Способ получения @ -цис-энантиомера производных бензазепина

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения D-цис-энантиомера производных бензазепина общей формулы CH=CH--R<SB POS="POST">2</SB>-CH=CH-C=C-CH<SB POS="POST">2</SB>-CHK-chr<SB POS="POST">1</SB>-C(O)-NH где K- N-CH<SB POS="POST">3</SB>OC<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">4</SB>

R<SB POS="POST">1</SB> - низший алкил, 2-пропенил

R<SB POS="POST">2</SB> - CL или CF<SB POS="POST">3</SB> в положении 6 или 7, для синтеза обладающих сосудорасширяющим действием веществ. Цель - создание новых полупродуктов для указанного назначения. Синтез ведут декарбоксилированием соответствующего замещенного 3-алкоксикарбонилпроизводного бензазепинона-2 с помощью галогенида лития в пиридине или галогенида лития и п-аминофенола. Новые вещества выделяют либо хроматографически, либо очисткой в растворителе и вакуумной фильтрацией твердого продукта.

СОЮЗ СОВЕТСНИ2(СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (192 (112 (5.1) 5 С 07 D 223/16

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

=C-СН;СНК-CHR- С(01-NH, 0СН, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4203668/23-04 (22) 18.11 .87 (62) 4028626/23-04 (23) 11 .1 2.86 (31) 917130 (32) 09.10.86 (33) US (46) 07.02.90. Бюл. 1(5 (21) Е.P.Ñêâèáá энд Санз, Инк.(US) (72) Ягабандху Дас, Дэвид Мак Флойд и Джон Крэпчо (US) (53) 547.891.2.07(088.8) (56) Мищенко Г .Л. Вацуро К.В.

Синтетические методы органической химии.-M.: Химия, 1982, с.164. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ d-ЦИС-ЗНАНТИ-.

0МЕРА ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗАЗЕПИНА (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получеИзобретение относится к области получения новых производных бензазепина общей формулы где К1 — низший алкил или 2-пропенил, R — хлор или трифторметил в 6или 7-положении, являющихся промежуточными продуктами в синтезе производных бензаэепина, обладающих сос удорасширяющим действием.

2 ния Й-цис-энантиомера производных бензазегина общей ф-лы где К вЂ” и-СН О-С H К - низший ал-. . кил, 2-пропейил, Š— С1 или СЕ в положении 6 или 7, для синтеза обладающих сосудорасшнряющим действием веществ. Цель — создание новых полупродуктов для указанного назначения.

Синтез ведут декарбоксилированием соответствующего замещенного 3-алкоксикарбонилпроизводного бензазепинона-2 с помощью галогенида Ъития в пиридине или галогенида лития и и-аминотиофенола. Новые вещества выделяют либо хроматографически, либо очисткой в растворителе и вакуумной фильтрапией ,твердого продукта.

Цель изобретения — разработка на основе известйых методов способа получения промежуточных продуктов для синтеза соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. цис-7-Хлор-1,3 4 5тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-метил-2Н-1 — бензазепин-2-он °

А) (2-(S-Хлор-2-нитрофенил) -1- (4-метоксифенил) этил)-малоновой кислоты сложный диметиловый эфир.

В перемешиваемую смесь диметил-.п-метоксибензилиденмалоната (40 r

0,16 моль) и 607.-ной дисперсии гидрида натрия (9,6 г, 0,24 моль) в

350 мл безводного диметилформамида по каплям в течение 2 ч добавлякт раствор 5-хлор-2-нитротолуола (30 г, 1542414.0,176 моль) в 30 мл диметилформамида.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, затем гасят ледяной уксусной кислотой (15,4 r, 0,26 моль). Растворитель отгоняют в вакууме и остаток растирают с водой. Отфильтровывают тверпые

:частицы желтого цвета и растирают их с метанолом, в результате чего получают 50,3 r белого твердого вещест ва, т.пл. 128,5-F30,5 С.

В) 1 2-(2-Амино-5-хлорфенил)-1-(41метоксифенил)этил)-малоновой кислоты сложный диметиловый эфир. 15

В нагреваемук при температуре дефлегмации смесь (2-(5-хлор-2-нитрофенил)-1-(4-метоксифенил)этил малоновой кислоты сложного диметилового эфира (40 г, 95,0 моль)и гидрирован- 20 ного сульфата.жвлеза (184,5 r, 0,663 моль) в растворе 1:10 метанол.

:вода (1,2 л) в течение 30 мин, добавляют концентрированную гидроокись аммония (142,5 мл). Смесь перемеши- 25 вают при температуре дефлегмации в течение 20 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют этилацетет и целит и смесь фильтруют через целит. Фильтрат расслоился на водную и этилацетатную фазы.

Органическую фазу обезвоживают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Продукт рекристаллизовьвают из изопропилового спирта и получают

28,22 г указанного в названии продукта, т.п. 114-116 С.

