н, s

), 7,22

8,03 (5Н ш С

° (5Н» ш» 11 О );8»60 — 8,92 (1Н, О

m, > -СН NHCO-)", 9,02 (1Н, d, 7=8 Гц, -CONH-) 0,87 (3Н, t» J 7 Гц, -СН СН СН СН CH )

2 2 2 2 3»

1,05-1, 70 (6Н, m, -СН СН СН СН СН ), 34

127462

Продолжение табл.1 у CD30D (6 „3

6 ф I .м.д.

ИК-спектр (кВг), см (4 „) Т.пл.

Соединение

ЯМР-спект

1640

175-176

О (р

-NH(

О (рвэл,) 2,08 (2Н, t, J 7 Гц, -CH СН CH CH CH ), 3,41 (2Н, Ьв, С -Н), 3,57 (2Н, 8, си;,.

I c.

401 (2Н, bs, Q ), 500 (1Н СН 5 Гц, С -Н); 5,63 (1Н, дд д 5 Г

В

8 Гц, Ст Н)", 655 (1Н, 8, 8 1О

«н, ь., )CHgqg<..g ч

0,84» (ЗН,, 1 7 Гц, -СН СН СН ) 1 18Я. 3

1,82 (2Н, щ, -СН СН СН );

Гц, -СН СН СН ); 3,42 (2H bs, С -Н)

2 з,з «2н...н- -<:H>q

), »» «H, J=5 r, C Н). сн2 а J 5 Гц, д:-8 Гц С Н) .

Ф т 1

6 N ,50 (1Н

8э07 (1H, ц,,у

S н, -снгннсо-1

СН2

3,03 — 3,57 (6Н, ш, С -Н

1710 °

СН

3 г ф ) 4,87 (1H, й,,1=5

С -Н), 5,32 — 5,70 (1Н, а, С -Н), 6 251274625, Продолжение табл. 1

Й Р.-,ЯО СЭз ОР

d --DNS0+D P "

6 3 м.д.

Т. пл. С

ИК-спектр (1 Г) ъ см (4 о) .Соедин ение

ЯИР-спек т

R°Ф

7,61 (4Н, m,N — П Н К ); 8 20

1 о S Н (1Н, Ьз, -СН ННСО-); 8,81 (1Н д

=8 Гц, -CONH-) -©-он

161-163 1760 (разл.) 1710-1620 3,04 — 3,83 (6Н, m, С -Н), CH -

N СН25,00 (1Н, d, J 5 Гц, S

С -H), 5,36 — 5,72 (1Н, щ, С -Н);

7 39 5Н

" ), Q P) ви

s н

Гц у CONN )

1760 3,43 (2Н, bs, С -Н); 3,86 (2Н, s, 1660

ызо, -гСН -Г7, zo <373 „Е

75 у

S -- сн,— (IH, d, .Х5 Гц, С -Н); 6,05 (1H, щ

-Oo

155 (разл.) в, и ); 7,22 Б Н

С. -Н), 6,62 (1H, ..1 (5Н, Ьз, О )

Ф

sc о /

184 1765 "" 3, 12 — 4, 12 (6Н, m, С -Н, СООН (ÄÄ ) 171,0-1620 -Дн

S ); 5,00 (1Н, d, J5Гц, С-Н) г"

5,57 (1Н, d, J=5 Гц, С -Н), 6,45 (1H;

); 7,30 (1H, d, 3=3,3 Гц, :S Н

1274625

Продолжение табл.

Т.пл.

ИК-спектр (КВг), см (с, Соединение

ЯМР-спект

;7,52 (1Н, d, J"3,5 Гц

СОО

Й

СООН гът 17.67 (1Н, 4, 1=3,5 Гц, ь

Н соосн,) / 1, С00И 183-187 о (разл.) 1765, 1710-1610 3,45 (2H, bs, C -H), 3,64 (2H s, N

2 ); 3,90 (2Н, b,, З " -СН,->, 4,92 (1Н, d, J=5 Гц, С -Н), 5,51 (1Н, d, J 5 Гц, С -Н);6,19 (1Н, d, J=4 Гц ю

