Способ получения производных ароматических аминоспиртов или их фармакологически приемлемых солей
Изобретение касается производных ароматических аминоспиртов, в частности получения соединений общей ф-лы AR-CH-NH-CR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>-CR<SB POS="POST">3</SB>R<SB POS="POST">4</SB>-OH, где AR - а) @ , б) @ , в) @ , г) @ , д) @ , е) @ , которые могут быть моноили дизамещены, содержать не более четырех атомов углерода и выбраны из группы, включающей галоид, CN, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкоксил (каждый из которых может быть замещен OH или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>-алкоксигруппой), галоид-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>-алкил (или алкоксил), S(O)<SB POS="POST">N</SB>R<SB POS="POST">5</SB> при N= 0-2 и R<SB POS="POST">5</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>-алкил, который может быть замещен OH или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>-алкоксигруппой, AR может быть замещен имидазолильной или морфолиновой группой R<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил, замещенный оксигруппой, или ее моноэтиловый или монометиловый эфир R<SB POS="POST">2</SB>-H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил, оксиметил, моноэтиловый или монометиловый эфир R<SB POS="POST">2</SB>-H, CH<SB POS="POST">3</SB> R<SB POS="POST">4</SB>-H R<SB POS="POST">1</SB>-R<SB POS="POST">4</SB> вместе содержат не более пяти атомов углерода или группа -CR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>-CR<SB POS="POST">3</SB>-OH R<SB POS="POST">1</SB>-R<SB POS="POST">4</SB> может представлять собой кольцо циклогександиола -CH-CH(OH)-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">3</SB>-CH-OH, или их фармакологически приемлемых солей, обладающих биоцидной активностью к патогенным и опухолевым клеткам, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут восстановлением никола монджелли фабио аниматиметноD oF pRoDUcING нYDRоснLоRIDеS oF DеRIVатIVеS oF DISтамINе аIт - италияIт - италия Iт - италия Iт - италияИзобре
СОЮЗ СОЕЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 С 215/28
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К IlATEHTY
1я li ма
Б fbi !О; ЕКА
° 62
Е2, д) е) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
1 (21) 3744951/23-04 (22) 16.05.84 (31) 8313571 (32) 17.05.83 (33) GB (46) 07 ° 01.90. Бюл. Р 1 (71) Дэе Велкам Фаундейшн Лимитед (СВ) (72) Кеннет Вальтер Бейр (VS) (53) 547.233.07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. — M.: Мир, 1973, ч. 1, с. 482-3. (54) CIIOCOF. ПО!ТУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
AP0MATIPKCSMK АМИНОСПИРТОВ ИЛИ ИК
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных ароматических аминоспиртов, в частности получения соединений общей ф-лы Ar-CH-NH-CR,R ÑR К -ОН, где
Ar„.SU„„1535377 А 3
2 которые могут быть моно- или дизамещены, содержать не более четырех атомов углерода и выбраны из группы, включающей галоид, CN, С,-С -анкил, С С 3 алкоксил (каждый иэ которых мо жет быть эамещен ОН или С,-С -алкокси группой), галоид-С,-С. -алкил (или алкоксип), $(0) К при n=O-2 и R>—
С,-С2-алкил, который может быть замещен ОН илн С,-С -алкоксигруппой, Ar может быть замещен имидазолипьной или морфолиновой группой; R — С1-С алкил, замещенный оксигруппой, или ее моноэтиловый или монометиловый эфир, R 2 — Н, С,-С -алкил, оксиметил, моноэтиловый или монометиловый эфир; ф
R — Н; СНэ, R4 — Н; R 1-Р вместе содержат не более пяти атомов углерода или группа -CR,R,-CR3-0Н может представлять собой коль о иклогександиола -СН-СН(ОН) †(СН ) -СН-ОН, или их фармакологически приемлемых солей, обладающих биоцидной активностью к патогенным и опухолевым клеткам, что может быть использовано в медицине.
Цель — создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут восстановлением соединения ф-лы Ar-CHN-CR R — 4
-СК К ОН, где Ar, R,-R см. выше, с 3 помощью комплексного гидрида металла или водородом в присутствии металлического катализатора. При необходимости снимают защитную группу и вьщеляют целевой продукт в виде основания или его необходимой соли. Новые сое- ф4 дикения обладают в противоположность аналогам противоопухолевой активностью при дозе 85 †1 мг/кг. 8 табл.! 535377
Н0
Н0
10!
50
Изобретение относится к способу получения новых производных ароматических аминоспиртов общей формулы где Ar выбран иэ группы, содержащей группу формул
OO Q 0 (-!(-) которые могут быть замещены одним или двумя заместителями, содержащими вместе не более четырех атомов углерода и которые выбраны иэ группы, содержащей галоид, цианогруппу, С,-С алкил или С,-С -алкоксил, каждый из которых может быть замещен гидроксиили С,-С -алкоксигруппой, галоидэа30 мещенный С„-С -алкил или алкоксил, группу S(0) „Р, где п — целое число или 2 а R — C -С алкип который может быть эамещен гидроксилом или С,-CI-алкоксигруппой, Аг может
35 быть также замешен имидаэолильной или морфолиногруппой;
R — С -С -алкил замещенный оксиЪ группой, или ее моноэтиловый или мо40 нометиловый эфир;
R < — С „-С -алкил, водород, оксиметил, моноэтиловый или монометиловый эфир;
R — водород или метил;
R -H;
R „Р, Р з и R, взятые вместе, содержат не t âëåå 5 атомов углерода, или группа может образовывать кольцо циклогександиола или кх фармакологически приемлемых солей.