С) 7-Хлор-1,3 4 5-тетрагидро-3(метоксикарбонил)-4-(4-метоксифенил)-2Н-1-бензазепин-2-он. 40

В раствор (2- (2-амико-5-хлорфенил) -1-(4-метоксифенил) этил)малоновой кислоты сложного диметилового эфира (23,2 г, 59,2 ммоль) в метаноле (200 мл) добавляют 25Х-ный раст- 45 вор метилата натрия в метаноле (16 мл, 69,97 ммоль). Раствор нагревают при температуре дефлегмации в течение

3 ч в атмосфере аргона. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают 200 мл 1 н. раствора соляной кислоты. Осадок белого цвета отфильтровывают, промывают водой, метанолом, обезвоживают в вакууме и получают )9,5 г указанного в названии соединения, т.пл. 189-190,5 С.

D) 7-Хлор- 1, 3,4, 5-тетрагидро-3-(метоксикарбонил) -4-(4-метоксифенил)-3-метил- 2Н-l-бензазепин-2-сн.

К 25 ммоль (3 эквивалента.) свежеприготовленного раствора литийдиизопропиламида в тетрагидрофуране (приготавливают путем доб,авления

9,06 »2,6 M раствора н-бутиллития в гексане в 7,5 мл свежедистиллиро ванного диизопропиламина в 50 мл тетрагидрофурана при температуре

-78 С) прибавляют 3,0 г 7-хлор-1,3, 4,5-тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-4-(4-метоксифенил) — 2Н-1-бензазепин-2-она (8,35 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1,5 ч при темпео ратуре -78 С, после чего в нее добавляют 1,5 мл гексаметилфосфортриамида и 5,9 г иодометана (41,7 ммоль, 5 эквивалентов). Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч, за ко- . торые она нагреваетсй от -78 до

20 С, затем реакцию останавливают путем добавления 50 мл lн. соляной кислоты. Смесь перемешивают при

50 С в течение 30 мин. Слои разделяют. Водный слой экстрагируют двумя порциями по 50 мл этилацетата. Органические слои объединяют, промывают дважды по 20 мл насыщенным бикарбонатом натрия, 20 мл воды, затем обезвоживают (сульфат магния) и концентрируют. Остаток очищают на колонке с силикагелем. После элюирования 257-ный этилацетат/гексановой смесью получают 1,4 г 7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-4-(4-.метоксифенил)-3-метил-2Н-1-бензазепин-2-она в виде твердого вещества белого цвета.

Е) цис-7-Хлор-1,3 4,5-тетрагидро4-(4-метоксифенил)-3-метил-2Н-1-бензазепин-2-он.

Смесь 800 мг 7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-3-(метоксикарбонил) -4-(4-метоксифенил) -3-метил-2Н-1-бензазепин-2-она (2,16 ммоль) и 1,14 г иодида лития (8,56 ммоль, 4 эквивалента) в 20 мл пиридина перемешивают при температуре дефлегмации в течение 20 ч. Охлажденную смесь разбавляют 200 мл этилацетата, затем промывают четырьмя порциями по 30 мл

1 н,соляной кислоты, двумя порциями по 30 мл насыщенного сульфата меди и 30 мл воды. Органический слой обезвоживают (сульфат магния) и концентрируют. Остаток растирают с простым диэтиловым эфиром и получают 400 мг цис-7-хлор-l,3,4,5-тетрагидро-4-(4,-метоксифенил)-3-метил5 154

-2Н-1-бензазепин-2-она в виде белого твердого вещества.

П р.и м е р 2. цис-7-Хлор-3-этил-1,3,4,5-тетрагидро-4 †(4-метоксифенил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

А) 7-Хло -3-этил-1,3,4,5-тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-4-(4-метоксифенил) — 28-1-бензаэепин-2-он.

В свежеприготовленный раствор лития диизопропилаиида в тетрагидрофуране (6 эквивалентов, приготовлен путем добавления 19,2 мл 2,6 М раствора н-бутиллития в гексане к

15 мл свежедистиллированного диизопропиламина в 80 мл тетрагидрофурао на) при -78 С добавляют 3,0 г (8,35 ммоль) 7-хлор-1,3,4,5-тетра- . гидро-3-(метоксикарбонил)-4-(4-метоксифенил) -2Н-1-бензазепин-2-она (пример 1C). После переиешивания при -78 С в течение 1,5 ч в смесь о добавляют 3 мл гексаметилфосфортриамида и 13,6 мл иодоэтана (профильтровывают через окись алюминия для удаления иода). Смесь перемешивают при -78 С в течение 30 мин (в атмоо сфере аргона), и затем при -20 С (баня сухой лед/четыреххлористый уг- лерод) в течение 6 дн. Реакцию гасят с помощью 1н. соляной кислоты (50 мл) и водный слой экстрагируют этилацетатом (трижды). Этилацетатные экстракты и тетрагидрофуран объединяют, промывают насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенньм хлористым натрием и обезвоживают (сульфат маГния). Раствор концентрируют, объединяют с 0,31 r заранее приготовленного сырого продукта и подвергают испарительной хроматографии (силикагель/3:1 гексан:этилацетат), получают 0,61 r продукта.