}; 618 (1H, в,, )(j

О

ОООН.6,97 (1Н, d Л4 Гц, / т

I

151-153 1768 3,15, 3,48 (2Н, АВц, Л-18 Гц, С -Н) (раэл.) 1705-1620

3,62 (2Н, s, 2 3,82 (ЗН, s, S

-0CH ), 3,60, 4,03 (2Н, ABq, J 15 Гц

-$

); .5,08 (1Н, d, J-5 Гц, СН-

1

C<-H) 5,68 (1Н, d J 5 Гц, C -Н);

° а ° ) ° 7,53 (1Н, d, 7 3,5 Гц

S Н

) 274625

39

Таблица 2 (син-иэомер) S

-cow-t — t

H Kg I " о cHq N

S (ppq< 3

N СН

1760

183-187

1665 (разл.) 1610

1765 200

1625

Таблица 3

Трифторуксусная кислота

Т. пл., С

ИК-спектр — 1 см (cO) 2

153-159 1775 (разл.) 1670

1630

-Ы (c п л С ГИК-спектр (КВг) ° см (о) S с-cow

Я CHgg p (син-изомер)

0СН

ЯМР-спектр (Й,-DMSO) м.д.

j ° °

1, 27 (3H, t, J=7 Гц, -СН СН ); 2,82

2 — 3 (2Н, q, Л =7 Гц, -СН СН ), 3,43 (2Н, s, С -Н); 3,85 (ЗН, s, -ОСН ); 5,13 з (1Н, d, J=5 Гц, С.-Н), 5,5 — 5,9 (ЗН, mý С -Н), 6,74 (1Н, s, S сн;

) .9,64 (1H, d, Л* 8 Гц, -CONH-);

42

Продолжение табл.З

1274625

N=N

— N — нсосн, 2,10 (3H, s, -СОСН ); 3,44 (2Н, s, С -H); 3 82 (ЗН s, -ОСН ); 5 14 (1H, d, J 6 Гц, С.-Н); 5 55 — 5,85

156-159 1765 (раэл,) 1700

1665

1630 (ЗН, ш, 5

С,-Н); 6, 72 (1Н, ) .- сн,-

S8

N ,);9,05 (1Н, d, J-8 Гц

3 Н.

-СОЫН-); 11,02 (1H, СО„Н) Растворитель (С0 ОП)

3,50 (2Н, в, С -Н); 3,98 (ЗН, в, 1770

1630

135 (разл.) -ОСН ); 5,00 — 5,50(ЗН, m,Я

CHg

Св Н) 5,80 (1Н, d, J=5 Гц, C -H}

7,01 (1Н, .в, ); 7,97 (1Н, в, .Б S Н

j ) 8,44 (18, в, )-ы -м у

142 (разл.) 3,51 (2Н, Ъв, C -Н); 3,91 (3Н

-ОСН ); 5,23 (1Н, d, J=5 Гц, C -H) °

5877 (2Н, Ъв, )) 85 (1Н, 3-СН вЂ”

1630 ц8 З=7 Гц, Ст Н); 6885 (1H

N - .О

8 H

); .93 (3Н, Ъ, -NH j; 8 95 (1Н

-H)t9 76 (1Н, d, J=7 Г„

-C0NH-) N= — Х, 150 (разл. ) 1775 3,52 (2Н, bs, C -H); 3 90 (3Н

-ОСН:), 5, 17 (1Н, d J=5 Гц, C -Н) ;

5,43 (2Н, bs, ) 5 81 (1Н дд

СН>

J=5 Гц, J=8 Гц, C„-H) 6,29 (ЗН, bs, 43

l 274625

Продолжение табл.З (1

681 (1Н, s, P ); 9 31 (1H, g ); 9,67 (1Н, а, .т=8 Ги, .Я

-CONH-) 121-125 1775 (раэл. ) 1670

1630

2,51 (ÇH, s, -SCH ), 3,50 (2Н, bs, з

С -Н); 3,93 (ÇH, s -ОСН ), 4,96

5,34 (ЗН, m, S

) C -Н), 5,80 .

