Способ получения производных индолизина или их фармацевтически-приемлемых солей с кислотой

 

Изобретение касается производ- .ных индолизина, в частности соединений формулы 1 отгоняют растворитель, маслянистый остаток извлекают сухим эфиром и кристаллизуют. Испытания I показывают, что они оказывают действие на сердечно-сосудистую систему: замедляют сердцебиение, уменьшают артериальное давление, проявляют - антиадренергический эффект, вызывают расширение венечных сосудов, сокращают потребление кислорода сердечной .мышцей и в целом превосходят по эффекту, известные бутопрозин и амиодарон. 1 табл. ч (Л |С 00 s| «ч ел СМ

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

А3

„„SU„„1287751 (51)4 С 07 В 471 04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ !

°

К IlATEHTV (53) 547. 759. 3.07 (088.8) (56) Патент Великобритании

Р 1518443, кл. С 2 С, 1978.

CH=CH — C= СС вЂ” CB1

1 сн= сн — н — с — с 0) — л-0 — (сн ) — - ъ1В н

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3801012/23-04 (62) 3213301/23-04 (22) 12.10.84 (23) 05. 12.80 (31) 7942146 (32) 06 ° 12 ° 79 (33) GB (46) 30.01.87. Бюл. Ф 4 (71) С.А.Лабаз-Санофи Н.В. (72) Жильбер Россель и Анри Иньон где R — этил, фенил; R — - н.пропил, н.бутил, А — 3,5-дихлор (или дибром) бензоил или 2,3-дихлорбензоил, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотой, которые проявляют антиадренергическое действие и могут быть использованы в медицине ° Для выявления активности в ряду производных-индолизина были синтезированы новые .

Получение .?.ведут из соответствующего индолизина и N-хлорсукцинимида в среде дихлорэтана при 0-10 С. Затем (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИНДОЛИЗИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТОЙ (57) Изобретение касается производных индолизина, в частности соединений Формулы Х отгоняют растворитель, маслянистый остаток извлекают сухим эфиром и кристаллизуют, Испытания 7, показы- вают, что они оказывают действие на сердечно-сосудистую систему; замедляют сердцебиение, уменьшают артериальное давление, проявляют d. — и leal антиадренергический эффект, вызывают (Я расширение венечных сосудов, сокра" (;© щают потребление кислорода сердечной .мышцей и в целом превосходят по эффекту, известные бутопрозин и амиодарон.

1 табл.

1287751

Кислый оксалат 1хлор-2-фенил-3-(4(3 — ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5дихлорбензоил) -индолизина

136 (изопропанол, гептан) Кислый оксалат 1хлор-2-этил-3- (4(3-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3,5дибромбензоил)-индолизина

Кислый оксалат хлор-2-этил-3-14(3-ди-н-бутиламинопропил)-окси3,5-дибромбензоил индолизина

Кислый оксалат 1хлор-2-фенил-3- (4(3-ди-н-пропиламиHOTIpOIIHJI) окси-3,5дибромбензоил)-индолизина

Кислый оксалат хлор-2-фенил-3- 14(3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5дибромбензоил)- индолизина

1-хлор-2--фенил-3(2,3-дихлор-4-(3ди-н-пропиламинопропил)-окси-бен- 136 зоил)1-индолизин (гептан)

Фармакологические испытания, Известны производные индолизина, имеющие фармакологические действия, дающие положительный эффект при лечении грудной жабы и аритмии сердечной деятельности. Например, 2-этил3- (4-(3-ди-н-бутиламинопропил)-окси/ бензоил)-индолизин, известный под наименованием "бутопрозин", оказывает следующие действия на сердечно-сосудистую систему: замедление сердечной деятельности, уменьшение артериального давления, Ы-антиадренергический эффект, -антиадренергический эффект, расширение венечных сосудов.

157 (изопропанол) 140 (изопропанол) 172 (изопропанол) 146 (изопропанол) Получают 18,3 г кислого оксалата

1-хлор-2-этил-3-(4-(3-ди-н-пропил- 4О аминопропил)-окси-3,5-дихлорбензоил)индолизина. Выход 30%, т.пл. l41 C.

В результате использования соответствующих исходных веществ и применения методики описанного примера 45 получены следующие соединения:

Соединения Т.пл., С

Кислый оксалат 1хлор-2-этил-3-14-3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5дихлорбензоил)-ин- 129 долизина (этилацетат)

Кислый оксалат 1хлор-2-фенил-3-(4(3-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3 5дихлорбензоил)-индолизина

156 (изопропанол) Изобретение относится к новым производным индолизина общей формулы

Ri R 5

С вЂ” Л вЂ” Π— (CH j —

11

О г12 где R — этил или фенил, R — н-пропил или н-бутил, 10

А — 3,5-дихлор (или дибром)бензоил или 2,3-дихлорбензоил, или их фармацевтически приемлемым солям с кислотой, которые обладают антиадренергическим действием..

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценным фармакологическим действием, 20

Пример. Кислый оксалат 1хлор-2-этил-3-(4-(3-ди-н-пропиламинапропил)-окси-3,5-дихлорбензоил1индолизина.

К раствору 57,052 (0,12 моль)

2-этил-3- (4-(3-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3,5-дихлорбензоил1-индолизина в 1100 мл дихлорэтана вводят по порциями 26,8 г (0,2 моль) М-хлор1 сукцинимида в течение 2 ч при 0-10 С

Ф

Раствор дихлорэтана перемешивают 1 ч

1и промывают 500 мл воды.Растворитель отгоняют под вакуумом и маслянистый осадок извлекают сухим этиловым эфиром. Затем эфирный раствор кислого оксалата рекристаллизуют в этилацетате.