В) 7-Хлор-3-этил-I 3,4,5-тетрагидро-4 †(4-метоксифенил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

Литий иодид (0,65 r, 4,84 ммоль) добавляют к раствору 7-хлор-3-этил-1,3,4,5-тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-4-(4-метоксифенил)-2Н-1-бензазепин-2-она (0,47 r, 1,21 ммоль) в пиридине (15 мл) и воде (3 капли) и ч нагревают смесь при температуре дефлегмации при перемешивании в течение

33 ч. Смесь охлаждают, растворяют в этилацетете и промывают 1 н. соляной кислотой (три раза), Объединенные этилацетатные слои обезвоживают (сульфатом магния), концентрируют и полу24 14 6 чают 0,40 г сырого материала., Этот материал объединяют с другой порцией сырья (0,49 г всего); после очистки

1 с помощью испарительной хроматографии (силикагель/1:1 гексан:этилацетат) получают 0,38 г указанного в названии продукта.

Пример 3. цис-7-Хлор1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)—

-3-(2-пропенил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

А) 7-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-1-(метоксииетил)—

-4-(4-иетоксифенил)-2Н-1-бензазепин-2=он.

B раствор 7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-4-(4-метоксифенил)-2Н-1-бензазепин-2-она (270 мг, 0,75 ммоль, прииер 1С) в диметилформамиде (10 ил), охлаждаемый на ледяной бане, добавляют 50Х-ный гидрид натрия (72 мг, 1:б,миоль). После перемешгвания при 0-5 С в течение о

15 мин в смесь по каплям добавляют.

25 метоксиметилбромид (240 мкл, 3 ммоль).

Реакционную смесь перемешивают при

0-5 С еще 2 ч . Избыток гидрида натрия разлагают путем добавления воды и полученную смесь экстрагируют про30 стым диэтиловым эфиром. Водный слой экстрагируют простым диэтиловым.эфиром (три раза), объединенные органические слои обезвоживают (сульфат магния) и концентрируют. Сырой остаток подвергают испарительной хроматографии (силикагель/5-20Х этилацетат:гексан) . и получают 233 мг указанного в названии продукта в виде масла.

4р В) 7-Хлор-1,3,4-тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-1-(метоксиметил)-.4-(4-метоксифенил) -3-(2-пропенил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

В суспензию 50Х-ного гидрида натрия

45 (48 мг,-1 ммоль) в диметилформамиде (5 мл), охлажденную при 0-5ОС, по каплям добавляют раствор 7-хлор-1,3, 4,5-тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-1 †(метоксиметил)-4-(4-метоксифенил)—

50 -2Н-1-бензазепин-2-она (102 мг, 0,25 ммоль) в диметилформамиде (1мл) о

После перемешивания при 0-5 С в течение 20 мин по каплям добавляют бро" мистый аллил и реакционную смесь перемешивают от О С до комнатной. температуры в течение 2 ч. Избыточный гидрид натрия разлагают при помощи .воды и смесь экстрагируют простым эфиром. Водный слой экстрагируют

1542414 простым эфиром (два раза) и объединенные органические слои обезвоживают (сульфат магния) и концентрируют. Сырой остаток растирают в порошок с гексаном (20 мл) и получают

93 мг белого кристаллического указанного в названии продукта. (Маточный раствор содержит дополнительный продукт) .

10 С) 7-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-3†(метоксикарбонил)-4-(4-метоксифенил)-3-(2-пропенил)- 2Н-1-бензазепин-2-он.

В суспензию 7-Хлор-!,3,4,5-тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-,1-(матоксиметил)-4-(4-метоксифенил)-3-(2пропенил) -2Н-1-бензазепин-2-она (715 мг, 1,61 ммоль) в .метаноле (40 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (6 мл) с перемешиванием, Реакционную смесь дефлегмируют (температура ванны 70-80 С) в течение 8 ч, а затем разбавляют дихлорметаном. Серную кислоту аккуратно 25 нейтрализуют добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Эту смесь экстрагируют дихлорметаном (два раза) и объединенные экстракты обезвоживают над безводным сульфа- 30 том магния, Концентрированный раствор подвергают испарительной хроматографии (силикагельjl 0-30% этилацетат:гексан) и получают 700 мг указанного в названии соединения.

D) 7-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-(2-пропенил)-2Н-I-бензазепин-2-он.