CH—

2 (1Н, dd, J=5, J=8 Гц, Ст Н) 6885 (18, s, + ); 8,40 (1Н, в, )1 ф, s н

9,69 (1Н, d, J 8 Гц, -CONH-) 181 1775 (раэл. ) 1710

1630

Ф ьсн, 168-180 (раэл.) 1775

1680-1630, 2,02 (ЗН, s, -СОСН ), 3,42 (2Н, bs, С -Н); 3,86 (ЗН, s, -ОСН ) ; 4,75

5,55 (ÇH, ш, S

С -Н), 5,68 сн-

2 (1Н, dd, J=5 Гц, 5=8 Гц, С -Н); 6, 76

1Н (1Н, в, 3 ), 8,24 (1Н, в \

s н

9 60 (1 Н d, J 8 r -CONH-.) н ннсосн, 141- 144 (раэл. ) 1778

1630

Растворитель (CD OD) з

2 39 (ЗН, s, - СНз), 3 56 (2Н, Ь

СФ-Н) 4803 (ЗН. Я. -OCH3) 4 92

5,37 (Зн, m8 СН2-,с -н); 5,86

3,53 (2Н, bs, С -Н), 3,88 (ЗН, s, -ОСН )", 5,18 (1H, d, J=5 Гц, Cs-Н), 5,48 — 5,88 (ЗН, а,, C -H), сн .N ò

683 (1Н, э, ); 966 (1Н, d, S Н

J 8 Гц, -CONH-) 1274625

Продолжение табл. 3

2 ) 3 (1Н, d, J=5 Гц, С -Н), 7,00 (1H, s, )(); 8,63 (1Н, в, 17 ) 5 Н

-унсо-©

183 (раэл. ) -мнСОСН, 166 (разл.) 1775

171р 162р 1,85 (ЗН, s, -СОСН ); 3,4 (2Н, Ъв, С -Н) ; 3,86 (ЗН, s, ОСНЗ), 3Ä60—

4,21 (2H„ m, Q $5,08 (1Н, d, J=5 Гц, Св-Н); 5,67 (1Н, dd, J 5 Гц

7=8 Гц, С,-Н), 6,73 (18, s, 3 1, H

7,84 — 8,26 (1H, ш, -NHCO-); 9,64 (1Н, d, J 8 Гц, -CONH-) 3,51 (2Н, bs, С -Н); 3,85 (ÇH, s, -ОСН ), 4,08 — 4,50 (2H, m CH25,09 (1Н, d, J=5 Гц, С -Н); 5,71 (1Н, (Ы, J=5 Гц, .7=8 Гц, С,-Н), (7,78 (1Н, . Hc0 i.i 137 141

О (равл ) 1760

1630

1778

1710-1630 3,52 (2Н, Ьв, С -Н), 3,62 — 4,27 (2Н, m, ),3,88 (ÇH, s

СН -

-OCH ) ; 5,07 (iH, d, 1=5 Гц, С -Н);

5,75 (1Н, (Ы, 3=5 Гц, )=8 Гц, С,-Н) ;

6 54 (1Н dd» J=2 Гц Д 4 Гц )

Н, т . О

6,81 (18, в, В 1 7;,7,08 (18 6:.

Н а-4 Гц, — ); 7,73 (1Н, 1, J=

О

l y

Н, 825 — 867 (1Н ш

УНСО ) 9 64 (1Н d, J 8 Гц CONH ) 1274625

48

Продолжение табл.3

Ny 1, 7,20 — 7,98 (5H, т„ Q), S Н

8,39 — 9,34 (4Н, m, -NHCO-); ф

9,59 (1Н, d, J S Гц, -CONH-) 1770 3,09, 3,50 (2Н, ABq, J 18 Гц, С -Н), 50-4 16 (2Н m 382