Соединения формулы (1) обладают биоцидной активностью по отношению к патогенным и опухолевым клеткам.
Целью изобретения является разработка способа получения новых производных ароматических аминоспиртов, обладающих противоопухолевой актив ностью — новый вид активности в этом
P PY °
Пример 1. 2- ((Ь-Хризенилметил)амино -2-метил-1,3-пропандиолхлоргидрат.
В колбу Эрленмейера емкостью 2 л добавляют б-хризенкарбальдегид (21,2 r, 82,7 ммоль), 2-метил-2-амино-1,3-пропандиол, (9,13 r, 86,8 ммаль), пара-толуол(моно)сульфокислоту, !1 0 (О 5 r, 2,5 ммоль) и 500 мп толуола, Смесь нагревают до температуры кипения и поддерживают при этой температуре в течение нескольких минут, вода при этом испаряется (2-3 мл). Полученный в результате раствор золотистого цвета охлаждают до комнатной температуры, .разбавляют при помощи 500 мл абсолютного EtOH и перемешивают в течение ночи. В реакцию добавляют NaBH>CN (957, 2,51 r, 42 ммоль). После его растворения добавляют индикатор (бромкрезольную зелень, 5 мг), В полученный в результате голубой раствор добавляют 5 капель 1 М раствора НС1 в абсолютном
Et0H каждые 15 мин. Через три дня индикатор становится зеленым, потом желтым и в колбе появляется обильный белый осадок. Затем в колбу добавляют 10 мп I М раствора НС1 в абсолютном EtOH, Реакцию разбавляют в четыре раза абсолютным простым эфиром и перемешивают в течение 1 ч. Осадок затем отделяют фильтрацией через воронку с пористой стеклянной пластинкой и отжимают до сухого состояния. Фильтровальную лепешку тщательно промывают 5 250 мп 207. †но раствора соляноь кислоты, прессуют с целью сушки, а затем промывают 4 раза порциями по
500 мп СН С1, снова прессуют и сушат отсасыванием жидкости. Твердое веще40
5 153537 ство растноряют в 1400 мп абсолютного EtOH. В смесь добавляют 1 мл 1 И раствора НС1 и абсолютном EtOH и 5 г
Калгона (торговая марка) активироФ
5 ванного древесного угля, смесь подвергают кипячению и фильтруют через подушку иэ Целита (торговая марка) .
Прозрачный желтый раствор концентрируют до объема 500 мл и разбавляют в 2 раза при помощи абсолютного Et q0 °
В результате последующей кристаллизации (2х) из смесей СНз ОН (Е t O (1) 37 получают 18, 07 г (57,2X) с температурой точки плавления 241-243 С (разложение) 2- ((6-хриз енилметил) амино)-2-метил- l, 3-пропандиолхлоргидрата.
Пример ы 2-49. Используя методы, аналогичные описанным в примере
1, и используя соответствующий альдегид и аминоалканол в качестве исходных продуктов получают следующие соединения формулы (I) н форме их хлоргидратов (табл. I). 25
Пример 50. А. 2- ((6-Хризенилметил)амино)-2-метил-l,3-пропандиолметансульфонат.
В колбу емкостью 12 л с круглым дном, снабженную мешалкой, располо- 30 женную сверху, холодильником, термометром и ловушкой Дина-Старка добавляют хризен-6-карбальдегид (260 r, 1,01 моль), 2-а:зно-2-метил-l, 3пропандиол (213 r, 2,03 моль), моногидрат пара-толуол(моно)сульфокислоты (20,8 r, 0,104 моль) и 3,8 л толуола. Смесь кипятят при перемешинании с удалением воды в течение 2 ч (или до тех пор, пока вода уже не будет собираться в ловушке). Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют при помощи 3,8 л абсолютного EtOH. Порциями в перемешиваемую смесь добавляют твердый бо- 45 рогидрид натрия (46 г, 1,22 моль), при этом с использованием внешнего охлаждения температуру поддерживают на уровне 25-30 С. После того, как процедура добанления завершена, ре- 5р акционную смесь перемешивают еще в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют под вакуумом до объема 800 мл, поддерживая температуру колбы 40 С 55 или ниже. Шпам разбавляют водой (6 л) и охлаждают до ) С °
Твердое вещество удаляют фильтрацией и промывают водой (2 х 1,5 л).
7 6
Затем твердое вещество суспендируют н смесь абсолютного этилового спирта или метилового спирта (2,5 л) и метан(моно) сульфокислоты (107,2 r, l, l 2 моль) . Полученный н результате раствор фильтруют и разбавляют при помощи 5 л толуола. После кристаллизации в течение ночи при комнатной температуре смесь охлаждают до теь пературы 5 С, которую поддерживают в течение 1 ч, а затем фильтруют. Твердое вещество промывают при помощи толуола (100 мп) и сушат, в результате чего получают 417 r (98X) 2- ((6хризенилметил)амино )-2-метил-l,3-пропандиолметансульфоната, температура плавления 239-240 С (разложение).
В. 2- ((6-Хризенилметил)амико)-2метил-1,3-пропандиол.