Иодистый литий (0,90 r 6,7 ммоль) добавляют в 7-хлор-1,3,4,5-тетрагид- 40 ро-3-(метоксикарбонил)-4-(4-метоксифенил)-3-(2-пропенил)-2Н-1-бензазепин-2-он (670 r, 1,68 ммоль) в пиридине (5 мл), затем добавляют три капли воды и смесь подвергают дефлегма" ции при перемешивании в течение всей ночи. Этот раствор растворяют в этилацетате и промьвают I н . соляной кислотой (три раза). Органический слой обезвоживают (сульфат магния) и кон центрируют. Сырой коричневый твердый продукт растворяют в этилацетате и подвергают вакуумной фильтрации через подушку силикагеля (для удаления некоторого количества коричневого цвета). Силикагель промьвают несколько раз этилацетатом, органический раствор концентрируют, подвергают вакуумной фильтрации и получают 0,52 г указанного в названии продукта гряз- . но-белого цвета в виде твердого вещества, П р н м е р 4. цис-1„3,4,5-Тетрагидро-4-(4-меток сифенил) -3-метил-7-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

А) 12-(2-нитро-5-трифторметилфеннл) -1-(4-меток сифенил) этил) малононовой кислоты сложный диметиловый эфир.

В двухлитровую колбу с тремя горлышками (под атмосферой азота) добавляют 67,0 г (0,293 моль) диметил-и-метоксибензилиденмалоната и

450 мл диметилформамида. Перемешиваемый раствор обрабатьвают 1 8, 7 r (0,39 моль) дисперсии (50%) гидри- да натрия. Эту смесь обрабатывают по каплям раствором 60,5 г (0,253 мольg

2-нитро-5-(трифторметил) толуола в

50 мл диметилформамида в течение 1 ч, одновременно сохраняя температуру

28-32 С (в конце добавления темперао тура повышается до 38 С и ее быстро о понижают до 30 С) . Эту смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, охлаждаю т, об раб а тыв ают по частям при помощи 25 мл уксусной кислоты и выливают на 2,5 л ледяной воды. Данную смесь экстрагируют

250 мл дихлорметана (три раза), обезвоживают (сульфат магния), отфильтровьвают, испаряют растворитель и получают l 26 r слабо-коричневого полутвердого вешества. Это растворяют в 270 мл метанола, охлаждают отфиньтровывают и получают 72,8 г светлоО желтого продукта, т.пл. 110-112 С, R = 0,74 (1:1 этилацетат:гексан), Образец, рекристаллизованный из мео танолаеплавится при 111-113 С.

В) с -Метил - 2-(2-нитро-5-трифторметилфенил) — 1-(4-метоксифенил)этнл малоновой кислоты диметнловый слоя ный эфир. (2-(2-Нитро-5-трифторметилфенил)-1-(4-метоксифенил)этил(малоновой кислоты диметиловый сложный эфир (7,00 г, 15,4 ммоль) цастворякт в сухом диметилформамиде (35 мл) под аргоном. С перемешиванием добавлякт предварительно промытый (гексан) 50%ный гидрид натрия (0,89 г,18,4 ммоль)

Перемешивание продолжают в течение

20 мин, после чего по каплям добавляют иодометан, профильтрованный через алюминий (11,6 r, 5,1 мл, 1542414

45

81,5 ммоль) уц.Bec = 2,24-2,26, 5 эк— вивалентов). Всю смесь перемешивают

4,5 ч .. Раствор разделяют между этилацетатом и l н. соляной кислотой, собирают органический слой и снова

5 промывают l н. соляной кислотой, насьпценным карбонатом . калия, насыщенным хлористым натрием И обезвоживают (сульфат магния). Концентрированный остаток подвергают испарительной хроматографии (силикагель/9:1 гексан:этилацетат, после чего 8:2 гексан:этилацетат). Продукт собирают из соответствующих фракций, кон- 15 центрируют и получают 6,90 r указанного в названии соединения в виде вязкого масла.

С) оС -Метил-(2-(2-амино=5-трифторметилфенил)-1 †(4-метоксифенил) этил) малоновой кислоты диметиловый слоя ный эфир.

К-Метил-(2-(2- нитро-5-трифторметилфенил) — 1-(4-метоксифенил) этил)малоновой кислоты диметиловый сложный 25 эфир (6,80 г, 14,9 ммоль) растворяют в метаноле (200 мл) под аргоном при комнатной температуре. Добавляют порошковый дигидрат хлористого олова (17,48 г, 77,5 ммоль),а а затем с перемешиванием — концентрированную соляную кислоту (19 мл).

Через 1,5 ч с перемешиванием добавляют целит, этилацетат и насьпценный раствор карбоната калия (карбонат калия добавляли по частям). Эту сус35 пензию профильтровывают через подушку целита. Подушку затем промывают этилацетатом (три раза). Фильтрат

I E. концентрируют, полученное в резуль- 4О тате белое твердое вещество растирают в порошок с 10%- em раствором метанола в воде, обезвоживают и получают 6,02 r указанного в названии соединения.

D) 1,3,4,5-Тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-4-(метоксифенил)-3-метилФ

-7-(трифторметил)-2Н-1 -бензазепин-2-он.