СН -

155-159 (раэл. ) (ЗН, s, -ОСН ); 5,10 (1Н, d, J 5 Гц

С -Н); 5,6 1 (1Н, dd, J 5 Гц, J S Гц

С -Н); 6,73 (1Ну s °, N

7,19 S Н (5R, bs © ) ° 9,57 (1Н, d, J

-8 Гц, -CONH-) 1770 3,05 4,14 (4Н, ш, С Н, S

1710-1630 - W CH

3,82 (ЗН, s, - OCH ); 5,10 (1Н, d, J 5 Гц, С -Н), 5,65 (1Н, dd, J 5 Гц, 6

J 8 Гц, С -Н), 6,62, 7,01 (4Н, ABq, л-а гс"© о ь ть < н

165 (раэл.) 9,55 (1Н d» J S Гц, -CONH-) Таблица 4

Трифторуксусная кислота

1770

N=N наивен

1770

1665

1665

1630

1630

Ж н,ы- -1 сони- о

0CHS сн,ц (син-иэомер) сООН

l 274625

Продолжение табл.4

) 4

СН СООСН М3

1770

1775

1660

1730

1665

1630

1630

-N

1775

1.770

1665

1665

1630

1630

1770

1775

1630

1630 .Я=Я

«у/ (1770

1710-1620

S СООН

1770, 5 СООСН

I о ооон

1770, 1710-1620

Таблица 5

Н2 4 (f I O N Г Q<2R

01СН СООСН20СОС(СНЗ ЗТ. пл., С

ИК-спектр (KBr),. см (c=g ) 2

144-148 (разл. ) 1790

1675 снз

N=N /

ООСН СН3

СООСИ СН3

М вЂ” Ж

СООСН СН

N

СООСН

СООСН3

1630

1630

1630 м

-N

)-ы

see, Ю=М вЂ” м

)=

ЩСН

ЯИР-спектр, (d -DMSO), м.д.

1,17 (9Н, s, -С(СН ) ) 2,46 (ЗН, а, СКАЗ,55 (2Н, bs, C„-H)

l274625

52

Продолкение табл, 5

3,96 (3Н, s, -ОСН ); 5, 19 (1Н, d, J 5 Гц, С -Н); 5,39 — 6,00 (5Н, m, 8

С -Н, -ОСН О-), 6,96

СН2NT(1H, s, т 9,84 (1Н, d>

; Яг, 8 Гц, "coNH-)

1,15 (9Н, в, -С(СН ). ) 3,18, 3,60 (2Н, ABq, J 18 Гц, С -Н) 3,58—

4,22 (2Н, m„, S ,.) 3,93 (ЗН, s

СН

-ОСН,); 5,17 (1Н, а, J-5 Гц, С -Н);.

5,48 — 6,02 (3H, m, OCÍ О-, С -Н)", N

6,92 (1Н, в ° );7,21 (5H, bs

Н

Q .) 9,85 (1Н, d, Л-8 Гц, -СОНН-).

1789

1670

119-123 (раэл.) 144-146 (раэл. ) 1780

1660

1,16 (9Н, s, -C(CH ) ); 2,39 (ЗН, СН ) в 3э56 (2H» bsþ ,N

С -H); 3,88 (ЗН, s, -ОСНОВ); 4„85S

546 (ЗН, m, С Н) 5 52 -4 6

6,01 (3Н, m, -ОСН О-, С -Н); 6,86

Д,), 7,80 (1Н, е

9,74 (1Н, d, J-8 Гц, -CONH-) 135-137 1785 (реэл. ) 1745

1762

1, 17 (9Н, в, -С(СН. ) ) 2,49, (ЗН

s, -SCH ); 3,52 (2Н, Ьв, С -Н);

3 ь э э

3,93 (Зн, s, -ОСН ); 4,87 — 5,38 з

54

Продолжение табл.5! 274625

53 (ЗН ш S C «-H)

СН вЂ”

6,05 (ÇH, ш, -ОСН О-, С -Н), 6,92 (1Н, s, ; 8,50 (!Н, s, N

5 Н

) Я, ), 9,80 (tH, d J=a Гц,.

-CONH-) 1,16 (9Н, s, -С(СН,), ); 1,81 (ЗН, s, -СОСН ), 3,46 (2Н, b s, С -Н) .$

3,61 - 4,18 (2Н, ш,() 3,80 сн (3H, s, -ОСН ), 5,05 (1Н, d,,7

5 НЯ, С -Н); 5,48 — 6 00 (ЗН ш

1680-16 20

133-135 (разл. ) NHCO CH5, СООСН вЂ, С -Н) 6,66 (1Н, ), 7, 12 (2Н, bs, -NH );

5 н

7, 78 — 8, 09 (1Н, ш, -NHCO-); 9,45 (1Н, d, .J=S Гц, -CONH-) 1,21 (9Н, s, -С(СН ) ); 3,50 (2Н, bs, С -Н), 3,90 (ÇH, s, -ОСН ), 8