В энергично перемешиваемый раствор хлоргидрата 2- ((6-хризенилметип) амино)-2-метил-1,3-пропандиола из примера 1 (20 r, 52,36 ммоль)в смеси
СН OH (200 мл) и воды (800 мл) по каплям в течение 10 мин добавляют
1 М раствор NaOH (55 мл). Полученный в результате осадок выделяют фильтрацией и промывают теплой водой (4
500 мл), а затем ЕФ. О (1 л), сушат отсасыванием и помещают в вакуумную печь, в которой его выдерживают в течение ночи. Было получено нсего
17,43 r (96,4X) 2- ((6-хризенилметил) амино)-2-метил-1,3-пропандиола с температурой плавления 200-202 С.
С. 2- ((6-хризенилметил)амино)-2метил-l, З-пропандиоллактат.
Смесь свободного основания 2- ((6хриэенилметил)амино)-2-метил-1,3-пропандиола (3,45 г, 10 ммоль) и молочной кислоты (1,04 r 10 ммоль) в
СН ОН (500 мл) доводят до кипения и фильтруют через воронку с пористой стеклянной пластинкой. Растноритель удаляют с использованием роторного испарителя, в результате чего получают белое твердое вещество, Оно кристаллизуется (смесь СН H/Et 0)
3 раза, в результате чего получают
1,84 г (42,27) лактата 2- ((6-хризенилметил)амино)-2-метил-1,3-пропандиола, температура плавления 163164 С.
D. 2- j(6-Хризенипметил)амино)-2метил-l,3-пропандиолцитрат.
Смесь свободного основания 2- ((6хриэенилметип)аминоJ-2-метил-l, 3-пропандиола (3,45 г, 10 ммоль) и лимон1535377 ной кислоты (1 92 г, 100 ммоль), в
СН ОН (500 мл) нагревают до тех пор, пока она не растворится, затем смесь фильтруют через воронку с пористой стеклянной пластинкой. Далее растворитель удаляют, в результате чего получают неочищенный продукт — белое твердое вещество. Его доводят до кипения в абсолютном EtOH (2 300 мп) и фильтруют, в результате чего получают белое твердое вещество. Затем его подвергают рекристаллизации 2 ° (смесь СН ОН/Еt О), фильтруют и сушат в течение ночи в вакуумной печи, 15 в результате чего получают 1,24 г цитрата 2- ((6-хриэенилметил)амино)2-метил-1,3-пропандиола, температура плавления 146-151 С.
Е. Оксиэтансульфонат 2- ((6-хризе- 20 нилметил)амино)-2-метил-1,3-пропандиола.
Метансульфонат 2- ((6-хризенилметил)амино)-2-метил-1,3-пропандиола (10,0 г, 26,63 ммоль) нейтрализуют при помощи 1 н. раствора NaOH (30 мл) в смеси СН ОН / вода 200/800 кп. Образующееся белое твердое вещество отделяют фильтрацией, промывают последовательно теплой водой (3 500 мл) ° 30
СН ОН (200 мл) )» Et 0 (2<500 мл), жидкость частично удаляют отсасыванием, а затем снова суспендируют в
СН10Н (500 мл) . В суспензию добавляют 0,43 мл водного раствора 2-оксиэтан(моно)сульфокислоты (30 мл).
При слабом нагревании получают раствор, который затем фильтруют, растворитель удаляют на роторном испарителе, в результате чего получают влаж-40 ное белое твердое вещество. Его растирают с сухим Et>0, в результате чего получают 2-оксиэтансульфонат-2 (6-хризенилметил) амино )-2-ме гил-1, 3пропандиола. 45
Пример ы 51-66. Используя методы, аналогичные описанным, получают следующие соединения формулы (Т) в форме их солей метансульфоната (табл. 2).
Пример 67. 2- ((6-Хризенилметил) амино )-2-метил-1, 3-пропандиолдиацетат.
Смесь хлоргидрата 2- P(6-xpvsei< 55 метил) амина)-2-метил-1, 3-пропандиола (5,0 r, 13,1 ммоль) и ацетилхлорида (5,0 мл, 70,3 ммоль) кипятят в сухом ТГФ (200 мп) в атмосфере азота в течение 12 ч. Реакционную смесь сливают в насыщенный раствор ИаНСО (500 мл) и экстрагируют при помощи
Et ОАс (3 500 мл). Слои Et OAc соединяют, сушат (К СО >) и фильтруют, в результате чего получают слегка желтую прозрачную жидкость. После выпаривания растворителя получают не совсем белое твердое вещество. Его рекристаллизуют иэ смеси толуол/гексан
1:1. После фильтрации и сушки получают 3,67 r (65,27) 2- ((6-хриэенилметил)амино)-2-метил-1,3-пропандилдиацетата, температура плавления 136137,5 С.
Пример 68. Метансульфонат мезо-3-((6-хризенилметил)амино)-2,4пентандиола.
В колбу с круглым дном добавляют ацетат меэо-3-амино-3-метил-2,4-пентадиола и равномолярное количество метилата натрия и СИ ОН (100 мп).После нагревания с тем, чтобы обеспечить растворение, растворитель удаляют »а роторном испарителе, а после добавления хризен-6-карбальдегида реакция протекает в соответствии с процедурой восстановительного аминирования, описанной в примере 50, в результате чего получают метансульдюнат мезо-3- ((6-хризенилметил)амино)2,4-пентандиола с температурой плавления 221-223 С (CP OH/Et <О).
П р и M е р ы 69 и 70. 2-р- ((3Фторантенилметил)амино-1-,3-4-циклогександиолметансульфонат и 2-р- ((6хризонилметил)амино)-1-d,3-d-циклогександиолметансульфонат.