Однако указанное соединение вызывает лишь незначительное увеличение притока крови к сердечной мышце, поскольку оно проявляет присущее ему действие лишь на несколько минут после внутривенного введения.

1287751

Согласно изобретению найдено, что полученные соединения, обладающие более широким спектром свойств, характеризующихся воздействием на сердечно-сосудистую систему, наряду с мень- 5 шей токсичностью они способны в заметной степени и на больший период времени усилить приток крови к миокарду в сравнении с бутопрозином, причем соединения по изобретению снижают частоту сокращения сердечной мышцы и артериальное давление.

Кроме того, они обладают более сильным Р-антиадренергическим действием. При минимальной дозе, требуемой,цля обеспечения замедления деятельности сердца, понижения артериального давления, А-антиадренергического эффекта и расширения коронарных сосудов в значительной степени у производных индолизина по изобретению Р -антиадренергический эффект сильнее.

Соединения по изобретению сокращают потребление кислорода сердечной мышцей, вычисляемое путем умножения разницы содержания кислорода в артериальной крови и венозной крови на величину потока крови в сердеч-30 ной мышце. Следовательно, соединения по изобретению вызывают значительное уменьшение артериально-венозного различия, что вызывает уменьше)ние потребления кислорода, без умень-35 шения способности сердечной к сокращению,.несмотря на увеличение кровообращения в венечных сосудах сердца.

Кроме того, производные по изобретению менее токсичны, чем известные 49 соединения.

Испытания по "острой токсичности, проведенные путем внутривенного введения и приема через рот, показали, что летальные дозы соединений по 45 изобретению выше, Так, при введении соединений по изобретению собаке через рот в условиях длительного лечения не обнаруживают никакой кардиологической ток- 50 сичности, проявляющейся в аритмии сокращений желудочков сердечной мышцы.

Производные индолизина по изобретению проявляют более слабое действие в отношении сокращаемости сердечной 55 мышцы, чем у бутопрозина.

Антиадренергические воздействия.

Задачей данного испытания было определение способности исследуемых соединений понижать кровяное давление, повышенное посредством эпинефрина (анти- -эффект), и уменьшать частоту сокращений сердечной мышцы, вызванную также эпинефрином (анти$-эффект) у собаки, предварительно анестезированной фенобарбиталом и обработанной антропином.

Анти- (-эффект.

Сначала для каждой собаки установили дозу эпинефрина, вызывающую устойчивое повышение артериального кровяного давления приблизительно на

100 мм рт.ст. (доза составляла 510 мг/кг), Затем ввели установленную дозу эпинефрина и внутривенно — дозу испытуемого соединения. Выраженное в процентном исчислении снижение кровяного давления, вызванное исследуемым соединением, регистрировали в сравнении с достигнутым прежде увеличением кровяного давления (около

100 мм рт.ст.)..

Анти- Р -эффект.

Во время того же испытания, эпинефрин вызывал также воспроизводимое увеличение числа сокращений сердца до 70 ударов в минуту. Процентное уменьшение числа сокращений сердца, ранее ускоренного эпинефрином, под воздействием исследуемого соединения регистрировали в сравнении с предварительно установленной степенью тахикардии (около 70 ударов).

Результаты сведены в таблицу.

Переносимость сердцем и общая токсичность при длительных испытаниях на токсичность полученных соединений при дозировке 200 мг/кг в сутки и приеме через рот у собаки не вызывали нарушения ритма сердечной деятельности и не сопровождались смертельным исходом. В то время как бутопрозин, как было установлено, вызывает аритмию желудочков сердца при приеме через рот у собаки при дозировке до

50 мг/кг в сутки, причем летальйая доза данного соединения составляет

50-100 мг/кг в сутки.

Формула из обретения

Способ получения производных индолизина общей формулы

СХ г 4

rR

1 С-А-МНъ)з N О

И р

5 12Я77 )1 где R, — этил или фенил, К вЂ” н-пропил или н-бутил

А — 3,5-дихлор(или дибром)бензоил или 2,3-дихлорбензоил, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотой, заключаюшийся в том, что производное индолизина общей формулы Bg

1 12

-А-О-(СНг) ь-Ю ц

Соединение

Доза, Анти- Антимг/кг эффект эффект

3,5"Дихлорбензоил,С Н

3,5-Дихлорбензоил

Н-С Н, Н-С,Н, i0 ++ ++

10 +++ ++

3H÷

10 +

10 ++ ++

II р и м е ч а н и е : (+) — снижение повышенных кровяного давления или частоты сокращения сердца, менее чем на 507 (++)- снижение повышенных кровяного давления или частоты сокращений сердца, на 507 и больше, (+++) — полное снижение повышенных кровяного давления или частоты сокращений сердца, Составитель И.Бочарова

Редактор М.Келемеш Техред И.Попович

КоРРектор Г.Решетник

Заказ 7732/б1 Тираж 371

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

3,5-Дибромбензоил

Бутопрозин

Амиодарон где R,,R > и А — имеют указанные зна1э чения, подвергают взаимодействию с И-хлорсукцинимидом в среде органического

5 растворителя, такого как дихлорэтан, при температуре от 0 С до комнатной с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде

- фармацевтически приемлемых солей.