4,88 — 5,30 (ЗН, m, C -Н)

CH

«22

5,64 — 6,04 (ÇH, m, -COOCH -, N

С -Н); 6,72 (1H„s, ); 7,83

Б Н

Ъ (1Н, е, ) Я ); 8,87 (1Н, в, N

130-132 . 1780 (равл. ) 1745

1665

Н ); 9,46 (18 d, 7=8 (ц

-CONH-) Гидрохлорид

56

Та блица 6

1274625

55 (сии H90Mep) Т. пл. @С

HK-спектр (KBr) CM с.о

ЯМР-спектр (d -DMSO) б

N г,ан <эн... )-Ся з,sг, <гн, N

1655

154 (раэл:) %

=CH

bs, С -H); 3,81 (,3Н, s, -СООСН

3,96 (ЗН, s -ОСН ), 5 23 (1Н й.У 5 Гц, С -Н); 5,6 1 (2H в, Б ,); 5,83 (1Н, и, J-5 Гц, СН

Л 8 Гц, С -Н); 6,95 (1Н, в, . 1

S Н

9 88 (1Н, ds J 8 гц -Сщщ-) — CHIC CHg

И

2910 (3Н, в,-оССНУ2,46 (ЗН

II

121-124 (разл.) 1780

1670.N

° °

CH ); 3,52 (2Н, bs, С -Н); .й

3,82 (ЗН, s, -ОСН; 5, 19 (1Н, d s

J=5 Гц, С -H) 5,59 (2H б.S

С вЂ” 1

5,78 (1H, dd, J 5 Гц, JS Гц, С -Н); 5,83 (2Н, s, -СООСН p-), а

669 (1Н, в, N

) 7,12 (2Н, S Н

-NH ); 9,55 (1Н, й, J=S Гц, -CONH-) с-со в Х

Б м О сн2 ъ

OCP СООВ СН, 1274625

2 3

166-168 (раэл. ) 1775

1665

1780 1 740

1675

5,19 (1Н, d, (2Н, Ьв, б

dd, J; — 5 Гц

СНОСС(СН 127-130

-C,H0Ñ0CH CH 130-136 1780 .! II (разл. ) 1775

СН, О

58

Продолжение табл.6

2,41 (ÇH, s, g@ 3,58 (2Н, Ьв, Ж

С -H); 3,93 (ЗН, в, -OCH ); 5, 19 (1Н, d, J=5 Гц, С -Н) ; 5,62 (2Н, 5

Ъв, j 5, 78 (1Н, (Ы, .7.

СН2

-5 Гц, 28 Гц, С -Н); 6,88 (1Н, в,.

ВД ); 7,62 (1Н, Вв о о

7,67 — 8,00 (4Н, m, Q P 9,80 (1Н, d, J S Гц, -C0NH-) 1,14 (9H» s, -C(CH ) ); 1,48 (ЗН, й, 5 5 н 5 Гцэ, СЯ СНф,45 (ЗНн

Ъ

N СЯ ), 3,48 (28, Ьв, С -Н), N

3,82 (ÇH, в, -0СН );.

J=5 Гц, С -Н), 5,54

ГХ f;3 83 (18, 2

J 8 Гцэ С.,-Н) ; 6,69 (1Н, S H

6,86 (1Н, Ц, J=5 5 Г„, . Ц gg j — 3"

78 11 (2Нн 1>в, -NH ); 9,56 (1H с

J 8 Гц -СОМН-) 1,20 (ЗН, t, J=7Hz, -СН СН)) 1,51 (ЗН, d, 3=6 Гц ÑH СНЗ 2,45 (ÇH, N

Сн )3 755 (2Н3 bs> С Н) н

3,85 (ÇH, s, -ОСН ), 4, 16 (2Н, з

J=7 Гц, -СН СН ); 5,20 (1H, d, =5 Гц, С -Н); 5,55 (2Н, bs, 1274625

Г <1 (2

CCÍ O(CHH,),CCHH

148-152 1 785 (разл. ) 1730

1675

СН Х(СН 1 СН 107-108 1780

1670

Продолжение таб)л.б

); 5 81 (1Н, Йс1з J 2

5 Гц, J 8 Гц, С -Н); 6,72 (!Н, s, N ðф ) 6,81 (1H q Л6 Гц

I CH — СН ), 9,60 (1Н, а, J=8 Гц

-CONH-) 0,88 (ЗН, t, J 7 Гц, -(СН ) СН )