Используя процедуру из примера
50, соединение 42 превращают в его свободное основание. В результате добавления эквивалента метан(моно) сульфокислоты (99,57) и последующей кристаллизации (смесь EtOH/Et О) получают 2-р- ((3-фторантенилметил)амино)-1-Ы,3 Ы-циклогександиолметансульфоиат, температура плавления 214216 С (разложение), 2-8- f(6-хризенилме тил) амино 1-1-d, 3- Ы-цикло гександиолметансульфонат, температура плавления, 280-28! С (разложение), получаю1 иэ соответствующего хлоргидрата при помощи аналогичной процедуры.
Пример 71. Метансульфонат (+2)-(2R„, 3RS, 4Р „)3- С(6-хризенилметил) амино )-3-метил-2, 5-пентандиола.
В колбу с круглым дном добавляют (1-) †(2R» 3RS, 4R„) 3-амино-3-метил5377
10
153
2,4-пентандиолацетат и равномолярное количество метилата натрия и СНзОН (100 мп). Растворитель затем выпаривают на роторном испарителе, а после добавления хризен-6-карбальдегида продолжается реакция восстановительного аминирования, описанная в примере 1, в результате чего получают (+2)- 2Р „, ÇRS, 4R„)3- Г(6-хризенилметип)амина)-3-метил-2,5-пентандиолметансульшонат с температурой плавления
182-183 С (разложение) (смесь EtOH/
Е О).
Пример 72. (+ -) (2Rx,ЗЯ„)-2((6-хриэенилметил) амино)-2-метил- l, 3бутандиолхлоргидрат.l/ÇH O.
В колбу с круглым дном добавляют (1 -)-(R„, S „)-2-амино-2-метил- l, 3бутандиолацетат и равномолярное количество метилата натрия и СН ОН (100 мл). После нагревания растворитель удаляют на роторном испарителе, а после добавления хризен-6-карбальдегида продолжается реакция восстановительного аминирования, описанная в примере 1, в результате чего получают (+-) (2R„, ÇS „)-2-((6-хризенилметил)амино72-метил-1,3-бутандиолхлоргидрат 1/ÇH О с температурой плавления 238-239 C (разложение). (смесь EtOH/Е О).
Пример 73. (+ ) (2Rê,ÇS )-2((9-антраценилме гкл) амина )-2-метил
1, 3-бутандиолхлоргидрат Н О.
В соответствии с процедурой, описанной в примере 73, антрацен-9-карбапьдегид и (+-)(Р,„,Я „)-2-амино-2метил вЂ,3-бутандиолацетат дают (+-) (2R„, В„)-2- ((9-антраценилметил)амино)-2-метил-l,3-бутандиолхлоргидрат
>И<0 с температурой плавления 216217 С (разложение) (EtOH/Et <О) .
Пример 74. (+-) (2К„,ÇR „)-2((6-хриэенилметил) амино)-2-метил- l, 3бутандиолхлоргидрат.
Используют процедуру, описанную в примере 73, иэ хризен-6-карбальдегида и (+-) (2R „, ЗР „)-2-амино-2-метил), 3-бутандиолацетата получают (+-) (2R >,3R „) -2- ((6-хриз енилметил) амино )2-метил- l, 3-бутандиолхлоргидрат с температурой плавления 236-237,5 С (разложение), (CH ОН/Et<О).
П р и и е р 75. (+-) (2R»2S „)-2((3-фторантенилметил) амина )-2-метил1, Ç-бутандиолхлоргидрат.
Используя процедуру, описанную в примере 73, иэ Фторантен-3-карбальде"
55 гида и (+-) (2Р,,ÇS „)-2-амино-2-метил1, 3-бутандиолацетата получают (+-) (2R „, 2S „) -2- ((3- фторантенилметил- . амино )-2-метил- l, 3-бутандиолхлоргидрат с температурой плавления 242243 С (разложение) (EtOH/EtyO).
Пример 76. (+-) (2К„,,38„)-2((6-хризенилметил) амино )-2-метил- l, 3бутандиолметансульфонат °
Используя процедуру восстановительного аминирования, описанную в примере 50,из двух промежуточных соединений в примере 73 получают (+-) (2R„,3S„)-2- ((6-хризенилметил)амино)2-метил-1,3-бутандиолметансульфонат с температурой плавления 220-221 С (разложение) (EtOH/Et>O).
П р н м е р 78. А. 2- ((6-Хриэенилметил)амино)-2-метил-1,3-пропандиол.
В колбу с круглым дном, снабженную ловушкой Дина-Старка, холодильником, магнитной мешалкой, в токе азота добавляют хризен-6-карбальдегид (12,82 r, 0,05 моль), 2-метил-2-амино-1,3-пропанол (5,26 г, 0,05 моль), и-толуолсульфоновую кислоту (10 мг) и PhCH (500 мм).
Смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 4 ч, Как только раствор становится прозрачным, добавляют охлажденный гексан 50 мп.
Затем смесь оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Образующееся твердое вещество фильтруют, промывают гексаном (3 ° 200 мл) и сушат под вакуумом в течение ночи при 80 С, получая 8,01 r (46,71) названного выше продукта, температура плавления 13)-132,5 С.
В. 2- ((6-Хризенилметил)амино)-2метил-1,3-пропандиолметансульфонат.