25% (по весу) метилата натрия в растворе метанола (14,2 мл, 625 мл, 4,6 эквивалента, d = 0,45), oL -метил-(2-(2-амино-5-трифтсрметилфенил)-1 — (4-м е ток сифенил) э тил) м ало нов ой кислоты сложный диметиловый эфир (5,96 г, 13,56 ммоль) в метаноле (30 мл) и сухой диметилформамид (35 мл) дефлегмируют (= 95 С) в течение ночи. При перемешивании добавляют l н. соляную кислоту, полученный ... белый осадок собирают вакуумной фильтрацией, промывают водой (три раза), обезвоживают в вакууме и получают

4,88 г белого твердого вещества, которое содержит примесь, что выявилось ЯМР. Эта примесь исчезла после того, как пробу выдержали в течение ночи.

Е) 1,3, 4, 5-Те трагидро-4- (метокси- фенил)-3-метил-7-(трифторметил)-2Н-l-бензазепин-2-он.

Иодид лития (5,26 г, 39,3 ммоль) добавляют к 1,3,4,5-тетрагидро-3†(метоксикарбонил)-4-(метоксифенил)3-метил-7-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-ону (4,0 г, 9,82 ммоль) в пиридине (40 мл, добавляют пять капель воды) и смесь при перемешивании дефлегмируют в течение 8,5 ч. Раствор растворяют в этилацетате и промывают lн. соляной кислотой (три раза). Органический слой обезвоживают (сульфат магния), концентрируют и получают 3,43 г указанного в названии твердого соединения.

Пример 5. d-цис-1,3 4 5-Тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-(2-пропенил)-6- (трифторметил)-2Н-1 в бензазепин-2-он.

А) (2-(2-Амино-6- трифторметилфенил ) †1 †(4-метоксифенил)этил1малоновой кислоты диметиловый сложный эфир.

Суспензию 40 4 г (О 88 ммоль) 1 2-(2-нитро-6-трифторметилфенил)-1 --(4-метоксифенил)этил)малоновой кислоты диметилового сложного эфира в метаноле обрабатывают холодной суспензией 5%-ного палладия на угле в метаноле (под атмосферой азота) и помещают в аппарат Парра при давлении

58 фунт-сила на кв.дюйм водорода.

Смесь нагревают при 50-55 С в течео ние 1 ч для уверенности в том, что весь исходный материал растворился.

Смесь вынимают из аппарата Парра и выдерживают при комнатной температу ре ночь. Колбу нагревают для растворения кристаллического Продукта, горячий раствор отфильтровывают через целит (под атмосферой азота) и промывают горячим метанолом. Бесцветный фильтрат концентрируют в роторном испарителе и получают 36,9 r указанного в названии соединения, о т.пл. 111 113 С. Образец, кристал154241 лизованный из метанола, плавится при

112-114 С. !

В) 1,3,4,5-Тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-4-(метоксифенил)-6-(три5 фторметил)-2Н-!-бензазепин-2-он.

В трехгорлую сухую двухлитровую колбу добавляют 34,5 г (0,081 моль)

2-(2-амино-6-трифторметилфенил)-1— (4-метоксифенил) этил1 малоновой кислоты диметиловый сломаный эфир и

350 мл метанола. Суспензию нагревают до . 45 С, результирующий раствор охлаждают до 30 С и обрабатывают 23 мл

25Х-ного раствора метилата натрия в метаноле. Эту смесь нагревают и подвергают дефлегмации в течение. 1 ч.

Шлам охлаждают до 15 С и обрабаты0 вают раствором 30 мл 6 н. соляной кислоты в 350 мл воды. После перемешивания в ледяной ванне в течение

2 ч светло-серое твердое вещество отфильтровывают и обезвоживают. Получили 30,8 r вещества, т.пл. 214216 С. Образец,: кристаллиэоваиный о из метанола, плавится при 218-220 С.

С) З-Карбокси-1,3,4,5-тетрагидро-4-(метоксифенил)-6-(трифторметил)—

-2Н-1-бензазепин-2-он.

В перемешиваемый теплый раствор

58,0 г (0,88 моль) гидроокиси калия (857) в 500.мл метанола добавляют частями 81,7 г (0,21 моль) 1,3,4,5— тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-4†(метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н35

-1-бензазепин-2-она. Большая часть твердого вещества растворяется. Смесь разбавляют 100 мл диоксана и результирующий раствор подвергают дефлегмации в течение 6 ч. После выдержки 40 при комнатной температуре в течение ночи около 507..растворителя удаляют в роторном испарителе и остаток разбавляют 4 л холодной воды. Нерастворимый материал отфипьтровьвают, 45 обеэвоживают (10 г) фильтрат охлаждаютт и обрабатьвают частями при помощи 270 мл уксусной кислоты, в результате чего получают бесцветное зернистое твердое вещество. Это вещество отфильтровывают, промывают холодной водой, обезвоживают в эксикаторе и.получают 69,0 г, т.пл.179181 С (осадок 128 С).

D) й-транс-3-Карбокси-1,3,4,5-тет55 рагидро-4-(метоксифенил) -6- (трифторметил) -2Н-1-бе из аз епин-2-она (-) -о -метилбензиламиновая соль .