1,05 — 1,75 (4Н, m, -СН<СН СН СН )

N з,4з (зн, в, — СН з,м (зн, N

t, 77 Гц, -СН СН СН СН ); 3,55 (2Н, bs, С -Н), 3,87 (ЗН, s, -ОСН ), 5,23 (1Н, d, J=5 Гц, С --Н)"

5,43 (2Н, s, -СООСН О-); 5,62 (2Н, S

bs, . )586 (1Н, dd, J . СН25 Гц, J B Гц, С -Н), 6,74 (1Н, s, N

), 9,63 (1H, d, J 8 Гц

Н

-CONH-) 0,87 (ЭН, t, J 7 Гц, -(СН ) СНЗ)

1,0 — 1,7 (4Н, m, -СН СН СН СНэ)

2,25 — 2„55 (2Н, m, -СН СН СЧ СНэ) з

Ni

2,45 (ЗН, в, СН );3,33 (2Н, N

bs, С -H); 3,85 (ЗН, s, -ОСН );

5,20 (1Н, d, JI5 Гц, С -Н), 5,58 (2Н, bs, S

),5,88 (2Н, s, . сн>-ОСН 0-); 5,73 — 5,97 (1Н, m, .1 с -н); 6,70 (lH, g, БД ), 7,)н

1274625

62

Продолжение табл.б

Гидрохлорид

-СНОСО(СН ) СН 125-130 1780

II (раэл. ) 1760

СН3 О, 1667

g pqpg(g ) 128-1з "80

3 3 (раал. ) 1 755

СН3 О 1665

r. (2Н, bs, -NH ); 9,60 (1Н, d, J=9 Гц, -CQNH-) 0,87 (ЗН, с, д=б Гц, - (CH ) СН ), 1 15 — 1,70 (4Н, щ, -СН СН СН П» )

>,м (зн, н, .>-ь гн, д» Cjig,, фз, 54 (2Н, а,,„.>- сн,.

М

С,-Н); З,вб (ЗН... 0Д» ) 4 „

° »-6», — сн,сн,сн,сн,)

5,23 (1Н, d, J 5 Гц, С -Н), 5,59

S (2Н, bs ), 5,85 (1Н, dd, J

СН -

* 5 Гц, Л=в Гц, С„-Н); 6,76 (1Н, в, -иК ) ; 6 81 (1Н, (», Лб Гц, СН-СН ; ;9,65 (1н, (», J-В гц, -CONH-) 41 (9Н s, С(СНэ)э ) 1,51 (ЗН, Й,,>7 ru CH — CHP,50 (Зн, N

) СН >, з,ы (2н, ьв, с -н>;

IN

3,92 (ÇH, s, -ОСН ); 5,29 (1Н, й, S ,»ж5 Гц, С6-Н); 5,63 (2н.н bs сн,- (1Н, dd J=5Hz, Лгц, C<-H); -п(1Н s ), 6,91 (1Н, (», $ н . 7 Гц, QQ СНф, 75 (1Н, d, =8 гц, -унсо-) 1274625

64

Та блица 7

i,,С-сон

К

s " о

C00Rg Сн

Т. пл., С

ИК-спектр, (KBr), р (4 ) 3)3

l II

СН О

I (НЗ

140-142 (раэл.) 1785

1745

1680

Π— С-CKHQ3

Il

153-157 (разл. ) 1780

-СН- Π— С 0

I Il сн, о

-(н-о-с-с(сн ),"

И сн о

-СН вЂ” Π— С вЂ” О H

1 ll сн о

-сн-о-с о-(0)

1н, о

125 (раэл. ) 1740

1793

150-160 (разл.) 1742

1782

137-140

1750

1670 !

780

1770

1780

123-129 (разл.) -©

1740

1780

168 (разл.) 1740

1675

СООН

ЩОС ОС (С Нз ь

1780

127-128 (раэл.) 1743

1675

" Гидр охлорщт

Соль трифторуксусиой кислоты.