В колбу с круглым дном, снабженную конденсатором, магнитной мешалкой, в атмосфере азота добавляют соединение примера 78 А (6,41 г, 0,0187 моль), БаВН (1,89 r, 0,05 моль), PhCH . (200 мп) и абсолютный зтанол (300 мп). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют (500 мп), фильтруют и промывают водой, остаток промывают горячей водой (2 500 мл), и образовавшийся твердый продукт сушат в течение ночи под вакуумом при 80 С. Твердое вещество затем растворяют в смеси СНЗОН (400 мл) и СН ВО Н (3 мл), фильтруют через коронку, наполненную мелко
153537 измельченным спекшимся стеклом, и полученный прозрачньп бесцветный раствор разбавляют до 2 л Et>O. Белое кристаллическое вещество затем
5 перекристаллизовывают из смеси
СН ОН/Е гО (300/700 мп, фильтруют, промывают Ft>0 (300 мп) и сушат в течение ночи под вакуумом при 80 С, получая 5,62 r (68,1X) 2- ((6-хризе- lð нилметил)амино )-2-метил-1,3-пропандиолметансульфоната, температура плавления 239-240 С.
П р и и е р 79. Восстановление вьделенного имина при каталитической
r po гениз ации.
IВ. 2- ((3-Фторантенилметил)амино)2-метил-1,3-пропандиол НС1-0,4НгО.
В сосуд Парра с мешалкой вводят имин (IA, 1, 59 г, 0,06 моль), абсо- 20 лютный EtOH (250 мл) и PtO г (0,1 г).
Полученную суспенэию интенсивно перемешивают в атмосфере Н q (2,812 кг/см ) в течение 1 ч, а затем фильтруют для удаления катализатора и некоторых 25 других нерастворенных органических веществ. Растворитель удаляют из прозрачного желтого раствора, получая в сумме 0,9 r твердого вещества желтого цвета. Его растворяют в растворе 0
НС1 (в избытке), в абсолютном EtOH (25 мп). После фильтрования раствор разбавляют ЕсгО (25 мп) и образующиеся желтые кристаллы выделяют фильтрованием. После промывания кристаллов Е гО их высушивают в вакуумной сушилке при комнатной температуре с выходом 0,74 г (40,7Х) 2- ((3-фторантенилметил) амико 1 — 2-метил-1, 3-пропандиол НС1-0, 4ИгО, температура пла- 4р вления 256-257 С.
Вычислено, l: С 69,47; Н 6, 33;
N 3,86; С1 9,76
Найдено, X: С 69 37; Н 6,32;
N 3,85; Cl 9,77.
2- ((6-Хриэенилметил)амино)-2-метил-1,3-пропандиолметансульйонат.
О, 25 Е ОН-О, 33Н гО.
В сосуд Парра с мешалкой вводят имин (IА, 0,667 г, 0,002 моль), 50
СИ ОН (200 мл) и PtO (О, 1 r) . Полученную суспензию взбалтывают в атмосг
Аере водорода (2,812 кг/см ) в течение 2 ч и затем фильтруют для удаления катализатора, 1 .осле удаления 55 растворителя из прозрачного раствора получают белое твердое вещество.укаэанное вещество растворяют в растворе абсолютного EtOH (250 мл), со7 1 э деря ащего избыточное копичестно
СН БО,И (2 мл). После фильтрования раствор разводят Et 0 (125 мл) и полученные белые кристаллы выделяют фильтрованием. Кристаллы растворяют в смеси абсолютной EtOH-СНзОН (I 1
10 мл), фильтруют и разбавляют ЕсгО (100 мл). Через час кристаллы фильтруют и промывают Е гО, а затем высушивают в вакуумной сушилке при комнатной температуре в течение ночи с получением 0,29 г (31,2X) 2- ((6-хризенилметил)амино)-2-метил-1,3-пропандиолметансульфоната. 0,25 EtOH, 0,33 ИгО.Температура плавления
229,5-230 С (разложение).
Вычислено, 7.: С 64,11; H 6 40;
N 3,05; 6,98
Найдено, 7.: С 64 04; Н 6 23;
N 3 01 6 90
2- j()I O- (2-оксиэтокси)-9-антраценил )метил ) амино f — 2-метил- l, 3-пропанднолхлористоводородная кислота.
В колбу вводят имин (IA, 0,706 г, 0,002 моль), СН ОН (150 An) и РСО г (EM Science, 0,1 г). Полученную суспензию перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) в течение 5 ч, а затем фильтруют для удаления катализатора. После удаления растворителя иэ прозрачного желтого раствора получают твердое желтое вещество. Это вещество растворяют в избыточном количестве раствора, содержащего 9,3 мг
НС1 в абсолютном EtOH (2 мл). После фильтрования раствор разводят EtгО (100 мл) и полученные желтые кристаллы разделяют фильтрованием.
Неочищенный материал перекристаллизовывают из смеси EtOH-Etg0 (1:4), фильтруют, промывают EtгО (2 100.мл), а затем кристаллы высушивают в вакуумной сушилке при 60 С в течение ночи с выходом 0,043<г (55,1X) 2(((I0-(2-оксиэтокси)-9-антраценил jме тил) амино }-2-метил- ), 3-пропандиолхлористоводородной кислоты, температура плавления 176-178 С.
Результаты противоопухолевых испытаний.
Испытание против Лимфоцитной Лей-, кемии Р388/О.