4 12

Смесь 67,0 г (0,176 моль) 3-карбокси-l, 3, 4, 5-тетрагидро-4- (метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бенэазепин-2-она и 1 л этанола нагревают и полученный в результате раствор (52 С) обрабатывают раствором

21,4 r (О, 176 моль) (-)-с -метилбензиламина в 100 мл этанола, В этот раствор вносят затравку и выдерживают в подвижном состоянии 24 ч при комнатной температуре. Выделяют продукт в виде кристаллов на стенках колбы. Маточную жидкость декантируют из твердого вещества и последнее суспендируют в 70 мл этанола, отфильтровывают, промывают свежим этанолом и получают 34,6 r бесцветного твердого вещества, т.пл. 156 С (дек.) 10 3 (с 1% метанол).

Е) d-транс-3-Карбокси- 1,3,4,5-тетрагидро-4- (метоксифенил) -6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2 он.

d-транс-3-карбокси-1,3 4, 5-тетрагидро-4-(метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (-)- -метилбензиламиновую соль (34,0 r, 67,9 ммоль) перемешивают в дихлорметане (780 мл) и воде 390 мл) и обрабатьвают 1 н. соляной кислотой (78 мл). Для обеспечения сольватации частями добавляют метанол (195 мл)

После тбго, как получают прозрачные два слоя (.15-20 мин), органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном. (дважды) и обьединенные органические слои :промывают водой (200 мл). Органический слой обезвоживают (сульфат магния) и концентрируют. Остаток совместно испаряют с ацетоном (три раза). Выход сырого продукта 27,1 r.

F) й-транс-1,3,4,5-Тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-4-(метоксифенил)-6†(трифторметил)-2Н-l-бензазепин-2-он.

d-транс-3-Карбокси-1,3,4,5-тетрагидро-4-(метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он (25,75 r, 67,87 ммоль) растворяют в ацетоне (200 мл) и добавляют при перемешива- . ции 1.8-диазобицикло-(5,4,0)-ундек-7-ен (10,54, 10,4 г, 69,22 ммоль, 1,01 эквивалента, d = 1,018) при комнатной температуре. Примерно через

1 мин образуется белый осадок. Добавляют иодистый метил (43 мл, 96,3 г, уд.вес.2,24-2,26, 679,7 ммоль, 10 эквивалентов) и смесь нагревают

13

1542414

14 при 45 С (примерно через 1 мин раствор становится гомогенным и желтым), !

Перед концентрацией смесь перемешивают 1 5 мин и разделяют остаток меж- . ду хлороформом и насыщенньп бисульфатом калия. Водную фазу экстрагируют хлороформом (четыре раза), объединенные органические слои обезво" живают (сульфат магния), концентрируют и получают 51,74 r желтого вязкого масла. Совместным испарением остатка с простым эфиром получают слабо-желтое твердое вещество. Это вещество предварительно абсорбируют на силикагеле 60-200 меш и расслаивают на силикагельной колонке (высота 10 см). Для вымывания продукта из колонки используют I:1 гексан.

:этилацетет и получают в начале загрязнения основной линии. Фильтрат обезвоживают (сульфат магния), кон:. центрируют, совместно испаряют с простым эфиром (два раза), высушивают в вакууме и получают 24,78 г указанного . в названии соединения.

G) й-транс-1,3,4,5-Тетрагидро-3- .

-(метоксикарбонил)-1 -(метоксиметил)-4-(метоксифенил)-6-(трифторметил)—

"2Н-1-бенэазепин-2-он.

В соответствии с примером 5 С, но используя d-транс-1,3,4,5-тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-4-(метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он (1 0,87 г, 27,63 ммоль), свежий дистиллированный бромистый метоксиметил (2,5 мл, 3,8 г, 30,39 моль, d, = 1,531, 1,1 эквивалента), предварительно промытый (простой эфир) гидрид натрия (0,86 r, 35,92 ммоль, ),3 экв.) и диметилформамид (11 0 мл) получают сырое указанное в названии соединение. Это сырое вещество подвергают испарительной хроматографии, используя градиент 10Х-ного этилацетата/гексана к 20Х-ному этилацетату/

/гексану. Выход чистого продукта составляет 4,23 г. Кроме того, получают дополнительно 4,44 г смеси исходных веществ и 1,98 г чистого восстановленного исходного вещества.

Н) Й-1,3,4,5-Тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-1 †(метоксиметил)-4-(метоксифенил)-3-(2-пропенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

В соответствии с примером 5 D, но используя d-транс-1,3,4,5-тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-1-(метоксиметнл)-4 †(метоксифенил)-6-(трифторметил)- 2Н-1 — áåíçàçåïèí-2-он (10,39 r, 23,7 ммоль), бромистый аллил (4,1, мл, 5,75 r, 47,5 ммоль, d = 1,398, 2 эквивалента),507.-ный гидрид натрия (2,28 г, 47,5 ммоль, 2 эквивалента) и сухой диметилформамид (110 мл) получают сырое указанное в названии соединение

10 (17,84 г) в виде желтого масла.Это масло затвердевает при совместном испарении с простым эфиром.