1274625

66

Таблица 8, -с-со н- о

ОСНОВ

N — N си с1 (cHH-èçîìåð)

C 00811 о

Т. пл. С

ИК-спектр (КВт), см: (4,,) Rg

М

8,01 (1Н, s, н 9,57 (1H, d, J 8 Гц, -CONE-) 1,2З (ЗН, t, .1-7 Гц, -СН СН ), 1,52 (зн, а, -s гц, СК-CHg 3;

3,49 (2Н, Ьв, С -Н); 3,84 (ÇH, в, 2.

-ОСН ) „ 4,19 (2Н, q, J 7 Гц, -CH

Сн ); 4,95 — 5,52 (ЗН, m, С -Н, 5 Гц, J 8 Гц, С -Н); 6, 71 (1Н, N в, ), 676 (1H, q, J5Гц

Н, сн — си т,>s (1н, ь., -нн );s,oi, (g ()(цц СН ) 125-130 1780

2, Ъ 3 1722

1670

-СЯО СОСНЯК 133-135 1778

1 1755 сн о

1670 яМР-спектр (а -DMSO), м.д.

0э87 (ЗН,t, 3=7 Гц (СН )з Снз)

1у,15 1 1 58 (4H1 йю СН СН .СН Снь)р

3,45 (2Н, bs, С -Н); 3,48 (2Н, 2

J 7 Гц, -СН<СН СН СН ); 3,83 (ÇH,s, -ОСН ); 5 10 (1Н, d, J 5 Гц, С--Н), 5,25 (1Н, dd, J s Гц, J 8 Гц,.

С ;Н); 5,30 (2Н, в, -СООСН 0-), 8

5,41 (2Н, Ъв, );6,71 (1Н,. сн;

Ю в,, ); 7,18 (2H, bs, -NH ), S. Н

) 5,81 (1Н, dd, J снг! 274625

J 8 Гц, -СОНН-) -C0NH-) Гидрохлорид (2 З (СК-Q) С(СЩ 145-147 7780

1742

++ 134-136 1790

СИ ОСОС(СН ) (раэл.) 1755

1680

" Оптический иэомер

68

Продолжение табл. 8

N (1Н в H ), 9,60 (1Н, d, М

1 н 17 (9НН в ю -С(СН,) ); 1,52 (ЗН, 6,,1 6 Гц,- Я-13,54 (2Н, Ьв, СН3

С -Н), 3,92 (ЗН, s, -ОСН ); 4,98 "5 50 (ÇH, а, С -Н, 5

CHg—

5,87 (1Н, dd, Л-5 Гц, Я-8 Гц, I

С -Н); 6,65 (1Н, в,, :i) 6,97H

-CH—

7,24 (1H ш — 8,24 (1Н, в, СИЗ

H 5 55 9,.УЙ (1Н, d J8 Гц

1,17 (9Н, в, -С(СН ) ), "3 49 (2Н, bs, С -Н), 3,93 (ЗН, в, -ОСН )

4,95 - 5,40 (ЗН, щ, С -H);» - СН2+

5,60 — 6,02 (ЗН, m, -СООСН вЂ”, М

С,-Н) 6,91 (1Н, в );8,00

S Н . N (1H, s, Н) 8,83 (1Н, d, Л (г/

9 Гц„-CONH-) 1274625

70

1

1

1

1 сл) о л

M л сс1 л сч сч в л

О О

О1 сЧ

° л

О О !!

О1

Р1 в . л о о

00 л л ь о V« ь у с«

1 л О а а сч сч л л л

О О

00 00 л а л о о О л

° л о

M а

« 1

00 л л о л ь и!

l сч «съ

° О л о э л св) - сЧ а л а

О О О

00 Ф с ъ а л о о л л CV л л

О О ч о

Ch с 1 «Ч а л о о

00 л в а о о

О\ с 1 л л о о м а л

«Ч Ill

«Ч ь сЧ и о сч

C)