В этом испытании используются мыши СД2-F одного и того же пола, вес
+ которых составляет 20-3 r. Контрольным и испытываемым животным в день внутрибрюшинным способом вводят 10 живых клеток опухоли P388/О. В каждом, 1535377
30 испытании используют несколько уровней доз с тем, чтобы можно было оценить также величину LD для каждого
le соединения, группа для каждой дозы
5 состоит из 6 животных. Испытываемые соединения приготавливают либо в физиологическом соляном растворе, содержащем 0,057 соединения Твин 80, либо в дистиллированной воде, содержащей 57 декстразы, и применяют к животным внутрибрюшинным способом на
1, 5 и 9 день имплантации опухоли.
Дозы определяют н зависимости от веса тела каждого животного. Фиксируют день гибели для каждого животного, определяют среднее значение для каждой группы и вычисляют отношение среднего времени жизни для обработанной (Т) и контрольной (С) групп.Кри- 20 терием активности является значение
ТIС ° 100 )1207..
Рвзультаты нескольких испытаний собраны в табл. 3.
Лимфоцитная лейкемия L1210. 25
Процедура проведения этого испытания идентична той, что была использована для Р388/О за тем исключением, что число клеток L1210, имплантированных н день, составило 10 /мышь.
В испытании использовали шаммы мыши
СД2-F, а в качестве критерия активности использовалась величина Т/С
I0O 11257. Результаты испытаний для Ы 210 собраны в табл. 4.
В этом испытании используются мыши В6СЗ-F, одного и того же пола, имеющие вес 20 3 r. Суспенэию клеток
В16 приготавливают из ненекротической 40 части твердой ткани опухоли, полученной из мыши донора. Один грамм опухоли подвергают гомогенизации н 9 мп соляного раствора Ирла, охлаждаемого льдом, и фильтруют через сито н 100 45 меш (0,149 мм) с целью удаления остатков ткани. 0,5 мп полученной в результате жидкости вводится внутрибрюшинным методом каждому животному.
Дозировка осуществляется так же, как н испытаниях Р388/О и L1210: фиксируют день гибели животного на протяжении 60 дней, а затем вычисляют отношение Т/С, как это делалось в испытаниях Р388/О и L1210. 55
Результаты испытаний BI6 собраны в табл. 5.
I4
Испытание против Саркомы М5076.
Этот тип саркомы имеет вид твердой опухоли, появляющейся у мьппей штамма C57FI/6 в яичниках, и н дальнейшем ее перерабатывают в асйитную форму для ннутрибрюшинного использования. Процедура этого испытания идентична той, что применялась для
Р388/О, при этом использовался штамм мьппи В6СЗ-F,, а критерием активности служила величина Т/С * 100 э 1257..
Результаты испытания представлены в табл. 6.
Испытание против Карциномы Колон 38.
Эту опухоль вызывают у мьппей штамма С57ВI/6 .химическим способом, а затем поддерживают в виде твердой опухоли. Выращенную твердую опухоль затем вырезают в асептических условиях у мьппи-донора и помещают в стерильный соляной раствор. Опухоль освобождают от некротических и соединительных тканей, затем разрезают на кубики размером 2-3 мм. Каждый кубик имплантируется подкожным способом в брюшнук торакальную область н стерильных условиях. В каждом испытании применяется несколько доз с тем, чтобы можно было оценить величину 1.Р,,для каждого соединения. В группе для каждой дозы используется десять животных, а в необработанной контрольной группе 30 животных. Испытынаемые соединения приготавливают либо в физиологическом соляном растворе, содержащем 0,057. соединения Твин 80, либо в дистиллированной воде, содержащей 57. декстрозы, а затем они применяются ннутрибрюшинным способом на 1, 5 и 9 дни после имплантации опухоли. Дозы определяются в соответствии с весом каждого животного. На 20 день животное усыпляется и при помощи мерной вилки Верниера, измеряются найбольшие (o() и наименьшие размеры (W) каждой опухоли, Критерием активности является значение Т/С ° 100 <42Х.
Результаты испытания принедены в табл. 7.
Испытание против Карциномы легких
Льюиса.
Эта опухоль возникает спонтанно в легких мыши C57BI/6 и ее поддерживают при помощи трансплантации под кожу в данном штамме. Твердую опухоль вырезают в асептических условиях и
15 153537 помещают в стерильный соляной раствор. Кусочки живой ткани опухоли тонко измельчают при помощи ножниц и продавливают через сито иэ нержавеющей стали в 200 меш (0,074 мм) с тем, 5 чтобы можно было получить из клеток ткани опухоли суспенэию. 10 живых
1 клеток вводят внутривенным способом > в хвостовую вену иппам ВР-Р одного и того же пола весом 20+3 r. В каждом испытании используется несколько доз с тем, чтобы можно было оцениь величину для каждого соединения. В группу для каждой дозы входит десять животных и 20 животных в необработанной контрольной группе. Испытываемые соединения приготавливаются и применяются в соответствии с описанной процедурой. Фиксируется день гибели для каждого животного, определяется среднее значение для каждой группы и вычисляется отношение среднего времени жизни для обработанной (Т) и контрольной (С) групп. Критерием актив- 25 ности служит значение Т/С "100 1407.
Результаты для карциномы легких
Льюиса приведены в табл. 8.
Таким образом, как видно иэ приведенных данных, соединения, полу- 30 ченные в соответствии с предлагаеяпм способом, обладают выраженной противоопухолевой активностью, в то же время известно, что аналоги по структуре такой активностью не обладают.