I) d-l,3,4,5-Тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-4-(метоксифенил)-3-(2-прЪпенил)-6-(трифторметил)-2Н-1 в "

-бензазепин-2-он.

В соответствии с примером 5 Е, но используя d-1, 3,4,5-тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-1-(метоксиметил)-4-(метоксифенил)-3-(2-пропенил)-6- .

-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он (11,27 г, 23,62 ммоль), метанол (240 мл), серную кислоту (40 мл), сухой бромистый литий (8,65 r, 25 99,6 ммоль) получают .сырое указанное в названии соединение в виде желтого маслянистого остатка. Этот остаток растворяют в этилацетате и подвергают вакуумной фильтрации через подушку силикагеля ° Концентрируют чистый желтый фильтрат, который образует светло-желтое полутвердое вещество.

J) d-цис-1,3,4,5-Тетрагидро-4-(ме35 токсифенил)-3-(2-пропенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

В соответствии с примером 5 F, но используя d-1,3,4,5-тетрагидро-3- †(метоксикарбонил)-4-(метоксифенил)40

-3- (2-пропенил) -6- (трифторметил) -2Н,-1-бензазепина-2-он (10,20 r, 23;53 ммоль), иодистый литий (12,60 г, 94,12 ммоль, 4 эквивалента), пиридин (210 мл) и воду (4 мл) получают

8,95 г сырого указанного в названии соединения.

Пример 6. d-цис-1,3,4,5-Тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3 — этил-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепии-2-он.

А) Й-1,3,4,5-Тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-1-(метоксиметил)-4-(метоксифенил)-3-этил — 6- (трифторметил)-2Н-.1-бензазепин-2-он.

В суспензию 1,2 r гидрнда натрия (25 ммоль, 507-ная масляная диспер- сия), предварительно промытую простым эфиром в 50 мл диметилформами- да, охлажденную при 0-5 С в ванне д

1542414

16 ледяной воды добавляют при перемешивании небольшими частями сырой твердый д-транс-1,3,4,5-тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-1-(метоксиметил)5

-4- (метоксифенил)-6-(трифторметил)—

-2Н-1-бензазепин-2-он. Реакционную о смесь перемешивают при 0-5 С 20 мин, после чего добавляют по каплям 2 мл иодоэтана (25 моль, 2 эквивалента). 10 о

Реакционную смесь выдерживают". от 0 С до комнатной температуры в течение

° 2 ч, после чего избыточный гидрид. разрушают аккуратным добавлением воды. Эту реакционную смесь разбавляют простым эфиром и промывают водой. Объединенный водный слой один раз экстрагируют простым эфиром. Слой простого эфира обезвоживают над безводным сульфатом магния и концентри- 20 руют при низком давлении. Сырой желтый остаток подвергают хроматографии на колонке силикагеля, элюируют 520 -ным этилацетатом в гексане и получают 5,0) r указанного в названии 25 соединенид в виде масла, В) d-1,3,4,5-Тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-4-(метоксифенил)-3-этил-6-(трифторметил)-2Н-1 -бензазепин-2-он.

В раствор 4,85 r (10 7 ммоль) d-1,3,4,5-тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-1 †(метоксиметил)-4-(метоксифенил)-3-этил-6-(трифторметил)-2Н-1-35

-бензазепин-2-она в 100 мл метанола, охлажденный в ванне ледяной воды, по каплям добавляют 20 мл концентрированной серной кислоты. К этому раствору добавляют 2,7 r безводного бромистого лития. Охлаждающую ванну снимают и реакционную смесь нагревают при температуре дефлегмации (температура ванны 80 С).Нагрев продолжается 2,5 ч, после чего реак- 45 ционную смесь охлаждают(ванная с ледяной водой) и разбавляют водой. Получают белый Осадок. Кислоту аккуратно нейтрализуют добавлением твердого бикарбоната натрия. Реакционную смесь тщательно.экстрагирукт этилацетатом (четыре раза). Объединенный этилацетатный экстракт промывают насыщенным раствором, обезвоживают над безводным сульфатом маг55 гия и концентрируют при низком дав.лении. Сырой остаток хроматографи" руют на колонке силикагеля и элюируют 20-50 - ным этилацетатом в гексане. Получают 4,36 г белого кристало лического продукта, т.пл. 77-81 С.