vi сл) л л о «1 м л

CV 04

° а

О О и ч л л

О О ч

00 л сч «ч а в л о о о

О\

«с) л о о

V1 л о сч о

«Ч О

h. с« о о с«1 «ч л О о о сЧ л о о л о о

1 сЧ л л

«Ч

1

< сч л

1 1 4

Ре Э

Р Ф

N Л

И

Э Э л

N Pa .Р

Ф °

Я,"4

1 — (Г! ° о х

4 и

el и

:1=

Х Ж 4 к и Й с

° 4 О Э

° -«гч «0 о Î m Р

О О g о и й ь сЧ О :ф

Р °

Р

Ф Э

«d О

О N

Ф al

О О е-4

И !4

Ф ш сс) О ю сч

1 Е4 -« л! Л

° «÷

С! 4

Э .Р

° ° о о

Н !4

Р« Р«

5. о о о л Рю

1 О с-«3 лз

c3 Xm а m«d ,л л Ф Р,,а «d с о

«d 00 Р И k е4 О О м м УФ

04 С4 1 л а 3

«Ч О

t ю л а а

CV СЧ а а»

1 о а и сч! о о I о о

u л сР u I

Э. 1 л v 1

° л Ф л О 1

«d Q 1

U т-4 1

Э Э

«d О 1

«44 ° 1

° л л v

72!

274625

I

1

1 ! .1

I

1

1 ! О1 0 Ch ф ф Ch

Л сЪ л с Ъ а В л «л о о ! о о

О1 с Ъ л

О ф О1

С ) а л о о

СЬ

4 Ъ л о ф л л о 0 ф

4Ъ л л « о

I 1

I 1 ф

В Л о о

Ч1

Ch

4ФЪ

° В о о

ОЪ (Ъ

В о

1 I

1 ь

vi ф л л а о о

Ч4

Ch

0Ъ CV л а о о ф

В о

1

1 I I ь

Ч4

О1

4 Ъ Ва а о о а

Ch

4"Ъ

В о ч(СЧ л а о о

1 I 1

I I

4Ч а! О 1

РЪ а—

В a о о ч!

00 л сЧ

Л В о ь

I I I

C) ч4

I ) о о

Vr

Оь (Ъ а о

Ch an ф ф

«,л а (Ч a a о о о р а

° (Ч ь

vI л

4Ч CV

В Л о р ф 4Ъ л, ", (Ч

О ср

an СЧ

Л В о

CV а о

О1

С Ъ

В « о о ч4 о

ca0 сп 4Ъ

Л 4Ч

° °, о

СЬ

4ФЪ В м

В а л о о о

V vr

44Ъ

% % л а « В СЧ о о о ч! ю ю ь е, ! о Й л р, о.

)4 ф

Ухе е ое щ

g цй

1Ъ ° 4

В Н

3 е о о м, р, 4 В4 g Е

О Оad

4В ф °

Рю «.4 и но сч л л л

1 I Ch

С4 е ре ф а. л е

Й ad я а

Е Е 4

° л g U ф р, 43 е - u г.4: «4

Ф4М И

О

4Ч

Я .р

° — СЧ 1

I Е ° а 1ч

И ф е -л .л о е о м е

3 0 о м о о .Е 14 М

M р, р, 1 1

444 ad х х о о х

О Ca,Î, лхо

1 И и о «о х о с6 а0 я.р 60 4 Cf

ad е-4 р, I4 УОХ

Ik A а44

U ф! л и

Ф е

° л о е о

U U

Е ю.4

Е Cd

W U

° л

1274625

74

Таблица 10

N А — COSH

HCi H25 / N СНУ2

С008, Испыт уемый микроорганизм

Извлечение из мочи,Е

Соединение

T " I

-СН Осос(СН ) N=N

33 / ) Ь=Ж

То же « /

СНЗ

45,1

М.luteus

-СН 1

АТСС9341

32,0

То же

-СНФ

33,1

То же

35,0

47,0

Kl.pneumoniae. АТСС1003 1

М.luteus

28,8

АТСС934!!!

0-4 часа, среднее значение иэ 5 опытов °

Таблица 11

Испытуемое соединение Ч S

NH Ф Х с сонн т 1ЯХ

2 -N1! р Ж - сн2 / (-OONo СН (сом)

g 3-с-001 на

S осн

N — Х сн,-lE)J. с00 О с1

СИН

С- (сии)

Il ж-ОСН>

Т же -СН вЂ” ОСОС(СНА 3

1н, ;СН ОСОС (СН ) в з N — Оси (СИН) То же

II

N — ОН я — ч

Ю 01 й= сн,