Формула изобретения
7 l6 которые могут быть замещены одним или двумя заместителями, содержащими вместе не более четырех атомов углерода и которые выбраны из группы, содержащей галоид, цианогруппу, С,-С -алкил или С,-С -алкоксил, каждый из которых может быть замещен гидроксигруппой или С, -С,-алкокснгруппой, галоидэамещенный С,-С -алкил или алкоксил группу Я(0)„Р „, где и 0,1 или 2, R - С,-С -алкил, который может быть замещен оксигруппой или С,-С -алкокси группой, Аг может быть также эамещен имидаэолильной или морфолиногруппой;
R — С,-С -алкил, замещенный оксигруппой или ее моноэтиловый или монометиловый эфир;
R — С,-С -алкил, водород, оксиметил, моноэтиловый или монометиловый эфир;
R — водород или метил;
К+ вояород1
R „ К,,R Р, взятые вместе, содержат не более 5 атомов углерода, или группа
R1
I — С-Я
RÄ-С-В, 0Н может представлять собой кольцо циклогександиола
Способ получения производных ароматических аминоспиртов общей фор81
Л СН,ЯН-С-R
2 и - С-R
0Н где Ar выбран из группы, содержащей группу формул
OOO - О О О
40 или их фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы
Ar -сн= -Ья
В1 — C — R g
ОН
50 r e P.,-R < имеют укаэанные значения, или соответственно защищенное его производное восстанавливают с помощью комплексного гидрида металла или водорода в присутствии металлического катализатоРа с последующим, в случае необходимости, снятием защитной группы и выделением целевого продукта в виде основания или фармакологически приемлемой соли.
17
1535377
R. So1v
Пример
Rc
М/EE
М/ЕЕ
Е/ЕЕ
Е/EE
Е/ЕЕ
268-269(ci) !
39-140(ci)
225-226(ci)
229-231(ci)
261-262(ci) 10-Сl-9-An
9-An
3
5
6 4,10-С1-9-An
7 !
1/4Н О) 1О-СН Он- 9-An сн он
СН Он
СН ОН сн он
Сн 20Н сн сн, Снз
СНз
СНз
Е/ЕЕ
209-210(ci) сн, СН ОН
8 (1/2Н О) !О-Ме-9-An
1/2Н О 10-СН СНОН-9-An
Е/EE
М/ EE
М/ЕЕ
Е/ЕЕ(Е/ЕЕ )
М/ЕЕ
Е/ЕЕ
Е/ЕЕ
179(d)
181 (с1)
268-289(d)
203-2O5(d) сн он сн он сн он
СН ОН
СН ОН
Сн 708
СН ОСН сн Осн
СН снз з снэ
СН
Сн ОЕ сн
CCH з
33
34
36
37
38
39
9/ o
41
42
230-232(ci)
233-234(d)
222-223(ci) Е/ЕЕ
E/ЕЕ
М/EE
М/EE
3-F 1
9-Ап
6-Ch
3-F 1
179-180 !
76,5-178,5
280-282(d)
258-260(d) СН,OH сн он
СН ОН сн он
CH,OEt
СН OEt сн оес
i-Pr
М/ЕЕ
Е/ЕЕ
1/3H O 6-Ch 44 3-Fl
i-Pr
i-Pr сн он сн он
1l
12
13
14
l6
l7
18
19
20а
20Ъ
21
22
23
24
25 ,26
27
28
29
31
Соединение Ar
10-S Ме-9-An
10-(2-С11 СН С1)-9-An
10-Br-9-An
l0-Cl-9-An
4,5-С1-9-An
3-Fl
4-Сl-9-An
10-SOCH -9-An
2-Tr
10-ОМе-9-An
1О-С-9-An
10-Вr-1-An
1-An
2-Сl-9-An
3-Сl-9-An
2-SEt-9-An
2-SCH CH OH-9-An
10-Сl-9-An
3,10-С1-9-An
2,10-С1-9-An
6-Ch
6-Ch
3-Fl
3-Fl
10-OEt-9-An
7-F 1
1О-SO СН 3-9-Ап
3-Сl-9-An
2-Et-9-An
3-Et-9-An
6-Ch
6-Ch
3-Fl сн он сн,он
СНуон сн он
CHtOH
СН ОН
СН Он
СН ОН сн,он сн он сн,он
СН ОН сн он . сн,он сн,он сн он сн,он
СН ОН сн он сн он сн он
СН,ОН сн,он сн он сн он сн сн
С1Н5 сн снз сн
Снз сн
СН, сн, СН, снз
СНз
9 сн
СН3
СН ОН
СН
CH3 сн,он
С Н g
СН ОН с,й,.
Сн3
CH3
Е/ЕЕ
М/ЕЕ
М/ЕЕ
Е/ЕЕ
М/ЕЕ
Е/ЕЕ
E/ЕЕ
Е/ЕЕ
Е/ЕЕ
М/ЕЕ
Е/ЕЕ
Е/ЕЕ
М/ЕЕ
М/ЕЕ
Е/ЕЕ
E/ЕЕ
Е/ЕЕ
М/ЕЕ
М/ЕЕ
M/ÅÅ
Е/ЕЕ
M/ЕЕ
М/ EE
Е/ЕЕ
М/ЕЕ
Таблица !
Температура точки плавления
M.P. C
)3O0(ci)
263-264(d)
252-254
239,5"240,5(d)
262-265,5(й)
225-226(д)
266-268(6)
207-2O8,5(d)
173-174(й)
307-308
225"226,5(d), 189-191(ci)
265-266(д)
268-269(c1)
201-202(ci)
)99-200(й)
251-254(й)
303-304(d)
305-306(ci)
238-239(й)
241-243(d)
240-24)(d)
250-252(d)
229-230(d)
204-206(d) 223-223,5(д)
216-217(ci) 20
Продолжение табл.1
1535377
1 ) г
4 5
1/ЗЕНОН
6-С?