С) d-цис-1,3,4,5-Тетрагидро-4-(метоксифенил)-3-этил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензàзепин-2-он, Иодид лития (3,96 r, 29,6 ммоль) добавляют в d-1,3,4,5-тетрагидро-3†(метоксикарбонил)-4-(метоксифенил)-3-этил-6-.(трифторметил)-2Н-1-бенэазепин-2-он (2,12 r, 7,4 ммоль) в 40 мл пиридина и 3 мл воды, смесь о подвергают дефлегмации и ри 1 33 С в течение 4,5 ч. Добавляют дополнительные количества иодида лития (1,0 г) и диметилформамида (1О мл). Данную смесь охлаждают и разделяют между простым эфиром и 1 н. соляной кислотой. Водный слой экстрагируют несколько раз простым эфиром, объединенные органические слои обезвоживают (сульфат магния) и концентрируют. Сырой темный маслянистый остаток подвергают испарительной хроматографии (силикагель/1-10 диридин:

:гексан) и получают 2,65 r сырого

d-цис-l 3,4,5-тетрагидро-4-(метоксифенил)-3-этил-6-(трифторметил)-2Н-1бензазепин-l-она (получают примерно 80:20 смесь цис- v»- трансизомеров).

Пример 7 ° d-цис-1,3,4,5"

-Тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазапин-2-он.

А) d- 1,3,4,5-Тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-1-(метоксиметил)-4-(метоксифенил)-3-метил-6-(трифтзрметил)-2Н-1-бенэазепин-2-он.

В суспензию 1,2 r гидрида натрия (25 ммоль) в 50 мл безводного диметилформамида, охлажденную в ванне ледяной воды, добавляют при перемешивании 5,2 r d-транс-1,3,4,5-тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-1-(метоксиметил)-4-(метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (12 ммоль, сырое вещество) . После перемешивао ния в течение 20 мин при 0-5 С быстро добавляют 1,6 мл иодометана (25 ммоль).

Реакционную смесь выдерживают в течение 3 ч для повышения ее температуры от 0 С до комнатной температуры, после чего избыточный гидрнд разрушают аккуратным добавлением воды. Реакционную смесь разбавляют простым эфиром

И промывают водой. Водный слой экстрагируют простым эфиром. Объединенный эфирный экстракт обезвожинают над без17

1542414

Формула изобретения

Способ получения d-цис-энантиомера производных бензазепина общей ... формулы

Ос 3 где R — низший алкил или.2-пропенил»

R — хлор или трифторметил в

6- или 7-положении, отличающийся тем, что

d-цис-энантиомер общей формулы

0У

Н где R, и R< имеют указанные значения, Y - нHиHз3ш иH и алкил, подвергают декарбоксилированию галогенидом лития в пиридине, кпи галогенидом лития и п-аминотиофенолом.

Составйтель И. Бочарова

Редактор Н. Яцола Техред Л.Олийнык Корректор Y.Øàðîïa

Заказ 292

Тираж 318

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæroðoä, ул. Гагарина,101 водным сульфатом магния и концентрируют при низком давлении. Сырое желтое масло подвергают хроматографии на колонке силикагеля, . элюируют 5207.-ным этилацетатом в гексане и получают 4,68 r указанного в названии соединения.

В) d-1,3,4,5-Тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-4-(метоKcифенил)-3-ме10 тил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

В раствор 4,37 r d -1,3,4,5-тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-1"(метокси метил)-4-(метоксифенил)-3-метил-615

-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (9,7 ммоль) в 100 мл метанола, охлажденный в ванне ледяной воды, добавляют 2,7 г безводного .бромистого . лития, а затем по каплям 20 мл концентрированной серной кислоты. Охлаждающую ванну удаляют и реакцион.ную смесь нагревают при температуре дефлегмации (температура ванны 80о

85 С) в течение 4 ч. Эту реакционную смесь охлаждают и разбавляют ледяной водой. Кислоту нейтрализуют аккуратным добавлением твердого бикарбоната натрия, после чего экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический экстракт промывают один раз рассолом и обезвоживают над безводным сульфатом магния. Концентрация при низком давлении дает желтый маслянистый остаток, который подвергав т хро матографии на колонке силикагеля.

Элнирование 5-25Х-ным этилацетатом в

> гексане дает 1,6 .r целевого белого кристаллического продукта, т.пл.

7l 76 С.

C) d-цис-1,3 4 5, — Тетрагидро-4-(метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

В раствор 1,5 г d-l, 3,4,5-тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-4-(ме45 ток сифе нил) -3-ме тил-6- (т риф то рметил) -2Н-1-бензазепин-2-она (4 ммоль) в 12 мл диметилформамида добавляют при перемешивании 2 г безводного бромистого лития и 920 мг п-аминотиофенола (8 ммоль).Реакционную смесь.

,г помещают на масляную ванну и нагревают до 135 С под атмосферой аргона в течение 5 ч . Затем ее охлаждают и разбавляют ледяной водой. Реакционную смесь экстрагируют простым эфиром (три раза) и объединенный эфирный экстракт промывают водой, 1 н. водной соляной кислотой (два раза) и, наконец, насыщенным раствором хлористого натрия ° Эфирный слой обезвоживают над безводным сульфатом магния, концентрирукт при низком давлении и получают 1,3 г свет ло-желтого вязкого масла. ЯИР-спектр этого сырого продукта показывает, что отношение цис/транс должно быть примерно 20:!.