CEI СН ОН СН з E /EE
233-235(d) 46
I I /20н 20
3-F l
СН СН ОН СНз E/ÅÅ
2 1 0-212(d) 47
1/4НяО
l0-СН,рП1 ОСЧ -9-Ап
СНз Е/ЕЕ
182-183(d) СН ОН
48
11/20Н О
10-lm-9-Ап
49 9-An
Е/ЕЕ 212-215(й)
E/EE 214-215(d) СН,ОН СН3
ССН Н3
П р и м е ч а н и е. Во всех соединениях R>= К = Н. В примерах 41 и 42
I — С вЂ” Ц (7.
R<-С-R, 0Н
HO представляет кольцо циклогександиола
Н0
Сокращения: An — антраценил; Fl — фторантенил; Tr — трифенйленил;
Ch — хриэенил; Ft — этил; i-Pr — изопропил; R. solv — растворитель рекристаллизации; Im — имидаэол-ил, М/EE — метанол/диэтиловый простой эфир;
М.P. — температура точки Е/ЕŠ— этанол/диэтиловый простой эфир плавления; (d) — разложение. В примерах 36, 39-41, 45, 46 исходный продукт аминоалканол находится в Форме соли хлоргидрата, которая нейтрализуется равномолярным количеством метанолового раствора метилата натрия, и после нагревания растворитель удаляется при помощи роторного испарителя перед восстановительным аминированием, которое осуществляется в соответствии с описанием, приведенным в примере 1. В примерах 43, 44 исходный продукт, амнноалканол находится в форме ацетата, который взаимодействует с равномолярным количеством метилата натрия в метаноле, и после нагревания растворитель удаляется при помощи роторного испарителя перед восстановительным аминированием, которое осуществляется в соответствии с описанием, приведенным в примере 1.
Таблица2
R R.Solv т.пл.
R, Пример Соединение Ar
4 5
СНз М/ЕЕ
СН Е/ЕЕ
Сн> F /ЕЕ
СН М/ЕЕ
СН3 М/ЕЕ
234-235 (д)
193-194 (д)
210-210,5 (d)
252-253 (й)
223-235,5 (й)
259-261 (d) 10-Сl-9-Ап
10-SMe-9-An
10-(2-СН, Сн,дс1)-9-An
4,5-С1-9-An
4-Сl-9-An
2-Tr
51
52
53
54
56 сн,он с1:20H сн он сн он сн он
CH ОН
21
1535377
Продолжение табл.2
СНз Е/EF. 159-160 (d)
СН Е/ЕЕ 189-192 (д)
СН Е/ЕЕ 233-233,5 (d)
СН Е/ЕЕ 202-204 (d) 57 3/4нго
58
59 1/ЗН О
6 I 1/3Н О
10-морфолино-9-Ап
12-Et-6-Ch
12-С1-6-СН
12-OC F.у-бс11
4-С1-10- 1/10i-РгОН (2-0СН ОН)-9-An
4-Et-3-F l
6-Ch
9-Ап
9-An
9-An сн он сн он
СН ОН
CH OH
156-158 (d)
198-199 (д)
208-209 (d)
192-194 (с1)
212-213 (д)
251-252 (й) P/ЕЕ
Е/hex
Г1/ЕЕ
Е/ЕЕ
Е/ЕЕ
М/ЕЕ сн,н сн он
Ch ОН
CH ОН
СН СН ОН
См.ниже
Сн, СНЗ н
iPr сн, 62
63
64
П р и м е ч а н и е: Сокращения те же, как для примеров 2-49, с некоторыми добавлениями: P/ÅÅ указывает на смесь растворителей изопропанол/простой эфир, а Е/hex — смесь этанол/гексан, В примере 66 й1 (— С вЂ” R (Rq-С-83
ОН
НО представляет кольцо циклогександиола
НО
Таблица3
Продолжение табл.3
12
13
40 20а
21
22
23
+270
+200
+215
+170
+145
+145
+140
+300
84
281
277
160
Таблица 4
Оптимальная Т/С « IOOX (исдозировка, ключая оставшихмг/кг ся в живых на
30 день) Соединение из примера
55 4
150
+252
+194
+217
3
l9
9
4
7
17
14
16
18
11
l2I
77
94
387
600
+280
+l3O
+204
+200
+200
+160
+262
+225
+170
+190
+220
+220
+225
+204
+204
+210
+200
24
1535377
Таблица 5
Т/С - 1007. (исключая оставшихся в живых на
30 день) Оптимальная дозировка, мг/кг
Т аблица 6 птимальная Т/С «100 (исклюозировка, чая оставшихся мг/кг в живых на
30 день) Соединение из примера
+168
+162
1
Таблица7 птимальная Т/С < 100Х
Соедине ние из озировка, мг/кг примера
Таблица 8
Соедине- Оптимальная Т/С 100Х ние из дозировка, примера мг/кг
12
+191
+222
Составитель Л.Иоффе
Редактор И.Горная Техред М.Ходанич Корректор Л.Бескид
Заказ 58 Тираж 331 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Ужгород, ул. Гагарина, 101
Соединение из примера
4
6
1
12
+146
+143
+146
+200
+216
36
38